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Terapia Antineoplásica Dirigida y Otras No Tradicionales

La terapia dirigida ejerce actividad antineoplásica contra las células cancerosas al interferir con las propiedades únicas que se encuentran en los tumores o malignidades. Los tipos de medicamentos pueden ser moléculas pequeñas, que pueden ingresar a las células, o anticuerpos monoclonales, que tienen sus dianas fuera o sobre la superficie de las células. Entre las áreas de las células malignas que se bloquean o inhiben mediante la terapia dirigida se encuentran las vías de señalización (como se observa en los inhibidores de la proteína cinasa), que conducen a una disminución de la proliferación y la subsiguiente apoptosis de las células tumorales. Otro medio de reducir las células cancerosas es eliminar la capacidad de reparación del ADN (visto en los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa), bloquear la unión del ligando al receptor (inhibidores del factor de crecimiento) y aumentar la actividad inmunitaria contra la neoplasia (inmunoterapias). Estos agentes se utilizan en múltiples tipos de cáncer y en combinación con agentes quimioterapéuticos tradicionales.

Última actualización: 1 Jun, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Desarrollo de la terapia del cáncer

  • La quimioterapia tradicional afecta tanto a las células cancerosas como a las células normales.
  • Actualmente, el uso de nuevos agentes anticancerosos (terapia dirigida) va en aumento, en adición a los medicamentos antineoplásicos tradicionales.
    • El desarrollo se basa en los hallazgos de que los cambios moleculares en las células impulsan la progresión hacia la malignidad.
    • Los medicamentos pueden bloquear las vías oncogénicas con menos efectos citotóxicos en las células normales.

Terapia antineoplásica dirigida

  • Interfieren con moléculas específicas que se dirigen a vías particulares, lo que afecta el crecimiento y la proliferación de células cancerosas
  • Hay diferentes formas de interrumpir las vías; estas incluyen la prevención de la unión del receptor, la unión intracelular y la inhibición de las quinasas.
  • La mayoría de las terapias disponibles son:
    • Moléculas pequeñas:
      • Compuestos (que pueden ingresar a las células) con dianas intracelulares (e.g., quinasas)
      • La inhibición de las quinasas previene la activación adicional de diferentes vías (como se ve en los inhibidores de la proteína quinasa)
      • La mayoría de los nombres de medicamentos de los inhibidores de la proteína quinasa terminan con la sílaba «-ib».
    • Anticuerpos monoclonales:
      • Se utilizan para dianas fuera o sobre la superficie de las células (e.g., receptores de factores de crecimiento o ligandos de receptores)
      • Los nombres de los anticuerpos monoclonales terminan con la sílaba “-mab”.
Schematic mechanism for receptor tyrosine kinase inhibition

Mecanismo esquemático de la inhibición del receptor tirosina quinasa: A la izquierda, la imagen muestra la estructura del receptor de la célula. En la superficie celular se encuentra el dominio de unión al ligando y el dominio quinasa (en esta imagen, tirosina quinasa) se encuentra intracelularmente. A la derecha, la imagen muestra cómo un anticuerpo monoclonal puede producir actividad antineoplásica, que es a través de la inhibición mediada por anticuerpos del dominio de unión al ligando. Las moléculas pequeñas, que pueden ingresar a las células, pueden producir la inhibición del dominio de unión al ATP (tirosina quinasa).

Imagen por Lecturio.

Inhibidores de la Proteína Quinasa

Proteína quinasas

  • Hay > 500 proteína quinasas diferentes en el genoma humano:
    • Funcionan añadiendo un grupo fosfato a los sustratos proteicos: serina, treonina o tirosina.
    • Después de la fosforilación, la proteína sufre un cambio conformacional («activa a la proteína»).
    • Las fosfatasas (que eliminan el fosfato) invierten la acción de las quinasas.
  • Siguen cascadas de transducción de señales particulares (e.g., BCR-ABL con tirosina como sustrato proteico, RAF con serina/treonina); las actividades de modulación incluyen:
    • Proliferación celular
    • Expresión génica
    • Metabolismo
    • Transporte de membrana
    • Apoptosis
  • Sin embargo, cuando las quinasas se expresan constitutivamente → oncogénesis, como la que se observa en la vía RAS-RAF-MEK-ERK:
    • Vía de señalización implicada en la proliferación y diferenciación celular
    • Activada en muchos tipos de cáncer
    • La regulación de la señalización afecta el crecimiento del cáncer.
  • Inhibidores de la proteína quinasa:
    • Bloquean la acción de las enzimas proteína quinasa, que a menudo se sobreexpresan en el cáncer.
    • La inhibición de las proteína quinasas es un mecanismo que también se usa en medicamentos para tratar afecciones inflamatorias.

