Terapia Antineoplásica Dirigida y Otras No Tradicionales

Descripción General

Desarrollo de la terapia del cáncer

La quimioterapia tradicional afecta tanto a las células cancerosas como a las células normales.
Actualmente, el uso de nuevos agentes anticancerosos (terapia dirigida) va en aumento, en adición a los medicamentos antineoplásicos tradicionales.
- El desarrollo se basa en los hallazgos de que los cambios moleculares en las células impulsan la progresión hacia la malignidad.
- Los medicamentos pueden bloquear las vías oncogénicas con menos efectos citotóxicos en las células normales.

Terapia antineoplásica dirigida

Interfieren con moléculas específicas que se dirigen a vías particulares, lo que afecta el crecimiento y la proliferación de células cancerosas
Hay diferentes formas de interrumpir las vías; estas incluyen la prevención de la unión del receptor, la unión intracelular y la inhibición de las quinasas.
La mayoría de las terapias disponibles son:
- Moléculas pequeñas:
  - Compuestos (que pueden ingresar a las células) con dianas intracelulares (e.g., quinasas)
  - La inhibición de las quinasas previene la activación adicional de diferentes vías (como se ve en los inhibidores de la proteína quinasa)
  - La mayoría de los nombres de medicamentos de los inhibidores de la proteína quinasa terminan con la sílaba «-ib».
- Anticuerpos monoclonales:
  - Se utilizan para dianas fuera o sobre la superficie de las células (e.g., receptores de factores de crecimiento o ligandos de receptores)
  - Los nombres de los anticuerpos monoclonales terminan con la sílaba “-mab”.

Schematic mechanism for receptor tyrosine kinase inhibition — Mecanismo esquemático de la inhibición del receptor tirosina quinasa: A la izquierda, la imagen muestra la estructura del receptor de la célula. En la superficie celular se encuentra el dominio de unión al ligando y el dominio quinasa (en esta imagen, tirosina quinasa) se encuentra intracelularmente. A la derecha, la imagen muestra cómo un anticuerpo monoclonal puede producir actividad antineoplásica, que es a través de la inhibición mediada por anticuerpos del dominio de unión al ligando. Las moléculas pequeñas, que pueden ingresar a las células, pueden producir la inhibición del dominio de unión al ATP (tirosina quinasa).
Imagen por Lecturio.

Inhibidores de la Proteína Quinasa

Proteína quinasas

Hay > 500 proteína quinasas diferentes en el genoma humano:
- Funcionan añadiendo un grupo fosfato a los sustratos proteicos: serina, treonina o tirosina.
- Después de la fosforilación, la proteína sufre un cambio conformacional («activa a la proteína»).
- Las fosfatasas (que eliminan el fosfato) invierten la acción de las quinasas.
Siguen cascadas de transducción de señales particulares (e.g., BCR-ABL con tirosina como sustrato proteico, RAF con serina/treonina); las actividades de modulación incluyen:
- Proliferación celular
- Expresión génica
- Metabolismo
- Transporte de membrana
- Apoptosis
Sin embargo, cuando las quinasas se expresan constitutivamente → oncogénesis, como la que se observa en la vía RAS-RAF-MEK-ERK:
- Vía de señalización implicada en la proliferación y diferenciación celular
- Activada en muchos tipos de cáncer
- La regulación de la señalización afecta el crecimiento del cáncer.
Inhibidores de la proteína quinasa:
- Bloquean la acción de las enzimas proteína quinasa, que a menudo se sobreexpresan en el cáncer.
- La inhibición de las proteína quinasas es un mecanismo que también se usa en medicamentos para tratar afecciones inflamatorias.

