Terapia Direcionada e Outros Agentes Antineoplásicos Não Tradicionais

Descrição Geral

Desenvolvimento de terapia do cancro

• A quimioterapia tradicional afecta tanto as células cancerígenas como as células normais.
• Um número crescente de novos agentes anticancerígenos (terapia direcionada) é agora usado além dos fármacos antineoplásicos tradicionais.
  • O desenvolvimento é baseado em descobertas de que mudanças moleculares nas células impulsionam a progressão para a malignidade.
  • Os fármacos conseguem bloquear a(s) via(s) oncogénica(s) com menos efeitos citotóxicos nas células normais.

Terapia do cancro direcionada

• Interfere com moléculas específicas que têm como alvo vias particulares, afetando o crescimento e a proliferação de células cancerígenas
• Existem várias maneiras de perturbar as vias; estas incluem a prevenção da ligação dos recetores e a ligação intracelular e inibição de cinases.
• A maioria das terapias disponíveis são:
  • Moléculas pequenas:
    • Compostos (que conseguem entrar nas células) com alvos intracelulares (por exemplo, cinases)
    • A inibição de cinases previne a ativação de diferentes vias (como visto nos inibidores de proteína cinase)
    • A maioria dos nomes de fármacos inibidores de proteína cinase terminam com a sílaba “-ib”.
  • Anticorpos monoclonais:
    • Usados para alvos que estão fora ou na superfície das células (por exemplo, recetores de fatores de crescimento ou ligandos de recetores)
    • Os nomes de anticorpos monoclonais (“monoclonal antibody” terminam com a sílaba “-mab”.

Inibidores de Proteína Cinase

Proteínas cinases

• Existem > 500 proteína cinases diferentes no genoma humano:
  • As proteína cinases funcionam ao adicionar um grupo fosfato aos substratos proteicos: serina, treonina ou tirosina.
  • Após a fosforilação, a proteína sofre uma mudança conformacional (“ativa a proteína”).
  • As fosfatases (que removem o fosfato) revertem a ação das cinases.
• Seguem-se cascatas de transdução de sinal particulares (por exemplo, BCR-ABL com tirosina como substrato proteico, RAF com serina/treonina); as atividades moduladoras incluem:
  • Proliferação celular
  • Expressão génica
  • Metabolismo
  • Transporte membranar
  • Apoptose
• No entanto, quando as cinases são expressas constitutivamente → oncogénese, como a que se vê na via RAS-RAF-MEK-ERK:
  • Via de sinalização envolvida na proliferação e diferenciação celular
  • Ativada em muitos cancros
  • A sinalização reguladora afeta o crescimento do cancro.
• Inibidores de proteína cinase:
  • Bloqueiam a ação das enzimas proteína cinases, que são muitas vezes sobre-expressas no cancro.
  • A inibição das proteína cinases é um mecanismo que é também usado em fármacos para tratar patologias inflamatórias.

Inibidores de BCR-ABL cinase

• Translocação do cromossoma Philadelphia t(9;22) → gene de fusão BCR-ABL1
  • A fusão leva à ativação constitutiva de BCR-ABL → divisão celular descontrolada → ↑ produção granulocítica
  • Visto em leucemia mieloide crónica (LMC)
• Agentes relacionados:
  • Imatinib
  • 2.ª geração:
    • Dasatinib
    • Nilotinib

Inibidores de BRAF cinase

• BRAF:
  • Proteína da família RAF de serina/treonina cinases
  • Tem um papel importante na mediação de sinais do RAS para MEK, levando à proliferação
  • Mutações → sinalização intracelular persistente → malignidade
    • Visto em 60% dos melanomas e em 15% dos cancros colorrectais
    • Levam ao aumento da sobrevivência e mobilidade do tumor
• Agentes relacionados (bloqueam a atividade de BRAF mutante):
  • Vemurafenib
  • Dabrafenib

Inibidores de MEK

• As cinases extracelulares ativadas por mitógeno (MEK, pela sigla em inglês) são serina-teroninas cinases que participam da via da proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK, pela sigla em inglês).
• A MAPK é ativada em melanomas.
• Agentes:
  • Trametinib (1.º a ser aprovado)
  • Cobimetinib
  • Binimetinib
  • Selumetinib