Inhibidores de la quinasa BCR-ABL

  • Translocación del cromosoma Filadelfia t(9;22) → gen de fusión BCR-ABL1
    • La fusión conduce a la activación constitutiva de BCR-ABL → división celular descontrolada → ↑ producción de granulocitos
    • Visto en la leucemia mieloide crónica
  • Agentes relacionados:
    • Imatinib
    • 2da generación:
      • Dasatinib
      • Nilotinib
Tabla: Inhibidores de la quinasa BCR-ABL
Imatinib Dasatinib Nilotinib
Farmacodinamia
  • Inhiben la tirosina quinasa BCR-ABL (provocando la apoptosis de las líneas celulares positivas para BCR-ABL)
  • Inhiben c-KIT, PDGFR
  • Imatinib: también inhibe el factor de células madre
Farmacocinética
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: principalmente en heces
Indicaciones
  • Leucemia mieloide crónica
  • Imatinib, dasatinib: leucemia linfocítica aguda (Ph+)
  • Imatinib:
    • Mastocitosis sistémica
    • Leucemia mieloide crónica
    • Tumor del estroma gastrointestinal
    • Dermatofibrosarcoma protuberans
    • Leucemia eosinofílica crónica
    • Enfermedad mielodisplástica/mieloproliferativa
Efectos secundarios
  • Mielosupresión
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Hemorragia
  • Eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca)
  • Edema
  • Reacciones dermatológicas (e.g., SSJ, eritema multiforme)
  • Irritación gastrointestinal
  • Nefrotoxicidad
  • Hepatotoxicidad
  • Mielosupresión
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Hemorragia
  • Eventos cardiovasculares
  • Edema
  • Reacciones dermatológicas
  • QT prolongado
  • Hipertensión pulmonar
  • Mielosupresión
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Hemorragia
  • Eventos cardiovasculares
  • Edema
  • QT prolongado
  • Desequilibrio electrolítico
  • Hepatotoxicidad
Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Nilotinib, dasatinib:
    • ↓ K, Mg
    • QT prolongado


PDGFR: receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (por sus siglas en inglés)
Ph+: cromosoma Filadelfia positivo (por sus siglas en inglés)
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson

Inhibidores de la quinasa BRAF

  • BRAF:
    • Proteína de la familia RAF de las serina/treonina quinasas
    • Tiene un papel importante en la mediación de señales de RAS a MEK, lo que lleva a la proliferación
    • Mutaciones → señalización intracelular persistente → malignidad
      • Se observa en el 60% de los melanomas y el 15% de los cánceres colorrectales
      • Conduce a una mayor supervivencia y movilidad del tumor
  • Agentes relacionados (bloquean la actividad de BRAF mutado):
    • Vemurafenib
    • Dabrafenib
Tabla: Inhibidores de la quinasa BRAF
Vemurafenib Dabrafenib*
Farmacodinamia Inhibir la actividad quinasa de BRAF mutado (incluida la mutación V600)
Farmacocinética
  • Oral
  • Vida media: 57 horas (vemurafenib), 8 horas (medicamento original: dabrafenib)
  • Excreción: heces
Indicaciones
  • Melanoma
  • Enfermedad de Erdheim-Chester
  • Melanoma
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
  • Cáncer de tiroides
Efectos secundarios
  • Cardiovasculares: QT prolongado, hipertensión
  • Neoplasia maligna cutánea
  • Uveítis
  • Reacciones dermatológicas
  • Hepatotoxicidad
  • Nefrotoxicidad
  • Pancreatitis
  • Trastornos fibroproliferativos
  • Sensibilización a la radiación
  • Cardiovascular: miocardiopatía, QT prolongado
  • Neoplasia maligna cutánea
  • Uveítis
  • Reacciones dermatológicas
  • Reacciones febriles
  • Hemorragia
  • ↑ Glucosa
  • Tromboembolismo venoso
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento
*La combinación con trametinib produce mayor actividad inhibitoria.