Inhibidores de la quinasa BCR-ABL

Translocación del cromosoma Filadelfia t(9;22) → gen de fusión BCR-ABL1
- La fusión conduce a la activación constitutiva de BCR-ABL → división celular descontrolada → ↑ producción de granulocitos
- Visto en la leucemia mieloide crónica
Agentes relacionados:
- Imatinib
- 2da generación:
  - Dasatinib
  - Nilotinib

**Tabla: Inhibidores de la quinasa BCR-ABL**
	Imatinib	Dasatinib	Nilotinib
Farmacodinamia	Inhiben la tirosina quinasa BCR-ABL (provocando la apoptosis de las líneas celulares positivas para BCR-ABL) Inhiben c-KIT, PDGFR Imatinib: también inhibe el factor de células madre
Farmacocinética	Oral Metabolismo hepático Excreción: principalmente en heces
Indicaciones	Leucemia mieloide crónica Imatinib, dasatinib: leucemia linfocítica aguda (Ph+) Imatinib: Mastocitosis sistémica Leucemia mieloide crónica Tumor del estroma gastrointestinal Dermatofibrosarcoma protuberans Leucemia eosinofílica crónica Enfermedad mielodisplástica/mieloproliferativa
Efectos secundarios	Mielosupresión Síndrome de lisis tumoral Hemorragia Eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca) Edema Reacciones dermatológicas (e.g., SSJ, eritema multiforme) Irritación gastrointestinal Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad	Mielosupresión Síndrome de lisis tumoral Hemorragia Eventos cardiovasculares Edema Reacciones dermatológicas QT prolongado Hipertensión pulmonar	Mielosupresión Síndrome de lisis tumoral Hemorragia Eventos cardiovasculares Edema QT prolongado Desequilibrio electrolítico Hepatotoxicidad
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento Nilotinib, dasatinib: ↓ K, Mg QT prolongado

PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (por sus siglas en inglés)
Ph+: cromosoma Filadelfia positivo (por sus siglas en inglés)
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson

Inhibidores de la quinasa BRAF

BRAF:
- Proteína de la familia RAF de las serina/treonina quinasas
- Tiene un papel importante en la mediación de señales de RAS a MEK, lo que lleva a la proliferación
- Mutaciones → señalización intracelular persistente → malignidad
  - Se observa en el 60% de los melanomas y el 15% de los cánceres colorrectales
  - Conduce a una mayor supervivencia y movilidad del tumor
Agentes relacionados (bloquean la actividad de BRAF mutado):
- Vemurafenib
- Dabrafenib

**Tabla: Inhibidores de la quinasa BRAF**
	Vemurafenib	Dabrafenib*
Farmacodinamia	Inhibir la actividad quinasa de BRAF mutado (incluida la mutación V600)
Farmacocinética	Oral Vida media: 57 horas (vemurafenib), 8 horas (medicamento original: dabrafenib) Excreción: heces
Indicaciones	Melanoma Enfermedad de Erdheim-Chester	Melanoma Cáncer de pulmón de células no pequeñas Cáncer de tiroides
Efectos secundarios	Cardiovasculares: QT prolongado, hipertensión Neoplasia maligna cutánea Uveítis Reacciones dermatológicas Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad Pancreatitis Trastornos fibroproliferativos Sensibilización a la radiación	Cardiovascular: miocardiopatía, QT prolongado Neoplasia maligna cutánea Uveítis Reacciones dermatológicas Reacciones febriles Hemorragia ↑ Glucosa Tromboembolismo venoso
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

*La combinación con trametinib produce mayor actividad inhibitoria.

Inhibidores de MEK

Las quinasas extracelulares activadas por mitógenos (MEK, por sus siglas en inglés) son serina-treonina quinasas que participan en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés).
MAPK está activada en los melanomas.
Agentes:
- Trametinib (1ro en ser aprobado)
- Cobimetinib
- Binimetinib
- Selumetinib

**Tabla: Inhibidores de MEK**
	Trametinib	Cobimetinib
Farmacodinamia	Inhibe la activación de MEK y la actividad de la quinasa
Farmacocinética	Oral Principalmente desacetilación No es un sustrato de las enzimas CYP Vida media: 4–5 días Excreción: heces	Oral Metabolismo hepático Vida media: 44 horas Excreción: heces
Indicaciones	Melanoma Cáncer de pulmón de células no pequeñas Cáncer de tiroides anaplásico	Melanoma
Efectos secundarios	Mielosupresión Hepatotoxicidad Eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, ↓ FEVI) Reacciones dermatológicas Hemorragia Cánceres cutáneos Reacciones febriles ↑ Glucosa Colitis, perforación gastrointestinal Ocular: desprendimiento de retina Tromboembolismo venoso	Mielosupresión Hepatotoxicidad Eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, ↓ FEVI) Reacciones dermatológicas Hemorragia Cánceres cutáneos Ocular: desprendimiento de retina, retinopatía
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Inhibidores de JAK

