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Terapia Direcionada e Outros Agentes Antineoplásicos Não Tradicionais

A terapia direcionada exerce atividade antineoplástica contra células cancerígenas ao interferir com propriedades únicas encontradas em tumores ou neoplasias malignas. Os tipos de fármacos podem ser moléculas pequenas, capazes de entrar nas células, ou anticorpos monoclonais, que têm alvos fora ou na superfície das células. Entre as áreas das células malignas que são bloqueadas ou inibidas por terapia direcionada estão as vias de sinalização (como visto nos inibidores da proteína cinase), que levam a uma diminuição da proliferação e subsequente apoptose das células tumorais. Outra forma de reduzir as células cancerígenas é ao eliminar a capacidade de reparação do DNA (visto nos inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase), bloquear a ligação ligando-recetor (inibidores de fatores de crescimento) e aumentar a atividade imune contra a neoplasia (imunoterapias). Estes agentes são utilizados em vários tipos de cancro e em combinação com agentes quimioterápicos tradicionais.

Última atualização: Jun 1, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Desenvolvimento de terapia do cancro

  • A quimioterapia tradicional afecta tanto as células cancerígenas como as células normais.
  • Um número crescente de novos agentes anticancerígenos (terapia direcionada) é agora usado além dos fármacos antineoplásicos tradicionais.
    • O desenvolvimento é baseado em descobertas de que mudanças moleculares nas células impulsionam a progressão para a malignidade.
    • Os fármacos conseguem bloquear a(s) via(s) oncogénica(s) com menos efeitos citotóxicos nas células normais.

Terapia do cancro direcionada

  • Interfere com moléculas específicas que têm como alvo vias particulares, afetando o crescimento e a proliferação de células cancerígenas
  • Existem várias maneiras de perturbar as vias; estas incluem a prevenção da ligação dos recetores e a ligação intracelular e inibição de cinases.
  • A maioria das terapias disponíveis são:
    • Moléculas pequenas:
      • Compostos (que conseguem entrar nas células) com alvos intracelulares (por exemplo, cinases)
      • A inibição de cinases previne a ativação de diferentes vias (como visto nos inibidores de proteína cinase)
      • A maioria dos nomes de fármacos inibidores de proteína cinase terminam com a sílaba “-ib”.
    • Anticorpos monoclonais:
      • Usados para alvos que estão fora ou na superfície das células (por exemplo, recetores de fatores de crescimento ou ligandos de recetores)
      • Os nomes de anticorpos monoclonais (“monoclonal antibody” terminam com a sílaba “-mab”.
Schematic mechanism for receptor tyrosine kinase inhibition

Mecanismo esquemático para inibição do recetor de tirosina cinase: À esquerda, a imagem mostra a estrutura do recetor da célula. Na superfície da célula encontra-se o domínio ligante e o domínio cinase (nesta imagem, tirosina cinase) está presente intracelularmente. À direita, a imagem mostra como um anticorpo monoclonal pode produzir atividade antineoplásica, que é através da inibição mediada por anticorpos do domínio de ligação ao ligando. Pequenas moléculas, que conseguem entrar nas células, são capazes de produzir inibição do domínio de ligação à ATP (tirosina cinase).

Imagem por Lecturio.

Inibidores de Proteína Cinase

Proteínas cinases

  • Existem > 500 proteína cinases diferentes no genoma humano:
    • As proteína cinases funcionam ao adicionar um grupo fosfato aos substratos proteicos: serina, treonina ou tirosina.
    • Após a fosforilação, a proteína sofre uma mudança conformacional (“ativa a proteína”).
    • As fosfatases (que removem o fosfato) revertem a ação das cinases.
  • Seguem-se cascatas de transdução de sinal particulares (por exemplo, BCR-ABL com tirosina como substrato proteico, RAF com serina/treonina); as atividades moduladoras incluem:
    • Proliferação celular
    • Expressão génica
    • Metabolismo
    • Transporte membranar
    • Apoptose
  • No entanto, quando as cinases são expressas constitutivamente → oncogénese, como a que se vê na via RAS-RAF-MEK-ERK:
    • Via de sinalização envolvida na proliferação e diferenciação celular
    • Ativada em muitos cancros
    • A sinalização reguladora afeta o crescimento do cancro.
  • Inibidores de proteína cinase:
    • Bloqueiam a ação das enzimas proteína cinases, que são muitas vezes sobre-expressas no cancro.
    • A inibição das proteína cinases é um mecanismo que é também usado em fármacos para tratar patologias inflamatórias.