Inhibidores de MEK

  • Las quinasas extracelulares activadas por mitógenos (MEK, por sus siglas en inglés) son serina-treonina quinasas que participan en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés).
  • MAPK está activada en los melanomas.
  • Agentes:
    • Trametinib (1ro en ser aprobado)
    • Cobimetinib
    • Binimetinib
    • Selumetinib
Tabla: Inhibidores de MEK
Trametinib Cobimetinib
Farmacodinamia Inhibe la activación de MEK y la actividad de la quinasa
Farmacocinética
  • Oral
  • Principalmente desacetilación
  • No es un sustrato de las enzimas CYP
  • Vida media: 4–5 días
  • Excreción: heces
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: 44 horas
  • Excreción: heces
Indicaciones
  • Melanoma
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
  • Cáncer de tiroides anaplásico
Melanoma
Efectos secundarios
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, ↓ FEVI)
  • Reacciones dermatológicas
  • Hemorragia
  • Cánceres cutáneos
  • Reacciones febriles
  • ↑ Glucosa
  • Colitis, perforación gastrointestinal
  • Ocular: desprendimiento de retina
  • Tromboembolismo venoso
  • Mielosupresión
  • Hepatotoxicidad
  • Eventos cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, ↓ FEVI)
  • Reacciones dermatológicas
  • Hemorragia
  • Cánceres cutáneos
  • Ocular: desprendimiento de retina, retinopatía
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Inhibidores de JAK

  • Las quinasas asociadas a Janus (JAK, por sus siglas en inglés) son mediadores de señales entre células, citoquinas y factores de crecimiento en la hematopoyesis y la respuesta inmune.
    • El receptor interactúa con una citocina o un factor de crecimiento → activa las JAK → fosforilación de tirosina → activa el transductor de señales y los activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés)
    • Los STAT se trasladan al núcleo → transcripción de genes efectores → los efectos incluyen proliferación, diferenciación, migración, apoptosis y supervivencia celular
  • Agentes relacionados:
    • Ruxolitinib (1ro en su clase)
    • Agentes con indicaciones no asociadas al cáncer:
      • Baricitinib
      • Tofacitinib (aprobado para afecciones inflamatorias como colitis ulcerosa y artritis reumatoide)
Tabla: Inhibidores de JAK
Ruxolitinib Barcitinib
Farmacodinamia Inhiben JAK
Farmacocinética
  • Oral
  • Vida media: 3–6 horas (ruxolitinib), 12 horas (baricitinib)
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: principalmente orina
Indicaciones
  • Policitemia vera
  • Mielofibrosis
  • Enfermedad de injerto contra huésped (aguda)
  • Artritis reumatoide
  • Uso distinto al de la ficha: hospitalización por COVID-19 (que requiera oxígeno)
Efectos secundarios
  • Mielosupresión
  • Infecciones graves
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Cánceres cutáneos
  • ↑ Lípidos
  • Mielosupresión
  • Infecciones graves (incluida la TB)
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Cánceres cutáneos
  • ↑ Lípido
  • Trombosis
  • Perforación gastrointestinal
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento
JAK: quinasas asociadas a Janus (por sus siglas en inglés)
COVID-19: enfermedad por coronavirus 2019

Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK)

  • Las quinasas dependientes de ciclina (CDK, por sus siglas en inglés) son proteína quinasas de serina/treonina que median la señalización en la progresión del ciclo celular (fase G0/G1 a S) y, por lo tanto, afectan la proliferación celular.
  • El complejo de ciclina D y CDK → fosforila la proteína del gen del retinoblastoma (RB1) → los procesos conducen a la inducción de genes de la fase S.
  • Progresión inadecuada del ciclo celular → oncogénesis
  • Clase de medicamentos identificados por las sílabas “-ciclib”
  • Agentes relacionados:
    • Palbociclib
    • Abemaciclib
    • Ribociclib
Tabla: Inhibidores de CDK
Palbociclib Abemaciclib
Farmacodinamia Inhibidor de la CDK; previene la progresión a través del ciclo celular, lo que lleva a la interrupción en la fase G1
Farmacocinética
  • Oral
  • Vida media: aproximadamente 30 horas (palbociclib), aproximadamente 18 horas (abemaciclib)
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
Indicaciones Cáncer de mama avanzado
Efectos secundarios
  • Mielosupresión
  • Toxicidad pulmonar
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Mielosupresión
  • Toxicidad pulmonar
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Tromboembolismo
  • Diarrea
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