Las quinasas asociadas a Janus (JAK, por sus siglas en inglés) son mediadores de señales entre células, citoquinas y factores de crecimiento en la hematopoyesis y la respuesta inmune.
- El receptor interactúa con una citocina o un factor de crecimiento → activa las JAK → fosforilación de tirosina → activa el transductor de señales y los activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés)
- Los STAT se trasladan al núcleo → transcripción de genes efectores → los efectos incluyen proliferación, diferenciación, migración, apoptosis y supervivencia celular
Agentes relacionados:
- Ruxolitinib (1ro en su clase)
- Agentes con indicaciones no asociadas al cáncer:
  - Baricitinib
  - Tofacitinib (aprobado para afecciones inflamatorias como colitis ulcerosa y artritis reumatoide)

**Tabla: Inhibidores de JAK**
	Ruxolitinib	Barcitinib
Farmacodinamia	Inhiben JAK
Farmacocinética	Oral Vida media: 3–6 horas (ruxolitinib), 12 horas (baricitinib) Metabolismo hepático Excreción: principalmente orina
Indicaciones	Policitemia vera Mielofibrosis Enfermedad de injerto contra huésped (aguda)	Artritis reumatoide Uso distinto al de la ficha: hospitalización por COVID-19 (que requiera oxígeno)
Efectos secundarios	Mielosupresión Infecciones graves ↑ Enzimas hepáticas Cánceres cutáneos ↑ Lípidos	Mielosupresión Infecciones graves (incluida la TB) ↑ Enzimas hepáticas Cánceres cutáneos ↑ Lípido Trombosis Perforación gastrointestinal
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

JAK: quinasas asociadas a Janus (por sus siglas en inglés)
COVID-19: enfermedad por coronavirus 2019

Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK)

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK, por sus siglas en inglés) son proteína quinasas de serina/treonina que median la señalización en la progresión del ciclo celular (fase G0/G1 a S) y, por lo tanto, afectan la proliferación celular.
El complejo de ciclina D y CDK → fosforila la proteína del gen del retinoblastoma (RB1) → los procesos conducen a la inducción de genes de la fase S.
Progresión inadecuada del ciclo celular → oncogénesis
Clase de medicamentos identificados por las sílabas “-ciclib”
Agentes relacionados:
- Palbociclib
- Abemaciclib
- Ribociclib

**Tabla: Inhibidores de CDK**
	Palbociclib	Abemaciclib
Farmacodinamia	Inhibidor de la CDK; previene la progresión a través del ciclo celular, lo que lleva a la interrupción en la fase G1
Farmacocinética	Oral Vida media: aproximadamente 30 horas (palbociclib), aproximadamente 18 horas (abemaciclib) Metabolismo hepático Excreción: heces
Indicaciones	Cáncer de mama avanzado
Efectos secundarios	Mielosupresión Toxicidad pulmonar ↑ Enzimas hepáticas	Mielosupresión Toxicidad pulmonar ↑ Enzimas hepáticas Tromboembolismo Diarrea
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

Las tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) son importantes para la supervivencia, proliferación, quimiotaxis y adhesión de los linfocitos B.
La inhibición de BTK es un mecanismo utilizado en el tratamiento de tumores malignos de linfocitos B.
Agentes relacionados:
- Ibrutinib (1ra generación)
- Acalabrutinib (2da generación, con mayor selectividad por BTK)

