Histoplasma/Histoplasmosis

Características Generales del Histoplasma

Características

• Morfología: hongo dimórfico térmico
  • Temperatura ambiente (baja): forma de moho
  • Temperatura corporal (alta): forma de levadura
• Características:
  • Aerobio obligado
  • Forma de moho:
    • Micelio septado: fino y ramificado
    • Produce microconidias y macroconidias tuberculadas
  • Forma de levadura:
    • Se reproduce por gemación
    • Ligeramente ovalada
    • 2–4 µm de diámetro
    • Se encuentra exclusivamente en los macrófagos

Especies clínicamente relevantes

• H. capsulatum var. capsulatum
• H. capsulatum var. duboisii: existe principalmente en África

Formas de la enfermedad

• Histoplasmosis pulmonar:
  • Asintomática
  • Sintomática
  • Aguda difusa
  • Pulmonar crónica
• Histoplasmosis diseminada:
  • SNC
  • Gastrointestinal
  • Lesiones cutáneas
  • Glándulas suprarrenales

Mnemotecnia

La histoplasmosis es una infección causada por un hongo dimórfico. Se puede utilizar la siguiente mnemotecnia para recordar las diferentes formas del hongo:

• «Moho en el frío»
• «Levadura en el calor»

Epidemiología

Frecuencia

• Es la infección endémica fúngica más común en los Estados Unidos
• Incidencia en Estados Unidos: 1 a 2 casos por cada 100.000 habitantes
• Prevalencia geográfica:
  • Estados Unidos: Alta exposición en los valles de los ríos Misisipi y Ohio (60-90 % de exposición a lo largo de la vida en estas regiones)
  • A nivel mundial:
    • América del Sur y Central
    • África
    • India
  • Australia

Morbilidad y mortalidad

• Los resultados pueden variar en función de la gravedad, la duración y el estado inmunitario del huésped.
• Enfermedad leve: pronóstico típicamente favorable
• Mortalidad por enfermedad grave (a pesar de la hospitalización):
  • 5% en niños
  • 8% en adultos
• La histoplasmosis pulmonar crónica es más probable en individuos con una enfermedad pulmonar subyacente (particularmente enfisema).
• Histoplasmosis diseminada:
  • Adultos inmunocompetentes: 1 por cada 2 000 casos de histoplasmosis
  • Individuos inmunocomprometidos: mortalidad de 4%–27% en los casos graves

Patogénesis

Proceso infeccioso

• Hábitat:
  • Se encuentra en suelos contaminados con excremento de aves o murciélagos
  • El excremento aumenta el contenido de nitrógeno → ambiente favorable para la esporulación
  • Sitios comunes:
    • Gallineros
    • Granjas
    • Edificios abandonados
    • Cuevas
• Transmisión:
  • Inhalación por vía respiratoria
  • Deposición en los alvéolos pulmonares
  • Se observa una mayor exposición en los espeleólogos y en las personas dedicadas a la construcción o a la agricultura.
• Factores de virulencia:
  • Sideróforos: ayudan al crecimiento intracelular de la levadura
  • Melanina:
    • Se encuentra en la pared celular
    • Disminuye los mecanismos de defensa del huésped
    • Disminuye la susceptibilidad de las levaduras a los agentes antifúngicos
  • Proteínas de choque térmico:
    • HSP60: impide una activación significativa de los fagocitos
    • HSP82: involucrada en el desarrollo de la levadura y el estrés celular
  • Gen específico de la fase de levadura 3:
    • Se encuentra en la pared celular
    • Función desconocida
  • La proteína de unión al calcio optimiza las condiciones fagolisosomales para el crecimiento de la levadura.
  • α-(1,3)-glucano: función antigénica
• Patogenicidad y proceso de la enfermedad:
  • Los microconidios son fagocitados por los macrófagos.
  • Se produce la conversión a la forma de levadura.
  • Las levaduras se multiplican en los macrófagos alveolares.
  • Las levaduras en división destruyen los macrófagos y luego son ingeridas por los fagocitos reclutados.
  • H. capsulatum sobrevive capturando el hierro y modulando el pH (a neutro), con lo que disminuye el efecto letal de los fagolisosomas.
  • El ciclo continúa y permite que la infección se extienda a los ganglios linfáticos hiliares.
  • Los macrófagos ayudan a propagar el microorganismo a través del sistema linfático.

Factores de riesgo del huésped

• Infección por VIH
• Inmunodeficiencias primarias
• Trastornos inmunosupresivos
• Receptores de trasplantes
• Medicamentos inmunosupresores:
  • La infección fúngica más común en pacientes tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α, por sus siglas en inglés)
  • Glucocorticoides
  • Terapias antirrechazo para trasplantes de órganos sólidos
• Extremos de la edad
• Fuerte exposición a la inoculación

Presentación Clínica

Hallazgos generales

La presentación clínica varía en función del estado inmunitario del huésped y de los factores de riesgo subyacentes.