Inibidores de BCR-ABL cinase

  • Translocação do cromossoma Philadelphia t(9;22) → gene de fusão BCR-ABL1
    • A fusão leva à ativação constitutiva de BCR-ABL → divisão celular descontrolada → ↑ produção granulocítica
    • Visto em leucemia mieloide crónica (LMC)
  • Agentes relacionados:
    • Imatinib
    • 2.ª geração:
      • Dasatinib
      • Nilotinib
Tabela: Inibidores de BCR-ABL cinase
Imatinib Dasatinib Nilotinib
Farmacodinâmica
  • Inibem a BCR-ABL tirosina cinase (o que causa apoptose das linhas celulares BCR-ABL positivas)
  • Inibição de c-KIT, PDGFR
  • Imatinib: também inibe fatores de células estaminais
Farmacocinética
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: principalmente nas fezes
Indicações
  • LMC
  • Imatinib, dasatinib: LLA (Ph+)
  • Imatinib:
    • Mastocitose sistémica
    • LMC
    • GIST
    • Dermatofibrossarcoma protuberante
    • LEC
    • MDS/MPD
Efeitos adversos
  • Mielossupressão
  • SLT
  • Hemorragia
  • Eventos cardiovasculares (insuficiência cardíaca)
  • Edema
  • Reações dermatológicas (por exemplo, SSD, EM)
  • Irritação GI
  • Nefrotoxicidade
  • Hepatotoxicidade
  • Mielossupressão
  • SLT
  • Hemorragia
  • Eventos cardiovasculares
  • Edema
  • Reações dermatológicas
  • Intervalo QT prolongado
  • Hipertensão pulmonar
  • Mielossupressão
  • SLT
  • Hemorragia
  • Eventos cardiovasculares
  • Edema
  • Intervalo QT prolongado
  • Desequilíbrio eletrolítico
  • Hepatotoxicidade
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Nilotinib, dasatinib:
    • ↓ K, Mg
    • Intervalo QT prolongado
LEC: leucemia eosinofílica crónica
EM: eritema multiforme
GIST: Tumores do estroma GI
MDS/MPD: doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas
PDGF: fator de crescimento derivado de plaquetas
Ph+: Cromossoma Philadelphia positivo
SSJ: Síndrome de Stevens-Johnson
SLT: síndrome de lise tumoral

Inibidores de BRAF cinase

  • BRAF:
    • Proteína da família RAF de serina/treonina cinases
    • Tem um papel importante na mediação de sinais do RAS para MEK, levando à proliferação
    • Mutações → sinalização intracelular persistente → malignidade
      • Visto em 60% dos melanomas e em 15% dos cancros colorrectais
      • Levam ao aumento da sobrevivência e mobilidade do tumor
  • Agentes relacionados (bloqueam a atividade de BRAF mutante):
    • Vemurafenib
    • Dabrafenib
Tabela: Inibidores da BRAF cinase
Vemurafenib Dabrafenib*
Farmacodinâmica Inibem a atividade de BRAF cinase mutada (incluindo a mutação V600)
Farmacocinética
  • Oral
  • Meia-vida: 57 horas (vemurafenib), 8 horas (fármaco-mãe: dabrafenib)
  • Excreção: fezes
Indicações
  • Melanoma
  • Doença de Erdheim-Chester
  • Melanoma
  • CPNPC
  • Cancro da tiróide
Efeitos adversos
  • Cardiovasculares: intervalo QT prolongado, hipertensão
  • Malignidade cutânea
  • Uveíte
  • Reações dermatológicas
  • Hepatotoxicidade
  • Nefrotoxicidade
  • Pancreatite
  • Perturbações fibroproliferativas
  • Sensibilização a radiação
  • Cardiovasculares: cardiomiopatia, intervalo QT prolongado
  • Malignidade cutânea
  • Uveíte
  • Reações dermatológicas
  • Reações febris
  • Hemorragia
  • ↑ Glucose
  • TEV
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco
*Combinação com trametinib produz maior atividade inibitória.
CPNPC: cancro do pulmão de não pequenas células
TEV: tromboembolismo venoso