**Tabla: Inhibidores de BTK**
	Ibrutinib	Acalabrutinib
Farmacodinamia	Inhibe la BTK, lo que reduce la proliferación de linfocitos B y el crecimiento tumoral
Farmacocinética	Oral Vida media: 4–6 horas (ibrutinib), 1 hora (acalabrutinib) Metabolismo hepático Excreción: heces
Indicaciones	Enfermedad de injerto contra huésped (crónica) Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas Linfoma de células del manto Linfoma de células de la zona marginal Macroglobulinemia de Waldenström	Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas Linfoma de células del manto
Efectos secundarios	Mielosupresión Efectos cardiovasculares (arritmias, hipertensión) Hemorragia Infecciones graves Neoplasias malignas secundarias Toxicidad renal Síndrome de lisis tumoral	Mielosupresión Efectos cardiovasculares (arritmias) Hemorragia Infecciones graves Neoplasias malignas secundarias ↑ Enzimas hepáticas
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)

La quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) es una tirosina quinasa que se expresa de manera aberrante en ciertos tumores, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
El gen ALK es capaz de formar genes de fusión que se convierten en conductores oncogénicos.
- Gen de fusión ALK-NPM → linfoma anaplásico de células grandes
- Gen de fusión EML4-ALK → encontrado en algunos cánceres de pulmón de células no pequeñas
Agentes relacionados:
- Crizotinib
- Alectinib
- Ceritinib

**Tabla: Inhibidores de ALK**
	Crizotinib	Alectinib	Ceritinib
Farmacodinamia	Inhiben ALK, previniendo la proliferación y supervivencia de tumores ALK positivos
Farmacocinética	Oral Vida media: 42 horas Metabolismo hepático Excreción: heces	Oral Vida media: aproximadamente 33 horas Metabolismo hepático Excreción: heces	Oral Vida media: 41 horas Metabolismo hepático Excreción: heces
Indicaciones	Cáncer de pulmón de células no pequeñas (ALK-positivo), metastásico Linfoma anaplásico de células grandes (ALK-positivo)
Efectos secundarios	Toxicidad cardiovascular (bradicardia, QT prolongado) Diarrea, náuseas y vómitos Hepatotoxicidad Toxicidad pulmonar
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

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Receptor Tyrosine Kinase Signaling

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HER2 Receptor and Bcr-Abl

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Agentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés)

EGFR:
- Parte de la familia de receptores del factor de crecimiento ErbB, con un papel importante en el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales
- Sobreexpresado en algunos cánceres
- El ligando se une al dominio extracelular del EGFR → señalización intracelular (dominio intracelular con tirosina quinasa) mediante fosforilación cruzada que conduce a:
  - Crecimiento celular
  - Angiogénesis
  - Invasión y metástasis
Anticuerpos monoclonales inhibidores del EGFR:
- Reconocen el dominio extracelular del EGFR, lo que lleva a:
  - Bloqueo de la unión del ligando
  - Reclutamiento de células inmunitarias, produciendo una respuesta inmune
- Incluyen:
  - Cetuximab
  - Panitumumab
Inhibidores de la proteína tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés) del EGFR:
- Ingresa a las células tumorales, inhibiendo la tirosina quinasa del EGFR
- Incluyen:
  - Gefitinib
  - Inhibidor de 2da generación: erlotinib, afatinib
  - Inhibidor de 3ra generación: osimertinib (para el cáncer de pulmón de células pequeñas previamente tratado con un medicamento de una generación anterior y con mutación T790M)

**Tabla: Anticuerpos monoclonales que se unen al EGFR**
	Cetuximab	Panitumumab
Farmacodinamia	Anticuerpos monoclonales que se unen al dominio extracelular del EGFR Posteriormente bloquean la activación dependiente de ligandos de las quinasas receptoras Mutaciones en KRAS (parte de la cascada de señalización del EGFR): ↓ efecto de cetuximab
Farmacocinética	Intravenoso Vida media: 5 días	Intravenoso Vida media: 7,5 días
Indicaciones	Cáncer colorrectal metastásico (KRAS tipo silvestre o no mutado) Cetuximab: cáncer de cabeza y cuello o de células escamosas
Efectos secundarios	Erupción (acneiforme) Prurito Cefalea Diarrea ↓ Mg Enfermedad pulmonar intersticial Paro cardiopulmonar
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes

**Tabla: Inhibidores de proteína tirosina quinasa del EGFR**
	Afatinib	Erlotinib	Gefitinib
Farmacodinamia	Inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR
Farmacocinética	Oral (↓ absorción con comidas grasas) Vida media: 37 horas Metabolismo enzimático mínimo Excreción: heces	Oral (↑ absorción con alimentos) Vida media: 36 horas Metabolismo hepático Excreción: heces	Oral Vida media: 48 horas Metabolismo hepático Excreción: heces
Indicaciones	Cáncer de pulmón de células no pequeñas (con mutaciones)	Cáncer de pulmón de células no pequeñas (con mutaciones) Cáncer de páncreas (avanzado)	Cáncer de pulmón de células no pequeñas (con mutaciones del EGFR)
Efectos secundarios	Erupción cutánea Anorexia, diarrea Disfunción ventricular izquierda Enfermedad pulmonar intersticial Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad Erlotinib: ↑ actividad anticoagulante de la warfarina
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes

EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico (por sus siglas en inglés)

Agentes del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés)

Factor de crecimiento angiogénico
Importante para los tumores, que necesitan estructuras vasculares intactas para crecer.
Diferentes formas y agentes para inhibir la señalización de VEGFR:
- Inhibidores directos de la tirosina quinasa del VEGFR o VEGF TKI:
  - Sorafenib (inhibidor multiquinasa)
  - Pazopanib (inhibidor multiquinasa)
  - Sunitinib
- Anticuerpos monoclonales dirigidos al ligando VEGF:
  - Bevacizumab
  - Ramucirumab
- Trampa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) o un receptor soluble hecho de dominios extracelulares de VEGFR (unión del ligando VEGF, por lo tanto ↓ señalización): Ziv-aflibercept

**Tabla: Agentes que inhiben el VEGFR por diferentes mecanismos**
	Bevacizumab	Ziv-aflibercept	Sorafenib
Farmacodinamia	Anticuerpo monoclonal dirigido al ligando VEGF	Proteína de fusión recombinante que actúa como receptor señuelo	Inhibe las tirosina quinasas del VEGFR (y también al PDGF)
Farmacocinética	Intravenoso (para el cáncer) Vida media: 20 días en adultos	Intravenoso Vida media: aproximadamente 6 días	Oral Vida media: 1–2 días Metabolismo hepático
Indicaciones	Cáncer de cuello uterino avanzado Cáncer colorrectal metastásico Carcinoma hepatocelular metastásico Glioblastoma recurrente Cáncer de pulmón de células no pequeñas Cáncer de ovario, trompa de Falopio, peritoneal Carcinoma de células renales	Cáncer colorrectal metastásico	Carcinoma hepatocelular avanzado Carcinoma de células renales avanzado
Efectos secundarios	Mielosupresión Hipertensión Insuficiencia cardíaca Hemorragia Perforaciones gastrointestinales ↑ Eventos tromboembólicos arteriales (e.g., TIA, accidente cerebrovascular) Complicaciones en la cicatrización de heridas Proteinuria Bevacizumab: ↑ cardiotoxicidad de las antraciclinas
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento Metástasis del SNC no tratada	Ninguno listado	Hipersensibilidad al medicamento Evitar el uso con carboplatino y paclitaxel (para el cáncer de pulmón), ya que el sorafenib ↑ sus efectos tóxicos

PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas (por sus siglas en inglés)
TIA: accidente isquémico transitorio (por sus siglas en inglés)
VEGFR: receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (por sus siglas en inglés)

Agentes del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés)

HER2: también llamado Neu o ErbB2
Sobreexpresión → activación de tirosina quinasa intracelular → señalización oncogénica
HER2 sobreexpresado: visto en hasta el 30% de los cánceres de mama
Anticuerpos monoclonales contra HER2/Neu:
- Trastuzumab
- Pertuzumab
TKI: lapatinib