  • Las tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) son importantes para la supervivencia, proliferación, quimiotaxis y adhesión de los linfocitos B.
  • La inhibición de BTK es un mecanismo utilizado en el tratamiento de tumores malignos de linfocitos B.
  • Agentes relacionados:
    • Ibrutinib (1ra generación)
    • Acalabrutinib (2da generación, con mayor selectividad por BTK)
Tabla: Inhibidores de BTK
Ibrutinib Acalabrutinib
Farmacodinamia Inhibe la BTK, lo que reduce la proliferación de linfocitos B y el crecimiento tumoral
Farmacocinética
  • Oral
  • Vida media: 4–6 horas (ibrutinib), 1 hora (acalabrutinib)
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
Indicaciones
  • Enfermedad de injerto contra huésped (crónica)
  • Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas
  • Linfoma de células del manto
  • Linfoma de células de la zona marginal
  • Macroglobulinemia de Waldenström
  • Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas
  • Linfoma de células del manto
Efectos secundarios
  • Mielosupresión
  • Efectos cardiovasculares (arritmias, hipertensión)
  • Hemorragia
  • Infecciones graves
  • Neoplasias malignas secundarias
  • Toxicidad renal
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Mielosupresión
  • Efectos cardiovasculares (arritmias)
  • Hemorragia
  • Infecciones graves
  • Neoplasias malignas secundarias
  • ↑ Enzimas hepáticas
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK)

  • La quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) es una tirosina quinasa que se expresa de manera aberrante en ciertos tumores, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
  • El gen ALK es capaz de formar genes de fusión que se convierten en conductores oncogénicos.
    • Gen de fusión ALK-NPM → linfoma anaplásico de células grandes
    • Gen de fusión EML4-ALK → encontrado en algunos cánceres de pulmón de células no pequeñas
  • Agentes relacionados:
    • Crizotinib
    • Alectinib
    • Ceritinib
Tabla: Inhibidores de ALK
Crizotinib Alectinib Ceritinib
Farmacodinamia Inhiben ALK, previniendo la proliferación y supervivencia de tumores ALK positivos
Farmacocinética
  • Oral
  • Vida media: 42 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
  • Oral
  • Vida media: aproximadamente 33 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
  • Oral
  • Vida media: 41 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
Indicaciones
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (ALK-positivo), metastásico
  • Linfoma anaplásico de células grandes (ALK-positivo)
Efectos secundarios
  • Toxicidad cardiovascular (bradicardia, QT prolongado)
  • Diarrea, náuseas y vómitos
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento

Agentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés)

  • EGFR:
    • Parte de la familia de receptores del factor de crecimiento ErbB, con un papel importante en el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales
    • Sobreexpresado en algunos cánceres
    • El ligando se une al dominio extracelular del EGFR → señalización intracelular (dominio intracelular con tirosina quinasa) mediante fosforilación cruzada que conduce a:
      • Crecimiento celular
      • Angiogénesis
      • Invasión y metástasis
  • Anticuerpos monoclonales inhibidores del EGFR:
    • Reconocen el dominio extracelular del EGFR, lo que lleva a:
      • Bloqueo de la unión del ligando
      • Reclutamiento de células inmunitarias, produciendo una respuesta inmune
    • Incluyen:
      • Cetuximab
      • Panitumumab
  • Inhibidores de la proteína tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés) del EGFR:
    • Ingresa a las células tumorales, inhibiendo la tirosina quinasa del EGFR
    • Incluyen:
      • Gefitinib
      • Inhibidor de 2da generación: erlotinib, afatinib
      • Inhibidor de 3ra generación: osimertinib (para el cáncer de pulmón de células pequeñas previamente tratado con un medicamento de una generación anterior y con mutación T790M)
Tabla: Anticuerpos monoclonales que se unen al EGFR
Cetuximab Panitumumab
Farmacodinamia
  • Anticuerpos monoclonales que se unen al dominio extracelular del EGFR
  • Posteriormente bloquean la activación dependiente de ligandos de las quinasas receptoras
  • Mutaciones en KRAS (parte de la cascada de señalización del EGFR): ↓ efecto de cetuximab
Farmacocinética
  • Intravenoso
  • Vida media: 5 días
  • Intravenoso
  • Vida media: 7,5 días
Indicaciones
  • Cáncer colorrectal metastásico (KRAS tipo silvestre o no mutado)
  • Cetuximab: cáncer de cabeza y cuello o de células escamosas
Efectos secundarios
  • Erupción (acneiforme)
  • Prurito
  • Cefalea
  • Diarrea
  • ↓ Mg
  • Enfermedad pulmonar intersticial
  • Paro cardiopulmonar
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento o a sus componentes
Tabla: Inhibidores de proteína tirosina quinasa del EGFR
Afatinib Erlotinib Gefitinib
Farmacodinamia Inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR
Farmacocinética
  • Oral (↓ absorción con comidas grasas)
  • Vida media: 37 horas
  • Metabolismo enzimático mínimo
  • Excreción: heces
  • Oral (↑ absorción con alimentos)
  • Vida media: 36 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
  • Oral
  • Vida media: 48 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: heces
Indicaciones Cáncer de pulmón de células no pequeñas (con mutaciones)
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas (con mutaciones)
  • Cáncer de páncreas (avanzado)
Cáncer de pulmón de células no pequeñas (con mutaciones del EGFR)
Efectos secundarios
  • Erupción cutánea
  • Anorexia, diarrea
  • Disfunción ventricular izquierda
  • Enfermedad pulmonar intersticial
  • Hepatotoxicidad
  • Nefrotoxicidad
  • Erlotinib: ↑ actividad anticoagulante de la warfarina
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento o sus componentes
EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico (por sus siglas en inglés)