Inibidores da JAK

• As cinases associadas à janus (JAK, pela sigla em inglês) são mediadores de sinais entre células, citocinas e fatores de crescimento na hematopoiese e na resposta imune.
  • O recetor interage com uma citocina ou com um fator de crescimento → ativa JAK → fosforilação da tirosina → ativa o transdutor de sinal e os ativadores de transcrição (STAT, pela sigla em inglês)
  • As STAT translocam-se para o núcleo → transcrição dos genes efetores → efeitos incluem proliferação, diferenciação, migração, apoptose e sobrevivência celular
• Agentes relacionados:
  • Ruxolitinib (1.º da classe)
  • Agentes com indicações não cancro:
    • Baricitinib
    • Tofacitinib (aprovado para patologias inflamatórias, como colite ulcerosa e artrite reumatoide)

Inibidores da cinase dependente de ciclina (CDK)

• As CDK são cinases de proteínas de serina/treonina que medeiam a sinalização na progressão do ciclo celular (da fase G0/G1 à S) e, portanto, afetam a proliferação celular.
• O complexo de ciclina D e CDK → fosforilam a proteína do gene retinoblastoma (RB1) → os processos levam à indução de genes da fase S.
• Progressão inapropriada do ciclo celular → tumorigénese
• Classe de fármacos identificada pela sílaba “-ciclib”.
• Agentes relacionados:
  • Palbociclib
  • Abemaciclib
  • Ribociclib

Inibidores da tirosina cinase de Bruton (BTK)

• As BTK são importantes para a sobrevivência, proliferação, quimiotaxia e adesão das células B.
• A inibição das BTK é um mecanismo usado no tratamento de malignidades das células B.
• Agentes relacionados:
  • Ibrutinib (1.ª geração)
  • Acalabrutinib (2.ª geração, com maior seletividade para BTK)

Inibidores da cinase do linfoma anaplásico (ALK)

• A cinase do linfoma anaplásico é uma tirosina cinase que é observada a ser expressa de forma anormal em certos tumores, como no cancro de pulmão de não pequenas células (CPNPC).
• O gene ALK é capaz de formar genes de fusão que se tornam impulsionadores oncogénicos.
  • Gene de fusão ALK-NPM → linfoma anaplásico de grandes células (LAGC)
  • Gene de fusão EML4-ALK → encontrado em alguns CPNPC
• Agentes relacionados:
  • Crizotinib
  • Alectinib
  • Ceritinib

Inibidores de Recetores de Fatores de Crescimento

Agentes do recetor de fatores de crescimento epidérmico (EGFR)

• EGFR:
  • Parte da família de recetores de fatores de crestimento ErbB, com um papel importante no crescimento e diferenciação das células epiteliais
  • Sobre-expresso em alguns cancros
  • O ligando liga-se ao domínio extracelular do EGFR → sinalização intracelular (domínio intracelular com tirosina cinase) por meio da fosforilação cruzada que leva a:
    • Crescimento celular
    • Angiogénese
    • Invasão e metástase
• Anticorpos monoclonais inibidores de EGFR:
  • Reconhecem o domínio extracelular de EGFR, levando a:
    • Bloqueio da ligação de ligandos
    • Recrutamento de células imunes, produzindo uma resposta imune
  • Incluem:
    • Cetuximab
    • Panitumumab
• Inibidores da proteina tirosina cinase (TKI, pela sigla em inglês) de EGFR:
  • Entram nas células tumorais, inibindo a tirosina quinase do EGFR
  • Incluem:
    • Gefitinib
    • Inibidor de 2.ª geração: erlotinib, afatinib
    • Inibidor de 3.ª geração: osimertinib (para CPNPC tratado previamente com fármacos de geração anterior e com mutação T790M)

Agentes de recetores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)

• Fator de crescimento angiogénico
• Importante para tumores, que precisam de estruturas vasculares intactas para o crescimento.
• Formas e agentes diferentes para inibir a sinalização de VEGFR:
  • Inibidores diretos da tirosina quinase de VEGFR ou TKI de VEGF:
    • Sorafenib (inibidor multicinase)
    • Pazopanib (inibidor multicinase)
    • Sunitinib
  • Anticorpos monoclonais que têm o ligando de VEGF como alvo:
    • Bevacizumab
    • Ramucirumab
  • Retenção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, pela sigla em inglês) ou um recetor solúvel de domínios extracelulares do VEGFR (que se liga ao ligando de VEGF, assim ↓ sinalização): Ziv-aflibercept