**Tabla: Agentes inhibidores de HER2**
	Trastuzumab	Pertuzumab	lapatinib
Farmacodinamia	Anticuerpo monoclonal que se une a HER2 (dominio extracelular)		Inhibidor dual de quinasa (inhibe EGFR y HER2)
Farmacocinética	Intravenoso Vida media: aproximadamente 5,8 días	Intravenoso Vida media: 18 días	Oral Metabolismo hepático Vida media: aproximadamente 24 horas Excreción: heces
Indicaciones	Cáncer de mama Cáncer gástrico	Cáncer de mama	Cáncer de mama
Efectos secundarios	Cardiotoxicidad: cardiomiopatía Toxicidad pulmonar Toxicidad renal Reacciones dermatológicas Defectos de nacimiento	Cardiotoxicidad Diarrea Defectos congénitos	Cardiotoxicidad Hepatotoxicidad Toxicidad pulmonar Mielosupresión (con capecitabina) Diarrea Reacciones dermatológicas
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento

Agentes del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés)

Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) se unen al receptor y activan las proteína quinasas de receptores.
- Importante en la supervivencia y proliferación de células mesenquimales
- Crecimiento del cáncer facilitado por señalización disfuncional y papel en la angiogénesis
TKI (agentes con actividad PDGFR):
- Inhibidores de la quinasa BCR-ABL: imatinib, dasatinib, nilotinib
- Inhibidores de la quinasa VEGFR: sunitinib, sorafenib
Anticuerpo monoclonal dirigido a PDGFR: olaratumab
- Farmacodinamia: se une a PDGFRɑ, bloqueando la activación del receptor y la señalización
- Farmacocinética: intravenoso, con vida media de aproximadamente 11 días
- Indicación: sarcoma de tejidos blandos
- Efectos secundarios:
  - Neutropenia, trombocitopenia
  - Náuseas, vómitos, diarrea
  - Reacciones relacionadas con la infusión
  - Daño embrionario/fetal
- Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores de PARP

Poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP)

Un producto de los genes de reparación de daños en el ADN
Cataliza la transferencia de ADP-ribosa a las proteínas diana (proceso llamado PARilación)
Funciones:
- Importante en la reparación por escisión de bases y la reparación por escisión de nucleótidos
- También participa en la transcripción y la regulación del ciclo celular
Inhibición de PARP → ↓ capacidad de reparación → apoptosis de células tumorales y ↑ sensibilidad de las células a otros agentes quimioterapéuticos (e.g., medicamentos alquilantes)

Inhibidores de PARP

Olaparib
Rucaparib
Niraparib

**Tabla: Inhibidores de PARP**
	Olaparib	Rucaparib	Niraparib
Farmacodinamia	Inhibidor de la enzima PARP
Farmacocinética	Oral Metabolizado por CYP3A Vida media: aproximadamente 15 horas Excreción: orina y heces	Oral Metabolismo hepático (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2) Vida media: 26 horas Excreción: orina y heces	Oral Atraviesa la barrera hematoencefálica Metabolismo: CYP3A4 Vida media: 36 horas Excreción: heces y orina
Indicaciones	Cáncer de ovario avanzado Cáncer de mama metastásico Cáncer de páncreas metastásico Cáncer de próstata metastásico	Cáncer de ovario avanzado Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración	Cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario
Efectos secundarios comunes	Mielosupresión Vómitos Neoplasia maligna secundaria
Efectos secundarios	Toxicidad pulmonar Eventos tromboembólicos	Edema ↑ Colesterol	Efectos cardiovasculares (hipertensión) Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Contraindicaciones	Hipersensibilidad al medicamento	Ninguno listado	Hipersensibilidad al medicamento

Otras Terapias Dirigidas, Inmunoterapia y Agentes Misceláneos

Inhibidores de BCL2

La familia de proteínas BCL2 participa en el control de la muerte celular programada (apoptosis).
- Las proteínas antiapoptóticas tienen los dominios BH1 y BH2.
- Las proteínas proapoptóticas tienen el dominio BH3.
Cuando se promueven las proteínas antiapoptóticas, aumenta la supervivencia celular, como se observa en cánceres como la leucemia linfocítica crónica, en los que se sobreexpresa BCL2.
Agente relacionado: venetoclax
- 1ro en la clase
- Mimético de BH3
- Se dirige a la interacción BCL2 → ↓ efecto inhibitorio sobre las proteínas proapoptóticas → apoptosis de las células cancerosas
- Indicaciones:
  - Leucemia linfocítica crónica
  - Leucemia mieloide aguda