Agentes del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés)

  • Factor de crecimiento angiogénico
  • Importante para los tumores, que necesitan estructuras vasculares intactas para crecer.
  • Diferentes formas y agentes para inhibir la señalización de VEGFR:
    • Inhibidores directos de la tirosina quinasa del VEGFR o VEGF TKI:
      • Sorafenib (inhibidor multiquinasa)
      • Pazopanib (inhibidor multiquinasa)
      • Sunitinib
    • Anticuerpos monoclonales dirigidos al ligando VEGF:
      • Bevacizumab
      • Ramucirumab
    • Trampa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) o un receptor soluble hecho de dominios extracelulares de VEGFR (unión del ligando VEGF, por lo tanto ↓ señalización): Ziv-aflibercept
Tabla: Agentes que inhiben el VEGFR por diferentes mecanismos
Bevacizumab Ziv-aflibercept Sorafenib
Farmacodinamia Anticuerpo monoclonal dirigido al ligando VEGF Proteína de fusión recombinante que actúa como receptor señuelo Inhibe las tirosina quinasas del VEGFR (y también al PDGF)
Farmacocinética
  • Intravenoso (para el cáncer)
  • Vida media: 20 días en adultos
  • Intravenoso
  • Vida media: aproximadamente 6 días
  • Oral
  • Vida media: 1–2 días
  • Metabolismo hepático
Indicaciones
  • Cáncer de cuello uterino avanzado
  • Cáncer colorrectal metastásico
  • Carcinoma hepatocelular metastásico
  • Glioblastoma recurrente
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
  • Cáncer de ovario, trompa de Falopio, peritoneal
  • Carcinoma de células renales
Cáncer colorrectal metastásico
  • Carcinoma hepatocelular avanzado
  • Carcinoma de células renales avanzado
Efectos secundarios
  • Mielosupresión
  • Hipertensión
  • Insuficiencia cardíaca
  • Hemorragia
  • Perforaciones gastrointestinales
  • ↑ Eventos tromboembólicos arteriales (e.g., TIA, accidente cerebrovascular)
  • Complicaciones en la cicatrización de heridas
  • Proteinuria
  • Bevacizumab: ↑ cardiotoxicidad de las antraciclinas
Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Metástasis del SNC no tratada
Ninguno listado
  • Hipersensibilidad al medicamento
  • Evitar el uso con carboplatino y paclitaxel (para el cáncer de pulmón), ya que el sorafenib ↑ sus efectos tóxicos
PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas (por sus siglas en inglés)
TIA: accidente isquémico transitorio (por sus siglas en inglés)
VEGFR: receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (por sus siglas en inglés)

Agentes del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2, por sus siglas en inglés)