Agentes do recetor do tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)

• HER2: também denominado Neu ou ErbB2
• Sobre-expressão → ativação intracelular da tirosina cinase → sinalização oncogénica
• HER2 sobre-expresso: visto em até 30% dos cancros da mama
• Anticorpos monoclonais contra o HER2/Neu:
  • Trastuzumab
  • Pertuzumab
• TKI: lapatinib

Agentes do recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR)

• Os fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF, pela sigla em inglês) ligam-se ao recetor e ativam as proteína cinases dos recetores.
  • Importantes na sobrevivência e proliferação de células mesenquimais
  • Crescimento do cancro facilitado pela sinalização disfuncional e papel na angiogénese
• TKI (agentes com atividade PDGFR):
  • Inibidores da BCR-ABL cinase: imatinib, dasatinib, nilotinib
  • Inibidores da VEGFR cinase: sunitinib, sorafenib
• Anticorpo monoclonal direcionado para PDGFR: olaratumab
  • Farmacodinâmica: liga-se ao PDGFRɑ, bloqueando a ativação do recetor e a sinalização
  • Farmacocinética: IV, com meia-vida de cerca de 11 dias
  • Indicação: sarcoma dos tecidos moles
  • Efeitos adversos:
    • Neutropenia, trombocitopenia
    • Náuseas, vómitos, diarreia
    • Reações relacionadas com a infusão
    • Danos no embrião/feto
  • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Inibidores da PARP

Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP)

• Um produto dos genes de reparação de danos no DNA
• Catalisa a transferência de uma ADP-ribose para proteínas-alvo (processo chamado PARilação)
• Funções:
  • Importante na reparação da excisão de bases e na reparação da excisão de nucleótidos
  • Também envolvido na transcrição e regulação do ciclo celular
• Inibindo a PARP → ↓ capacidade de reparação → apoptose de células tumorais e ↑ sensibilidade das células a outros agentes quimioterápicos (por exemplo, fármacos alquilantes)

Inibidores da PARP

• Olaparib
• Rucaparib
• Niraparib

Outras Terapias Direcionadas, Imunoterapia e Agentes Diversos

Inibidores de BCL2

• A família da proteína BCL2 está envolvida na regulação da morte celular programada (apoptose).
  • As proteínas antiapoptóticas têm domínios BH1 e BH2.
  • As proteínas pró-apoptóticas têm um domínio BH3.
• Quando as proteínas antiapoptóticas são promovidas, há um aumento da sobrevivência celular, como visto em cancros como a leucemia linfoblástica crónica, em que o BCL2 é sobre-expresso.
• Agente relacionado: venetoclax
  • 1.º na classe
  • Mimético do BH3
  • Direcionado para interação com BCL2 → ↓ efeito inibitório sobre as proteínas pró-apoptóticas → apoptose de células cancerígenas
  • Indicações:
    • Leucemia linfocítica crónica
    • Leucemia mieloide aguda

Inibidores de CD20

• O CD20 é um antigénio na superfície celular de células B, encontrado em 90% das neoplasias das células B.
• Os anticorpos monoclonais ligam-se ao CD20 e iniciam a lise de células B através de citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e da citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês).
• Agentes relacionados:
  • Rituximab
  • Ofatumumab
  • Obinutuzumab
• Indicações:
  • Leucemia linfocítica crónica
  • Linfoma não Hodgkin

Inibidores da via de sinalização Hedgehog

• A via de sinalização Hedgehog está envolvida no crescimento e na diferenciação celular.
• As mutações nos componentes da via estão associadas ao carcinoma basocelular (proliferação descontrolada de células basais na pele).
• Os agentes inibidores geralmente ligam-se um componente proteico e inibem a transdução de sinal da Hedgehog.
• Agentes relacionados:
  • Vismodegib
  • Sonidegib
  • Glasdegib
• Indicação: carcinoma basocelular
• Efeitos adversos: defeitos congénitos, toxicidade dermatológica