Inhibidores de CD20

CD20 es un antígeno de superficie celular en los linfocitos B y se encuentra en el 90% de las neoplasias de linfocitos B.
Los anticuerpos monoclonales se unen a CD20 e inician la lisis de los linfocitos B a través de la citotoxicidad dependiente del complemento y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
Agentes relacionados:
- Rituximab
- Ofatumumab
- Obinutuzumab
Indicaciones:
- Leucemia linfocítica crónica
- Linfoma no Hodgkin

Inhibidores de la vía Hedgehog

La vía Hedgehog está implicada en el crecimiento y diferenciación celular.
Las mutaciones en los componentes de la vía están asociadas con el carcinoma de células basales (proliferación descontrolada de células basales en la piel).
Los agentes inhibidores generalmente se unen a un componente proteico e inhiben la transducción de señales Hedgehog.
Agentes relacionados:
- Vismodegib
- Sonidegib
- Glasdegib
Indicación: carcinoma basocelular
Efectos secundarios: defectos congénitos, toxicidad dermatológica

Inhibidores de puntos de control inmunitario

Los puntos de control inmunitario normalmente están presentes para evitar que el sistema inmunitario (e.g., linfocitos T) dañe las células normales.
Con los puntos de control presentes, las células tumorales evaden la inmunovigilancia.
Estos medicamento permiten la proliferación y activación de los linfocitos T efectores al inhibir los puntos de control inmunitario:
- Actividad de muerte celular programada 1 (PD-1, por sus siglas en inglés)
- Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4, por sus siglas en inglés)
Agentes relacionados:
- Anticuerpo anti-CTLA4:
  - Ipilimumab
  - Tremelimumab
- Anticuerpo anti-PD-1: nivolumab
Indicaciones:
- Cáncer colorrectal
- Carcinoma hepatocelular
- Mesotelioma pleural maligno
- Melanoma
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Carcinoma de células renales
- El nivolumab también se usa para el carcinoma urotelial, el linfoma de Hodgkin y el cáncer gástrico.
Efectos secundarios: efectos relacionados con el sistema inmunitario (e.g., nefritis, neumonitis)

Inhibidores de mTOR

La vía de señalización de mTOR participa en la regulación del crecimiento celular, el metabolismo y la diferenciación de células inmunitarias.
- La vía está anormalmente activada en algunos tumores.
- Los agentes inhiben la actividad de la serina/treonina quinasa mTOR.
- La inhibición conduce a la detención del ciclo celular, disminuyendo la proliferación.
- Los agentes también tienen efectos antiangiogénicos.
Agentes relacionados (análogos de la rapamicina (rapálogos)) e indicaciones:
- Everolimus:
  - Carcinoma de células renales
  - Prevención del rechazo de trasplantes
  - Convulsiones de inicio parcial asociadas al complejo de esclerosis tuberosa, angiomiolipoma renal y astrocitoma subependimario de células gigantes
  - Tumores neuroendocrinos
  - Cáncer de mama
- Temsirolimus: carcinoma de células renales
- Sirolimus:
  - Linfangioleiomiomatosis
  - Prevención del rechazo de trasplantes
Efectos secundarios:
- Infecciones graves
- Toxicidad pulmonar
- Angioedema
- ↑ Lípidos
- Neoplasia maligna secundaria

Inhibidores del proteasoma

Los proteasomas son complejos que descomponen las proteínas en péptidos.
- Generalmente afectan diferentes vías de señalización
- Un efecto importante que conduce a la actividad antineoplásica implica el factor nuclear kappa B (NF-κB, por sus siglas en inglés) (unido a IκB).
- Bajo estrés celular, el NF-κB ingresa al núcleo para activar los genes necesarios para la supervivencia celular
- Los proteosomas degradan IκB para liberar NF-κB.
- Con la inhibición de los proteosomas, aumenta la apoptosis y disminuye la supervivencia de las células cancerosas.
Agentes relacionados:
- Bortezomib
- Carfilzomib
- Ixazomib
Indicaciones:
- Mieloma múltiple
- Bortezomib también se usa para el linfoma de células del manto.
Efectos secundarios:
- Cardiotoxicidad
- Mielosupresión
- Hepatotoxicidad
- Neuropatía
- Microangiopatía trombótica
- Síndrome de lisis tumoral