• La exposición al Histoplasma en las regiones endémicas es extremadamente frecuente.
• La mayoría de las infecciones son asintomáticas o subclínicas.

Histoplasmosis pulmonar

• < 5% de los individuos desarrollan una enfermedad sintomática tras una exposición leve.
• Histoplasmosis pulmonar sintomática:
  • Se presenta varias semanas después de la exposición
  • Síntomas:
    • Fiebre
    • Escalofríos
    • Cefalea
    • Mialgias
    • Anorexia
    • Tos
    • Dolor torácico pleurítico
  • Examen físico
    • Típicamente sin hallazgos relevantes
    • Puede presentar crepitantes o signos de consolidación
  • Radiografía de tórax: puede ser normal o mostrar infiltrados focales con/sin afectación de los ganglios linfáticos hiliares o mediastínicos
• Histoplasmosis pulmonar aguda difusa
  • Asociada a un gran inóculo
  • Aparición brusca de los síntomas
  • Radiografía de tórax: infiltrados pulmonares difusos (reticulonodulares)
  • El síndrome de dificultad respiratoria aguda puede desarrollarse en cuestión de días.
  • La disnea y la fatiga pueden persistir durante meses después del tratamiento.
• Histoplasmosis pulmonar crónica
  • ↑ Riesgo con enfermedad pulmonar subyacente
  • Síntomas:
    • Tos productiva
    • Fatiga
    • Fiebre
    • Sudoración
    • Disnea
  • Radiografía/TC:
    • Infiltrados apicales fibróticos con cavitación
    • Puede confundirse con la tuberculosis
  • Las áreas de infección crónica tienen una mayor predisposición a:
    • Aspergiloma
    • Micobacterias atípicas
    • Neumonía crónica o recurrente
• Broncolitiasis
  • La calcificación de los ganglios linfáticos o la calcificación del granuloma pulmonar pueden producirse años después de la infección inicial.
  • La calcificación puede erosionar los bronquios adyacentes.
  • El paciente puede reportar expectoración de:
    • Piedras pequeñas
    • Gravilla
    • Material arenoso
  • Síntomas:
    • Tos crónica
    • Esputo purulento
    • Sibilancias
    • Hemoptisis
    • Fiebre
    • Escalofríos
• Otras manifestaciones pulmonares:
  • Mediastinitis granulomatosa
  • Fibrosis mediastínica

Histoplasmosis diseminada

• La mayoría de los pacientes experimentan una diseminación asintomática.
• Puede presentarse de forma aguda o años más tarde
  • Aguda:
    • En niños y personas inmunocomprometidas
    • Puede ser rápidamente mortal
  • Crónico: pacientes de edad avanzada que son inmunocompetentes
• Síntomas:
  • Fiebre
  • Malestar general
  • Pérdida de peso
• Examen físico
  • Hepatoesplenomegalia
  • Linfadenopatía
  • Palidez
  • Petequias: si hay pancitopenia
  • Úlceras orales
  • Lesiones cutáneas
• Enfermedad grave:
  • Sepsis
  • Coagulación intravascular diseminada
  • Insuficiencia renal
  • Insuficiencia hepática
  • Dificultad respiratoria aguda
• SNC:
  • 5%–20% de los casos
  • Presentación:
    • Meningitis
    • Meningitis crónica aislada
    • Vasculitis cerebral
    • Lesiones cerebrales focales
    • Encefalitis
    • Afectación localizada de la médula espinal
• Enfermedad gastrointestinal:
  • Aunque el 70% de los pacientes tienen afectación gastrointestinal, < 10% se presentan clínicamente.
  • Puede ocurrir en todo el tracto gastrointestinal (más común en íleon y colon)
  • Manifestaciones:
    • Úlceras orales
    • Perforación colónica
    • Masa de aspecto polipoide
• Dermatológicos:
  • 10%–15% de los casos
  • Más a menudo en pacientes con SIDA
  • Lesiones:
    • Nódulos
    • Pápulas
    • Placas
    • Úlceras
    • Pústulas
    • Abscesos
    • Dermatitis
• Glándulas suprarrenales:
  • La afectación es común; sin embargo, < 10% de los individuos tienen insuficiencia suprarrenal manifiesta
  • Puede ser unilateral o bilateral
  • Perivasculitis → trombosis → infarto de las glándulas suprarrenales
  • Insuficiencia suprarrenal:
    • Anomalías electrolíticas
    • Hipotensión ortostática
    • Hipoglucemia
• Otros: menos comunes:
  • Cardiopulmonar: endocarditis, pericarditis, pleuritis
  • Gastrointestinal/abdominal: peritonitis, pancreatitis, colecistitis
  • Esquelético: osteomielitis, artritis séptica
  • Coriorretinitis
  • Mastitis
  • Microangiopatía trombótica
  • Síndrome hemofagocítico
  • Hipercalcemia: debido al calcitriol producido por los macrófagos