Inibidores de MEK

  • As cinases extracelulares ativadas por mitógeno (MEK, pela sigla em inglês) são serina-teroninas cinases que participam da via da proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK, pela sigla em inglês).
  • A MAPK é ativada em melanomas.
  • Agentes:
    • Trametinib (1.º a ser aprovado)
    • Cobimetinib
    • Binimetinib
    • Selumetinib
Tabela: Inibidores de MEK
Trametinib Cobimetinib
Farmacodinâmica Inibe a ativação de MEK e a atividade cinase
Farmacocinética
  • Oral
  • Principalmente desacetilação
  • Não é um substrato de enzimas do CYP
  • Meia-vida: 4–5 dias
  • Excreção: fezes
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Meia-vida: 44 horas
  • Excreção: fezes
Indicações
  • Melanoma
  • CPNPC
  • Carcinma anaplásico da tiroide
Melanoma
Efeitos adversos
  • Mielossupressão
  • Hepatotoxicidade
  • Eventos cardiovasculares (insuficiência cardíaca, ↓ FEVE)
  • Reações dermatológicas
  • Hemorragia
  • Cancros cutâneos
  • Reações febris
  • ↑ Glucose
  • Colite, perfuração GI
  • Oculares: descolamento da retina
  • TEV
  • Mielossupressão
  • Hepatotoxicidade
  • Eventos cardiovasculares (insuficiência cardíaca, ↓ FEVE)
  • Reações dermatológicas
  • Hemorragia
  • Cancros cutâneos
  • Oculares: descolamento da retina, retinopatia
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco
FEVE: fração de ejeção ventricular esquerda
CPNPC: cancro do pulmão de não pequenas
TEV: tromboembolismo venoso

Inibidores da JAK

  • As cinases associadas à janus (JAK, pela sigla em inglês) são mediadores de sinais entre células, citocinas e fatores de crescimento na hematopoiese e na resposta imune.
    • O recetor interage com uma citocina ou com um fator de crescimento → ativa JAK → fosforilação da tirosina → ativa o transdutor de sinal e os ativadores de transcrição (STAT, pela sigla em inglês)
    • As STAT translocam-se para o núcleo → transcrição dos genes efetores → efeitos incluem proliferação, diferenciação, migração, apoptose e sobrevivência celular
  • Agentes relacionados:
    • Ruxolitinib (1.º da classe)
    • Agentes com indicações não cancro:
      • Baricitinib
      • Tofacitinib (aprovado para patologias inflamatórias, como colite ulcerosa e artrite reumatoide)
Tabela: Inibidores de JAK
Ruxolitinib Barcitinib
Farmacodinâmica Inibem JAK
Farmacocinética
  • Oral
  • Meia-vida: 3–6 horas (ruxolitinib), 12 horas (baricitinib)
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: principalmente urina
Indicações
  • Policitémia vera
  • Mielofibrose
  • Doença do enxerto contra o hospedeiro (aguda)
  • Artrite reumatoide
  • “Off-label”: Internamento por COVID-19 (com necessidade de oxigénio)
Efeitos adversos
  • Mielossupressão
  • Infeções graves
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Cancros cutâneos
  • ↑ Lípidos
  • Mielossupressão
  • Infeções graves (incluindo tuberculose)
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Cancros cutâneos
  • ↑ Lípidos
  • Trombose
  • Perfuração GI
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco
JAK: cinases associadas à Janus
COVID-19: doença por coronavírus 2019

Inibidores da cinase dependente de ciclina (CDK)

  • As CDK são cinases de proteínas de serina/treonina que medeiam a sinalização na progressão do ciclo celular (da fase G0/G1 à S) e, portanto, afetam a proliferação celular.
  • O complexo de ciclina D e CDK → fosforilam a proteína do gene retinoblastoma (RB1) → os processos levam à indução de genes da fase S.
  • Progressão inapropriada do ciclo celular → tumorigénese
  • Classe de fármacos identificada pela sílaba “-ciclib”.
  • Agentes relacionados:
    • Palbociclib
    • Abemaciclib
    • Ribociclib
Tabela: Inibidores de CDK
Palbociclib Abemaciclib
Farmacodinâmica Inibidor da CDK; impede a progressão pelo ciclo celular, levando a uma paragem na fase G1
Farmacocinética
  • Oral
  • Meia-vida: cerca de 30 horas (palbociclib), cerca de 18 horas (abemaciclib)
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
Indicações Cancro da mama avançado
Efeitos adversos
  • Mielossupressão
  • Toxicidade pulmonar
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Mielossupressão
  • Toxicidade pulmonar
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Tromboembolismo
  • Diarreia
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco

Inibidores da tirosina cinase de Bruton (BTK)