Talidomida y lenalidomida

La talidomida se retiró originalmente debido a teratogenicidad y dismelia.
Se encontró que tiene actividad inmunomoduladora (↓ factor de necrosis tumoral ɑ, ↑ células asesinas naturales e interleucina-2) y efectos antiangiogénicos
Agentes e indicaciones relacionados:
- Talidomida:
  - Mieloma múltiple
  - Eritema nodoso leproso
- Lenalidomida:
  - Linfoma folicular
  - Linfoma de células del manto
  - Linfoma de la zona marginal
  - Mieloma múltiple
  - Síndrome mielodisplásico

L-asparaginasa

Las células leucémicas requieren asparagina exógena para crecer.
La L-asparaginasa, una enzima, agota la asparagina sérica (desamidación de la asparagina en ácido aspártico y amoníaco).
Indicación: leucemia linfocítica aguda
Efectos secundarios:
- Hepatotoxicidad
- Hemorragia
- ↑ Glucosa
- ↑ Lípidos

Comparación de Agentes No Tradicionales

**Tabla: Agentes antineoplásicos no tradicionales**
Medicamentos	Actividad
Inhibidores de la proteína quinasa: Inhibidores de BCR-ABL Inhibidores de BRAF Inhibidores de MEK Inhibidores de JAK Inhibidores de CDK Inhibidores de BTK Inhibidores de ALK	Inhiben la acción de las enzimas proteína quinasa
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento: Agentes EGFR Agentes VEGFR Agentes HER2/Neu Agentes de PDGFR	Los anticuerpos monoclonales se unen al dominio extracelular, bloqueando el ligando. Las moléculas pequeñas inhiben la actividad de la quinasa.
Inhibidores de PARP	↓ Capacidad de reparación del ADN
Inhibidores de BCL2	Promueven la apoptosis de las células cancerosas (que dependen de esta vía)
Inhibidores de CD20	Se unen al antígeno de la superficie celular e inician la lisis de los linfocitos B
Inhibidores de la vía Hedgehog	Se unen al componente proteico e inhiben la transducción de señales de Hedgehog, ↓ proliferación de células (en carcinoma de células basales)
Inhibidores de puntos de control inmunitario	Inhiben puntos de control inmunitario (CTLA4, PD-1), lo que permite la activación y proliferación de linfocitos T
Inhibidores de mTOR	Inhiben la actividad de la quinasa mTOR, lo que reduce la síntesis de proteínas, la proliferación celular y la angiogénesis
Inhibidores del proteasoma	Bloquean la actividad del proteasoma, interrumpiendo la señalización y aumentando la apoptosis celular
Asparaginasa	Reduce la asparagina, lo que reduce la fuente de células leucémicas
Talidomida	Inmunomodulador Antiangiogénesis

Referencias

Bhullar, K. S., et al. (2018). Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions. Molecular Cancer 17:48. https://doi.org/10.1186/s12943-018-0804-2
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Cohen, S., & Reddy, V. (2025). Overview of the Janus kinase inhibitors for rheumatologic and other inflammatory disorders. UpToDate. Retrieved on August 4, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-janus-kinase-inhibitors-for-rheumatologic-and-other-inflammatory-disorders
Katzung, B.G., et al. (Eds.). (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
Sausville, E.A., Longo, D.L. (2018). Principles of cancer treatment. Chapter 69 of Jameson, J, et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192014984
Thomson, R. J., Moshirfar, M., & Ronquillo, Y. (2023). Tyrosine kinase inhibitors. In StatPearls. StatPearls Publishing. Retrieved on August 4, 2025, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563322/
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Pathway-targeted therapies: monoclonal antibodies, protein kinase inhibitors, and various small molecules. Chapter 67 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172487438
National Cancer Institute. (2022). Targeted cancer therapies. Retrieved on August 4, 2025, from https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet

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