Inibidores de ponto de controlo imunes

• Os pontos de controlo imunes estão normalmente presentes para evitar que o sistema imunitário (por exemplo, as células T) danifique as células normais.
• Com os pontos de controlo presentes, as células tumorais escapam à imunovigilância.
• Estes fármacos permitem a proliferação e a ativação das células T efetoras através da inibição dos pontos de controlo imunes:
  • Atividade de morte celular programada 1 (PD-1)
  • Antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA4)
• Agentes relacionados:
  • Anticorpo anti-CTLA4:
    • Ipilimumab
    • Tremelimumab
  • Anticorpo anti-PD-1: nivolumab
• Indicações:
  • Cancro colorretal
  • Carcinoma hepatocelular (CHC)
  • Mesotelioma pleural maligno
  • Melanoma
  • CPNPC
  • Carcinoma de células renais
  • O nivolumab também é usado para carcinoma urotelial, linfoma de Hodgkin e cancro do estômago.
• Efeitos adversos: efeitos relacionados com a imunidade (por exemplo, nefrite, pneumonia)

Inibidores da mTOR

• A via de sinalização mTOR está envolvida na regulação do crescimento celular, metabolismo e diferenciação das células imunes.
  • A via é anormalmente ativada em alguns tumores.
  • Os agentes inibem a atividade da serina/treonina cinase da mTOR.
  • A inibição leva à interrupção do ciclo celular, diminuindo a proliferação.
  • Os agentes também têm efeitos antiangiogénicos.
• Agentes relacionados (análogos da rapamicina (rapalogs)) e indicações:
  • Everolímus:
    • Carcinoma de células renais
    • Prevenção da rejeição de transplantes
    • Complexo da esclerose tuberosa associada a convulsões parciais, angiomiolipoma renal e astrocitoma subependimário de células gigantes
    • Tumores neuroendócrinos
    • Cancro da mama
  • Temsirolímus: carcinoma de células renais
  • Sirolímus:
    • Linfangioleiomiomatose
    • Prevenção da rejeição de transplantes
• Efeitos adversos:
  • Infeções graves
  • Toxicidade pulmonar
  • Angioedema
  • ↑ Lípidos
  • Malignidade secundária

Inibidores de proteassomas

• Os proteassomas são complexos que decompõem as proteínas em péptidos.
  • Geralmente afetam diferentes vias de sinalização
  • Um efeito importante que leva à atividade antineoplástica envolve o fator nuclear kappa B (NF-κB) (ligado a IκB).
  • Sob stress celular, o NF-κB entra no núcleo para ativar os genes necessários para a sobrevivência celular
  • Os proteassomas degradam IκB para libertar NF-κB.
  • Com a inibição de proteasomas, há um aumento da apoptose e uma diminuição da sobrevivência das células cancerígenas.
• Agentes relacionados:
  • Bortezomib
  • Carfilzomib
  • Ixazomib
• Indicações:
  • Mieloma múltiplo
  • O bortezomib é também usado para linfoma de células do manto.
• Efeitos adversos:
  • Cardiotoxicidade
  • Mielossupressão
  • Hepatotoxicidade
  • Neuropatia
  • Microangiopatia trombótica
  • Síndrome de lise tumoral (SLT)

Talidomida e lenalidomida

• A talidomida foi originalmente retirada devido a teratogenicidade e dismelia.
• Verificou-se que tinha atividade imunomoduladora (↓ fator de necrose tumoral ɑ, ↑ células natural killer e interleucina-2) e efeitos antiangiogénicos
• Agentes relacionados e indicações:
  • Talidomida:
    • Mieloma múltiplo
    • Eritema nodoso leproso
  • Lenalidomida:
    • Linfoma folicular
    • Linfoma de células do manto
    • Linfoma da zona marginal
    • Mieloma múltiplo
    • Síndrome mielodisplásica

L-asparaginase

• As células leucémicas requerem asparagina exógena para o crescimento.
• A L-asparaginase, uma enzima, esgota a asparagina sérica (desamidação da asparagina a ácido aspártico e amónia).
• Indicação: leucemia linfoblástica aguda
• Efeitos adversos:
  • Hepatotoxicidade
  • Hemorragia
  • ↑ Glicose
  • ↑ Lípidos

Comparação de Agentes Não Tradicionais