  • As BTK são importantes para a sobrevivência, proliferação, quimiotaxia e adesão das células B.
  • A inibição das BTK é um mecanismo usado no tratamento de malignidades das células B.
  • Agentes relacionados:
    • Ibrutinib (1.ª geração)
    • Acalabrutinib (2.ª geração, com maior seletividade para BTK)
Tabela: Inibidores de BTK
Ibrutinib Acalabrutinib
Farmacodinâmica Inibição de BTK, o que leva à redução da proliferação de células B e do crescimento tumoral
Farmacocinética
  • Oral
  • Meia-vida: 4–6 horas (ibrutinib), 1 hora (acalabrutinib)
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
Indicações
  • Doença do enxerto contra o hospedeiro (crónica)
  • Leucemia linfoblástica crónica/LLPC
  • Linfoma de células do manto
  • Linfoma da zona marginal
  • Macroglobulinemia de Waldenström
  • Leucemia linfoblástica crónica/LLPC
  • Linfoma de células do manto
Efeitos adversos
  • Mielossupressão
  • Efeitos cardiovasculares (arritmias, hipertensão arterial)
  • Hemorragia
  • Infeções graves
  • Malignidades secundárias
  • Toxicidade renal
  • SLT
  • Mielossupressão
  • Efeitos cardiovasculares (arritmias)
  • Hemorragia
  • Infeções graves
  • Malignidades secundárias
  • ↑ Enzimas hepáticas
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco
LLPC: linfoma linfocítico de pequenas células
SLT: síndrome de lise tumoral

Inibidores da cinase do linfoma anaplásico (ALK)

  • A cinase do linfoma anaplásico é uma tirosina cinase que é observada a ser expressa de forma anormal em certos tumores, como no cancro de pulmão de não pequenas células (CPNPC).
  • O gene ALK é capaz de formar genes de fusão que se tornam impulsionadores oncogénicos.
    • Gene de fusão ALK-NPM → linfoma anaplásico de grandes células (LAGC)
    • Gene de fusão EML4-ALK → encontrado em alguns CPNPC
  • Agentes relacionados:
    • Crizotinib
    • Alectinib
    • Ceritinib
Tabela: Inibidores de ALK
Crizotinib Alectinib Ceritinib
Farmacodinâmica Inibe a ALK, prevenindo a proliferação e sobrevivência de tumores ALK-positivos
Farmacocinética
  • Oral
  • Meia-vida: 42 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
  • Oral
  • Meia-vida: cerca de 33 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
  • Oral
  • Meia-vida: 41 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
Indicações
  • CPNPC (ALK-positivo), metastático
  • Linfoma anaplásico de grandes células (ALK-positivo)
Efeitos adversos
  • Toxicidade cardiovascular (bradicardia, intervalo QT prolongado)
  • Diarreia, náuseas e vómitos
  • Hepatotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco

Inibidores de Recetores de Fatores de Crescimento

Agentes do recetor de fatores de crescimento epidérmico (EGFR)