  • HER2: también llamado Neu o ErbB2
  • Sobreexpresión → activación de tirosina quinasa intracelular → señalización oncogénica
  • HER2 sobreexpresado: visto en hasta el 30% de los cánceres de mama
  • Anticuerpos monoclonales contra HER2/Neu:
    • Trastuzumab
    • Pertuzumab
  • TKI: lapatinib
Tabla: Agentes inhibidores de HER2
Trastuzumab Pertuzumab lapatinib
Farmacodinamia Anticuerpo monoclonal que se une a HER2 (dominio extracelular) Inhibidor dual de quinasa (inhibe EGFR y HER2)
Farmacocinética
  • Intravenoso
  • Vida media: aproximadamente 5,8 días
  • Intravenoso
  • Vida media: 18 días
  • Oral
  • Metabolismo hepático
  • Vida media: aproximadamente 24 horas
  • Excreción: heces
Indicaciones
  • Cáncer de mama
  • Cáncer gástrico
Cáncer de mama Cáncer de mama
Efectos secundarios
  • Cardiotoxicidad: cardiomiopatía
  • Toxicidad pulmonar
  • Toxicidad renal
  • Reacciones dermatológicas
  • Defectos de nacimiento
  • Cardiotoxicidad
  • Diarrea
  • Defectos congénitos
  • Cardiotoxicidad
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad pulmonar
  • Mielosupresión (con capecitabina)
  • Diarrea
  • Reacciones dermatológicas
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento

Agentes del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés)

  • Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés) se unen al receptor y activan las proteína quinasas de receptores.
    • Importante en la supervivencia y proliferación de células mesenquimales
    • Crecimiento del cáncer facilitado por señalización disfuncional y papel en la angiogénesis
  • TKI (agentes con actividad PDGFR):
    • Inhibidores de la quinasa BCR-ABL: imatinib, dasatinib, nilotinib
    • Inhibidores de la quinasa VEGFR: sunitinib, sorafenib
  • Anticuerpo monoclonal dirigido a PDGFR: olaratumab
    • Farmacodinamia: se une a PDGFRɑ, bloqueando la activación del receptor y la señalización
    • Farmacocinética: intravenoso, con vida media de aproximadamente 11 días
    • Indicación: sarcoma de tejidos blandos
    • Efectos secundarios:
      • Neutropenia, trombocitopenia
      • Náuseas, vómitos, diarrea
      • Reacciones relacionadas con la infusión
      • Daño embrionario/fetal
    • Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento

Inhibidores de PARP

Poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP)

  • Un producto de los genes de reparación de daños en el ADN
  • Cataliza la transferencia de ADP-ribosa a las proteínas diana (proceso llamado PARilación)
  • Funciones:
    • Importante en la reparación por escisión de bases y la reparación por escisión de nucleótidos
    • También participa en la transcripción y la regulación del ciclo celular
  • Inhibición de PARP → ↓ capacidad de reparación → apoptosis de células tumorales y ↑ sensibilidad de las células a otros agentes quimioterapéuticos (e.g., medicamentos alquilantes)

Inhibidores de PARP

  • Olaparib
  • Rucaparib
  • Niraparib
Tabla: Inhibidores de PARP
Olaparib Rucaparib Niraparib
Farmacodinamia Inhibidor de la enzima PARP
Farmacocinética
  • Oral
  • Metabolizado por CYP3A
  • Vida media: aproximadamente 15 horas
  • Excreción: orina y heces
  • Oral
  • Metabolismo hepático (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2)
  • Vida media: 26 horas
  • Excreción: orina y heces
  • Oral
  • Atraviesa la barrera hematoencefálica
  • Metabolismo: CYP3A4
  • Vida media: 36 horas
  • Excreción: heces y orina
Indicaciones
  • Cáncer de ovario avanzado
  • Cáncer de mama metastásico
  • Cáncer de páncreas metastásico
  • Cáncer de próstata metastásico
  • Cáncer de ovario avanzado
  • Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
Cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario
Efectos secundarios comunes
  • Mielosupresión
  • Vómitos
  • Neoplasia maligna secundaria
Efectos secundarios
  • Toxicidad pulmonar
  • Eventos tromboembólicos
  • Edema
  • ↑ Colesterol
  • Efectos cardiovasculares (hipertensión)
  • Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Contraindicaciones Hipersensibilidad al medicamento Ninguno listado Hipersensibilidad al medicamento

Otras Terapias Dirigidas, Inmunoterapia y Agentes Misceláneos

Inhibidores de BCL2

  • La familia de proteínas BCL2 participa en el control de la muerte celular programada (apoptosis).
    • Las proteínas antiapoptóticas tienen los dominios BH1 y BH2.
    • Las proteínas proapoptóticas tienen el dominio BH3.
  • Cuando se promueven las proteínas antiapoptóticas, aumenta la supervivencia celular, como se observa en cánceres como la leucemia linfocítica crónica, en los que se sobreexpresa BCL2.
  • Agente relacionado: venetoclax
    • 1ro en la clase
    • Mimético de BH3
    • Se dirige a la interacción BCL2 → ↓ efecto inhibitorio sobre las proteínas proapoptóticas → apoptosis de las células cancerosas
    • Indicaciones:
      • Leucemia linfocítica crónica
      • Leucemia mieloide aguda