  • EGFR:
    • Parte da família de recetores de fatores de crestimento ErbB, com um papel importante no crescimento e diferenciação das células epiteliais
    • Sobre-expresso em alguns cancros
    • O ligando liga-se ao domínio extracelular do EGFR → sinalização intracelular (domínio intracelular com tirosina cinase) por meio da fosforilação cruzada que leva a:
      • Crescimento celular
      • Angiogénese
      • Invasão e metástase
  • Anticorpos monoclonais inibidores de EGFR:
    • Reconhecem o domínio extracelular de EGFR, levando a:
      • Bloqueio da ligação de ligandos
      • Recrutamento de células imunes, produzindo uma resposta imune
    • Incluem:
      • Cetuximab
      • Panitumumab
  • Inibidores da proteina tirosina cinase (TKI, pela sigla em inglês) de EGFR:
    • Entram nas células tumorais, inibindo a tirosina quinase do EGFR
    • Incluem:
      • Gefitinib
      • Inibidor de 2.ª geração: erlotinib, afatinib
      • Inibidor de 3.ª geração: osimertinib (para CPNPC tratado previamente com fármacos de geração anterior e com mutação T790M)
Tabela: Anticorpos monoclonais que ligam a EGFR
Cetuximab Panitumumab
Farmacodinâmica
  • Anticorpos monoclonais que ligam ao domínio extracelular de EGFR
  • Bloqueiam posteriormente a ativação das cinases dos recetores dependentes de ligandos
  • Mutações no KRAS (parte da cascata de sinalização de EGFR): ↓ efeito do cetuximab
Farmacocinética
  • IV
  • Meia-vida: 5 dias
  • IV
  • Meia-vida: 7,5 dias
Indicações
  • Cancro colorretal metastático (KRAS tipo selvagem ou sem mutação)
  • Cetuximab: cabeça e pescoço, carcinoma de células escamosas
Efeitos adversos
  • Erupção cutânea (acneiforme)
  • Prurido
  • Cefaleias
  • Diarreia
  • ↓ Mg
  • Doença pulmonar intersticial
  • Paragem cardiopulmonar
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
Tabela: Inibidores da proteina tirosina cinase do EGFR
Afatinib Erlotinib Gefitinib
Farmacodinâmica Inibidor da tirosina quinase de EGFR
Farmacocinética
  • Oral (↓ absorção com refeições gordurosas)
  • Meia-vida: 37 horas
  • Metabolismo enzimático residual
  • Excreção: fezes
  • Oral (↑ absorção com alimentos)
  • Meia-vida: 36 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
  • Oral
  • Meia-vida: 48 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: fezes
Indicações CPNPC (com mutações)
  • CPNPC (com mutações)
  • Cancro do pâncreas (avançado)
CPNPC (com mutações no EGFR)
Efeitos adversos
  • Erupções cutâneas
  • Anorexia, diarreia
  • Disfunção ventricular esquerda
  • Doença pulmonar intersticial
  • Hepatotoxicidade
  • Nefrotoxicidade
  • Erlotinib: ↑ atividade anticoagulante da varfarina
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
EGFR: recetor de fatores de crescimento epidérmico
CPNPC: cancro do pulmão de não pequenas

Agentes de recetores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)

  • Fator de crescimento angiogénico
  • Importante para tumores, que precisam de estruturas vasculares intactas para o crescimento.
  • Formas e agentes diferentes para inibir a sinalização de VEGFR:
    • Inibidores diretos da tirosina quinase de VEGFR ou TKI de VEGF:
      • Sorafenib (inibidor multicinase)
      • Pazopanib (inibidor multicinase)
      • Sunitinib
    • Anticorpos monoclonais que têm o ligando de VEGF como alvo:
      • Bevacizumab
      • Ramucirumab
    • Retenção do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, pela sigla em inglês) ou um recetor solúvel de domínios extracelulares do VEGFR (que se liga ao ligando de VEGF, assim ↓ sinalização): Ziv-aflibercept
Tabela: Agentes que inibem o VEGFR por mecanismos diferentes
Bevacizumab Ziv-aflibercept Sorafenib
Farmacodinâmica Anticorpo monoclonal para o ligando do VEGF Proteína de fusão recombinante que atua como um recetor falso Inibe as tirosina cinases de VEGFR (e também PDGF)
Farmacocinética
  • IV (para cancro)
  • Meia-vida: 20 dias em adultos
  • IV
  • Meia-vida: cerca de 6 dias
  • Oral
  • Meia-vida: 1–2 dias
  • Metabolismo hepático
Indicações
  • Cancro cervical avançado
  • CCR metastático
  • CHC metastático
  • GBM recorrente
  • CPNPC
  • Cancro do ovário, da trompa de Falópio, peritoneal
  • RCC
CCR metastático
  • CHC avançado
  • RCC avançado
Efeitos adversos
  • Mielossupressão
  • Hipertensão arterial
  • Insuficiência cardíaca
  • Hemorragia
  • Perfurações GI
  • ↑ Eventos tromboembólicos arteriais (por exemplo, AIT, AVC)
  • Complicações na cicatrização de lesões
  • Proteinúria
  • Bevacizumab: ↑ cardiotoxicidade das antraciclinas
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Metástases do SNC não tratada
Nenhuma indicada
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Evitar o uso com carboplatina e paclitaxel (para cancro do pulmão), uma vez que o sorafenib ↑ os seus efeitos tóxicos
CCR: cancro colorretal
GBM: glioblastoma
CHC: carcinoma hepatocelular
CPNPC: cancro do pulmão de não pequenas
PDGF: fator de crescimento derivado de plaquetas
RCC: carcinoma de células renais
AIT: acidente isquémico transitório
VEGFR: recetor de fator de crescimento endotelial vascular

Agentes do recetor do tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)

  • HER2: também denominado Neu ou ErbB2
  • Sobre-expressão → ativação intracelular da tirosina cinase → sinalização oncogénica
  • HER2 sobre-expresso: visto em até 30% dos cancros da mama
  • Anticorpos monoclonais contra o HER2/Neu:
    • Trastuzumab
    • Pertuzumab
  • TKI: lapatinib
Tabela: Agentes inibidores do HER2
Trastuzumab Pertuzumab Lapatinib
Farmacodinâmica Anticorpo monoclonal que liga ao HER2 (domínio extracelular) Inibidor duplo de cinases (inibe o EGFR e o HER2)
Farmacocinética
  • IV
  • Meia-vida: cerca de 5,8 dias
  • IV
  • Meia-vida: 18 dias
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Meia-vida: cerca de 24 horas
  • Excreção: fezes
Indicações
  • Cancro da mama
  • Cancro do estômago
Cancro da mama Cancro da mama
Efeitos adversos
  • Cardiotoxicidade: cardiomiopatia
  • Toxicidade pulmonar
  • Toxicidade renal
  • Reações dermatológicas
  • Defeitos congénitos
  • Cardiotoxicidade
  • Diarreia
  • Defeitos congénitos
  • Cardiotoxicidade
  • Hepatotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar
  • Mielossupressão (com capecitabina)
  • Diarreia
  • Reações dermatológicas
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco

Agentes do recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR)

  • Os fatores de crescimento derivados de plaquetas (PDGF, pela sigla em inglês) ligam-se ao recetor e ativam as proteína cinases dos recetores.
    • Importantes na sobrevivência e proliferação de células mesenquimais
    • Crescimento do cancro facilitado pela sinalização disfuncional e papel na angiogénese
  • TKI (agentes com atividade PDGFR):
    • Inibidores da BCR-ABL cinase: imatinib, dasatinib, nilotinib
    • Inibidores da VEGFR cinase: sunitinib, sorafenib
  • Anticorpo monoclonal direcionado para PDGFR: olaratumab
    • Farmacodinâmica: liga-se ao PDGFRɑ, bloqueando a ativação do recetor e a sinalização
    • Farmacocinética: IV, com meia-vida de cerca de 11 dias
    • Indicação: sarcoma dos tecidos moles
    • Efeitos adversos:
      • Neutropenia, trombocitopenia
      • Náuseas, vómitos, diarreia
      • Reações relacionadas com a infusão
      • Danos no embrião/feto
    • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Inibidores da PARP

Poli(ADP-ribose) polimerase (PARP)

  • Um produto dos genes de reparação de danos no DNA
  • Catalisa a transferência de uma ADP-ribose para proteínas-alvo (processo chamado PARilação)
  • Funções:
    • Importante na reparação da excisão de bases e na reparação da excisão de nucleótidos
    • Também envolvido na transcrição e regulação do ciclo celular
  • Inibindo a PARP → ↓ capacidade de reparação → apoptose de células tumorais e ↑ sensibilidade das células a outros agentes quimioterápicos (por exemplo, fármacos alquilantes)

Inibidores da PARP

  • Olaparib
  • Rucaparib
  • Niraparib
Tabela: Inibidores da PARP
Olaparib Rucaparib Niraparib
Farmacodinâmica Inibidor da enzima PARP
Farmacocinética
  • Oral
  • Metabolizado pelo CYP3A
  • Meia-vida: cerca de 15 horas
  • Excreção: urina e fezes
  • Oral
  • Metabolismo hepático (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2)
  • Meia-vida: 26 horas
  • Excreção: urina e fezes
  • Oral
  • Atravessa a barreira hematoencefálica
  • Metabolismo: CYP3A4
  • Meia-vida: 36 horas
  • Excreção: fezes e urina
Indicações
  • Cancro do ovário avançado
  • Cancro da mama metastático
  • Cancro do pâncreas metastático
  • Cancro da próstata metastático
  • Cancro do ovário avançado
  • Cancro da próstata metastático resistente à castração
Cancro do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário
Efeitos adversos comuns
  • Mielossupressão
  • Vómitos
  • Malignidade secundária
Efeitos adversos
  • Toxicidade pulmonar
  • Eventos tromboembólicos
  • Edema
  • ↑ Colesterol
  • Efeitos cardiovasculares (hipertensão)
  • Síndrome de encefalopatia posterior
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco Nenhuma indicada Hipersensibilidade ao fármaco