Inhibidores de CD20

  • CD20 es un antígeno de superficie celular en los linfocitos B y se encuentra en el 90% de las neoplasias de linfocitos B.
  • Los anticuerpos monoclonales se unen a CD20 e inician la lisis de los linfocitos B a través de la citotoxicidad dependiente del complemento y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
  • Agentes relacionados:
    • Rituximab
    • Ofatumumab
    • Obinutuzumab
  • Indicaciones:
    • Leucemia linfocítica crónica
    • Linfoma no Hodgkin

Inhibidores de la vía Hedgehog

  • La vía Hedgehog está implicada en el crecimiento y diferenciación celular.
  • Las mutaciones en los componentes de la vía están asociadas con el carcinoma de células basales (proliferación descontrolada de células basales en la piel).
  • Los agentes inhibidores generalmente se unen a un componente proteico e inhiben la transducción de señales Hedgehog.
  • Agentes relacionados:
    • Vismodegib
    • Sonidegib
    • Glasdegib
  • Indicación: carcinoma basocelular
  • Efectos secundarios: defectos congénitos, toxicidad dermatológica

Inhibidores de puntos de control inmunitario

  • Los puntos de control inmunitario normalmente están presentes para evitar que el sistema inmunitario (e.g., linfocitos T) dañe las células normales.
  • Con los puntos de control presentes, las células tumorales evaden la inmunovigilancia.
  • Estos medicamento permiten la proliferación y activación de los linfocitos T efectores al inhibir los puntos de control inmunitario:
    • Actividad de muerte celular programada 1 (PD-1, por sus siglas en inglés)
    • Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4, por sus siglas en inglés)
  • Agentes relacionados:
    • Anticuerpo anti-CTLA4:
      • Ipilimumab
      • Tremelimumab
    • Anticuerpo anti-PD-1: nivolumab
  • Indicaciones:
    • Cáncer colorrectal
    • Carcinoma hepatocelular
    • Mesotelioma pleural maligno
    • Melanoma
    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
    • Carcinoma de células renales
    • El nivolumab también se usa para el carcinoma urotelial, el linfoma de Hodgkin y el cáncer gástrico.
  • Efectos secundarios: efectos relacionados con el sistema inmunitario (e.g., nefritis, neumonitis)

Inhibidores de mTOR

  • La vía de señalización de mTOR participa en la regulación del crecimiento celular, el metabolismo y la diferenciación de células inmunitarias.
    • La vía está anormalmente activada en algunos tumores.
    • Los agentes inhiben la actividad de la serina/treonina quinasa mTOR.
    • La inhibición conduce a la detención del ciclo celular, disminuyendo la proliferación.
    • Los agentes también tienen efectos antiangiogénicos.
  • Agentes relacionados (análogos de la rapamicina (rapálogos)) e indicaciones:
    • Everolimus:
      • Carcinoma de células renales
      • Prevención del rechazo de trasplantes
      • Convulsiones de inicio parcial asociadas al complejo de esclerosis tuberosa, angiomiolipoma renal y astrocitoma subependimario de células gigantes
      • Tumores neuroendocrinos
      • Cáncer de mama
    • Temsirolimus: carcinoma de células renales
    • Sirolimus:
      • Linfangioleiomiomatosis
      • Prevención del rechazo de trasplantes
  • Efectos secundarios:
    • Infecciones graves
    • Toxicidad pulmonar
    • Angioedema
    • ↑ Lípidos
    • Neoplasia maligna secundaria

Inhibidores del proteasoma

  • Los proteasomas son complejos que descomponen las proteínas en péptidos.
    • Generalmente afectan diferentes vías de señalización
    • Un efecto importante que conduce a la actividad antineoplásica implica el factor nuclear kappa B (NF-κB, por sus siglas en inglés) (unido a IκB).
    • Bajo estrés celular, el NF-κB ingresa al núcleo para activar los genes necesarios para la supervivencia celular
    • Los proteosomas degradan IκB para liberar NF-κB.
    • Con la inhibición de los proteosomas, aumenta la apoptosis y disminuye la supervivencia de las células cancerosas.
  • Agentes relacionados:
    • Bortezomib
    • Carfilzomib
    • Ixazomib
  • Indicaciones:
    • Mieloma múltiple
    • Bortezomib también se usa para el linfoma de células del manto.
  • Efectos secundarios:
    • Cardiotoxicidad
    • Mielosupresión
    • Hepatotoxicidad
    • Neuropatía
    • Microangiopatía trombótica
    • Síndrome de lisis tumoral