Outras Terapias Direcionadas, Imunoterapia e Agentes Diversos

Inibidores de BCL2

  • A família da proteína BCL2 está envolvida na regulação da morte celular programada (apoptose).
    • As proteínas antiapoptóticas têm domínios BH1 e BH2.
    • As proteínas pró-apoptóticas têm um domínio BH3.
  • Quando as proteínas antiapoptóticas são promovidas, há um aumento da sobrevivência celular, como visto em cancros como a leucemia linfoblástica crónica, em que o BCL2 é sobre-expresso.
  • Agente relacionado: venetoclax
    • 1.º na classe
    • Mimético do BH3
    • Direcionado para interação com BCL2 → ↓ efeito inibitório sobre as proteínas pró-apoptóticas → apoptose de células cancerígenas
    • Indicações:
      • Leucemia linfocítica crónica
      • Leucemia mieloide aguda

Inibidores de CD20

  • O CD20 é um antigénio na superfície celular de células B, encontrado em 90% das neoplasias das células B.
  • Os anticorpos monoclonais ligam-se ao CD20 e iniciam a lise de células B através de citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e da citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês).
  • Agentes relacionados:
    • Rituximab
    • Ofatumumab
    • Obinutuzumab
  • Indicações:
    • Leucemia linfocítica crónica
    • Linfoma não Hodgkin

Inibidores da via de sinalização Hedgehog

  • A via de sinalização Hedgehog está envolvida no crescimento e na diferenciação celular.
  • As mutações nos componentes da via estão associadas ao carcinoma basocelular (proliferação descontrolada de células basais na pele).
  • Os agentes inibidores geralmente ligam-se um componente proteico e inibem a transdução de sinal da Hedgehog.
  • Agentes relacionados:
    • Vismodegib
    • Sonidegib
    • Glasdegib
  • Indicação: carcinoma basocelular
  • Efeitos adversos: defeitos congénitos, toxicidade dermatológica

Inibidores de ponto de controlo imunes

  • Os pontos de controlo imunes estão normalmente presentes para evitar que o sistema imunitário (por exemplo, as células T) danifique as células normais.
  • Com os pontos de controlo presentes, as células tumorais escapam à imunovigilância.
  • Estes fármacos permitem a proliferação e a ativação das células T efetoras através da inibição dos pontos de controlo imunes:
    • Atividade de morte celular programada 1 (PD-1)
    • Antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA4)
  • Agentes relacionados:
    • Anticorpo anti-CTLA4:
      • Ipilimumab
      • Tremelimumab
    • Anticorpo anti-PD-1: nivolumab
  • Indicações:
    • Cancro colorretal
    • Carcinoma hepatocelular (CHC)
    • Mesotelioma pleural maligno
    • Melanoma
    • CPNPC
    • Carcinoma de células renais
    • O nivolumab também é usado para carcinoma urotelial, linfoma de Hodgkin e cancro do estômago.
  • Efeitos adversos: efeitos relacionados com a imunidade (por exemplo, nefrite, pneumonia)

Inibidores da mTOR

  • A via de sinalização mTOR está envolvida na regulação do crescimento celular, metabolismo e diferenciação das células imunes.
    • A via é anormalmente ativada em alguns tumores.
    • Os agentes inibem a atividade da serina/treonina cinase da mTOR.
    • A inibição leva à interrupção do ciclo celular, diminuindo a proliferação.
    • Os agentes também têm efeitos antiangiogénicos.
  • Agentes relacionados (análogos da rapamicina (rapalogs)) e indicações:
    • Everolímus:
      • Carcinoma de células renais
      • Prevenção da rejeição de transplantes
      • Complexo da esclerose tuberosa associada a convulsões parciais, angiomiolipoma renal e astrocitoma subependimário de células gigantes
      • Tumores neuroendócrinos
      • Cancro da mama
    • Temsirolímus: carcinoma de células renais
    • Sirolímus:
      • Linfangioleiomiomatose
      • Prevenção da rejeição de transplantes
  • Efeitos adversos:
    • Infeções graves
    • Toxicidade pulmonar
    • Angioedema
    • ↑ Lípidos
    • Malignidade secundária

Inibidores de proteassomas

  • Os proteassomas são complexos que decompõem as proteínas em péptidos.
    • Geralmente afetam diferentes vias de sinalização
    • Um efeito importante que leva à atividade antineoplástica envolve o fator nuclear kappa B (NF-κB) (ligado a IκB).
    • Sob stress celular, o NF-κB entra no núcleo para ativar os genes necessários para a sobrevivência celular
    • Os proteassomas degradam IκB para libertar NF-κB.
    • Com a inibição de proteasomas, há um aumento da apoptose e uma diminuição da sobrevivência das células cancerígenas.
  • Agentes relacionados:
    • Bortezomib
    • Carfilzomib
    • Ixazomib
  • Indicações:
    • Mieloma múltiplo
    • O bortezomib é também usado para linfoma de células do manto.
  • Efeitos adversos:
    • Cardiotoxicidade
    • Mielossupressão
    • Hepatotoxicidade
    • Neuropatia
    • Microangiopatia trombótica
    • Síndrome de lise tumoral (SLT)