Talidomida y lenalidomida

  • La talidomida se retiró originalmente debido a teratogenicidad y dismelia.
  • Se encontró que tiene actividad inmunomoduladora (↓ factor de necrosis tumoral ɑ, ↑ células asesinas naturales e interleucina-2) y efectos antiangiogénicos
  • Agentes e indicaciones relacionados:
    • Talidomida:
      • Mieloma múltiple
      • Eritema nodoso leproso
    • Lenalidomida:
      • Linfoma folicular
      • Linfoma de células del manto
      • Linfoma de la zona marginal
      • Mieloma múltiple
      • Síndrome mielodisplásico

L-asparaginasa

  • Las células leucémicas requieren asparagina exógena para crecer.
  • La L-asparaginasa, una enzima, agota la asparagina sérica (desamidación de la asparagina en ácido aspártico y amoníaco).
  • Indicación: leucemia linfocítica aguda
  • Efectos secundarios:
    • Hepatotoxicidad
    • Hemorragia
    • ↑ Glucosa
    • ↑ Lípidos

Comparación de Agentes No Tradicionales

Tabla: Agentes antineoplásicos no tradicionales
Medicamentos Actividad
Inhibidores de la proteína quinasa:
  • Inhibidores de BCR-ABL
  • Inhibidores de BRAF
  • Inhibidores de MEK
  • Inhibidores de JAK
  • Inhibidores de CDK
  • Inhibidores de BTK
  • Inhibidores de ALK
Inhiben la acción de las enzimas proteína quinasa
Inhibidores del receptor del factor de crecimiento:
  • Agentes EGFR
  • Agentes VEGFR
  • Agentes HER2/Neu
  • Agentes de PDGFR
  • Los anticuerpos monoclonales se unen al dominio extracelular, bloqueando el ligando.
  • Las moléculas pequeñas inhiben la actividad de la quinasa.
Inhibidores de PARP ↓ Capacidad de reparación del ADN
Inhibidores de BCL2 Promueven la apoptosis de las células cancerosas (que dependen de esta vía)
Inhibidores de CD20 Se unen al antígeno de la superficie celular e inician la lisis de los linfocitos B
Inhibidores de la vía Hedgehog Se unen al componente proteico e inhiben la transducción de señales de Hedgehog, ↓ proliferación de células (en carcinoma de células basales)
Inhibidores de puntos de control inmunitario Inhiben puntos de control inmunitario (CTLA4, PD-1), lo que permite la activación y proliferación de linfocitos T
Inhibidores de mTOR Inhiben la actividad de la quinasa mTOR, lo que reduce la síntesis de proteínas, la proliferación celular y la angiogénesis
Inhibidores del proteasoma Bloquean la actividad del proteasoma, interrumpiendo la señalización y aumentando la apoptosis celular
Asparaginasa Reduce la asparagina, lo que reduce la fuente de células leucémicas
Talidomida
  • Inmunomodulador
  • Antiangiogénesis

Referencias

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  2. Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 of Katzung, B.G., Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
  3. Cohen, S., Reddy, V. (2021). Janus kinase inhibitors for rheumatologic and other inflammatory disorders: Biology, principles of use and adverse effects. UpToDate. Retrieved Oct 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/janus-kinase-inhibitors-for-rheumatologic-and-other-inflammatory-disorders-biology-principles-of-use-and-adverse-effects
  4. Katzung, B.G., et al. (Eds.). (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
  5. Sausville, E.A., Longo, D.L. (2018). Principles of cancer treatment. Chapter 69 of Jameson, J, et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192014984
  6. Thomson, R.J., Moshirfar, M., Ronquillo, Y. (2021). Tyrosine kinase inhibitors. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/book,s/NBK563322/
  7. Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Pathway-targeted therapies: monoclonal antibodies, protein kinase inhibitors, and various small molecules. Chapter 67 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172487438
  8. National Cancer Institute. (2021). Targeted cancer therapies. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-shee

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