Talidomida e lenalidomida

  • A talidomida foi originalmente retirada devido a teratogenicidade e dismelia.
  • Verificou-se que tinha atividade imunomoduladora (↓ fator de necrose tumoral ɑ, ↑ células natural killer e interleucina-2) e efeitos antiangiogénicos
  • Agentes relacionados e indicações:
    • Talidomida:
      • Mieloma múltiplo
      • Eritema nodoso leproso
    • Lenalidomida:
      • Linfoma folicular
      • Linfoma de células do manto
      • Linfoma da zona marginal
      • Mieloma múltiplo
      • Síndrome mielodisplásica

L-asparaginase

  • As células leucémicas requerem asparagina exógena para o crescimento.
  • A L-asparaginase, uma enzima, esgota a asparagina sérica (desamidação da asparagina a ácido aspártico e amónia).
  • Indicação: leucemia linfoblástica aguda
  • Efeitos adversos:
    • Hepatotoxicidade
    • Hemorragia
    • ↑ Glicose
    • ↑ Lípidos

Comparação de Agentes Não Tradicionais

Tabela: Agentes antineoplásicos não tradicionais
Fármacos Atividade
Inibidores de proteína cinase:
  • Inibidores de BCR-ABL
  • Inibidores de BRAF
  • Inibidores de MEK
  • Inibidores de JAK
  • Inibidores de CDK
  • Inibidores de BTK
  • Inibidores de ALK
Inibem a ação das enzimas proteína cinases
Inibidores dos recetores de fatores de crescimento:
  • Agentes EGFR
  • Agentes VEGFR
  • Agentes HER2/Neu
  • Agentes PDGFR
  • Os anticorpos monoclonais ligam-se ao domínio extracelular, bloqueando o ligando.
  • As moléculas pequenas inibem a atividade da cinase.
Inibidores de PARP ↓ Capacidade de reparação do DNA
Inibidores de BCL2 Promovem a apoptose de células cancerígenas (que dependem desta via)
Inibidores de CD20 Ligam-se ao antigénio da superfície celular e iniciam a lise de células B
Inibidores da via Hedgehog Ligam-se à componente proteica e inibem a transdução de sinal da via Hedgehog, ↓ a proliferação das células (no carcinoma basocelular)
Inibidores de pontos de controlo imunes Inibem os pontos de controlo imunes (CTLA4, PD-1), permitindo a ativação e proliferação de células T
Inibidores de mTOR Inibem a atividade da mTOR cinase, levando à redução da síntese de proteínas, proliferação celular e angiogénese
Inibidores do proteassoma Bloqueam a atividade proteassómica, interrompendo a sinalização e aumentando a apoptose celular
Asparaginase Esgota a asparagina, reduzindo assim a fonte de células leucémicas
Talidomida
  • Imunomodulador
  • Antiangiogénese

Referências

  1. Bhullar, K. S., et al. (2018). Kinase-targeted cancer therapies: progress, challenges and future directions. Molecular Cancer 17:48. https://doi.org/10.1186/s12943-018-0804-2
  2. Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 of Katzung, B.G., Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
  3. Cohen, S., Reddy, V. (2021). Janus kinase inhibitors for rheumatologic and other inflammatory disorders: Biology, principles of use and adverse effects. UpToDate. Retrieved Oct 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/janus-kinase-inhibitors-for-rheumatologic-and-other-inflammatory-disorders-biology-principles-of-use-and-adverse-effects
  4. Katzung, B.G., et al. (Eds.). (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
  5. Sausville, E.A., Longo, D.L. (2018). Principles of cancer treatment. Chapter 69 of Jameson, J, et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192014984
  6. Thomson, R.J., Moshirfar, M., Ronquillo, Y. (2021). Tyrosine kinase inhibitors. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/book,s/NBK563322/
  7. Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Pathway-targeted therapies: monoclonal antibodies, protein kinase inhibitors, and various small molecules. Chapter 67 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172487438
  8. National Cancer Institute. (2021). Targeted cancer therapies. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet

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