Diagnóstico

Abordaje diagnóstico

• El diagnóstico no puede hacerse únicamente con la información clínica.
• El abordaje variará en función de la presentación y las limitaciones de las pruebas.
• Múltiples pruebas, como el cultivo, la microscopía directa y la histopatología, pueden ayudar al diagnóstico.
  • Tiempo de espera (> 14 días)
  • Sensibilidad variable
  • El cultivo es más eficaz cuando la carga fúngica es elevada.
• Histopatología:
  • Preparación de KOH
  • Tinciones:
    • Plata metanamina
    • Ácido periódico de Schiff
  • Hallazgos de la biopsia:
    • Células de las levaduras en gemación, de 2–4 µm de ancho
    • Granulomas
    • Agregados linfohistiocíticos
    • Infiltrado difuso de células mononucleares
• Cultivo:
  • Medio: agar dextrosa de Sabouraud
  • Crecimiento: 2–6 semanas
  • Fuentes:
    • Tejido
    • Esputo y/o lavado broncoalveolar
    • Sangre
    • Médula ósea
• Detección de antígenos:
  • Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) para pruebas de antígenos
  • Permite un diagnóstico rápido, especialmente en la enfermedad diseminada
  • La sensibilidad aumenta con la gravedad de la enfermedad (es la prueba más sensible en la enfermedad diseminada).
  • Pueden producirse falsos positivos con otras enfermedades fúngicas.
  • Fuentes:
    • Orina
    • Suero
    • Lavado broncoalveolar
    • LCR
• Microscopía directa:
  • Tinción de Wright (sangre)
  • De bajo costo
  • Puede permitir un diagnóstico rápido y confirmatorio
  • Limitado por la baja sensibilidad (< 10%)
• Otros:
  • Pruebas de anticuerpos (prueba de inmunodifusión y prueba de fijación del complemento)
  • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés)

Imagenología

• Radiografía de tórax y TC de tórax:
  • Puede ser normal
  • Hallazgos:
    • Infiltrados focales
    • Linfadenopatía hiliar y/o mediastínica
    • Granulomas calcificados
    • Nódulos pulmonares
    • Infiltrados difusos intersticiales o reticulonodulares
    • Lesiones cavitadas (raras)
    • Derrame pleural
• TC (de otras áreas):
  • TC craneal:
    • Puede ser útil para detectar la histoplasmosis cerebral
    • Debe realizarse antes de la punción lumbar
  • TC abdominal:
    • Puede demostrar la afectación suprarrenal, si existe la sospecha
    • Los hallazgos suelen demostrar un aumento de tamaño de las glándulas suprarrenales.

Tratamiento

Principios generales

• El tratamiento varía en función de la gravedad de la enfermedad.
• La mayoría de los casos son autolimitados y no requieren tratamiento.
• Los individuos con gran exposición al inóculo y los pacientes inmunocomprometidos generalmente requieren tratamiento.
• Los medicamentos antifúngicos son la base del tratamiento.

Histoplasmosis pulmonar aguda

• No se requiere tratamiento para:
  • Personas asintomáticas
  • Individuos con síntomas leves
• Síntomas prolongados (> 4 semanas) o enfermedad pulmonar moderada:
  • Itraconazol durante 6–12 semanas (dosis de carga durante los 1ros 3 días)
  • Monitorizar la respuesta mediante imagenología torácica.
  • Monitorizar en busca de recaídas (durante varios años).
• Enfermedad pulmonar de moderada a grave:
  • Anfotericina B durante 1–2 semanas, seguida de itraconazol durante 12 semanas
  • Metilprednisona durante 1–2 semanas para el síndrome de dificultad respiratoria aguda

Histoplasmosis pulmonar crónica

• El tratamiento está indicado para todos los pacientes.
• Itraconazol durante 1 año (dosis de carga durante los 1ros 3 días)

Histoplasmosis diseminada

• Si los síntomas clínicos son leves y el foco de la enfermedad es único (sin afectación del SNC): itraconazol durante 1 año (dosis de carga durante los 1ros 3 días)
• Todos los demás casos:
  • Anfotericina B durante 1–2 semanas (con afectación del SNC: 4–6 semanas)
  • Itraconazol durante al menos 1 año (dosis de carga durante los 1ros 3 días)

Terapia supresiva

• Pueden producirse recaídas si no se mantiene la recuperación inmunitaria con la terapia antirretroviral en los pacientes con SIDA.
• El itraconazol es eficaz para prevenir hasta el 95% de los casos.
• Para pacientes con VIH que tengan recuentos de CD4 < 150 células/µl → itraconazol a largo plazo

Diagnóstico Diferencial

• Infecciones fúngicas oportunistas: un grupo de infecciones que se producen en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados (especialmente individuos con recuentos de CD4 < 200 células/μL). Los individuos sanos con sistemas inmunitarios normales no suelen verse afectados. Los signos y síntomas generales pueden ser similares a los de la histoplasmosis. Los antecedentes de exposición, la microscopía y el cultivo del esputo o del lavado broncoalveolar para identificar organismos específicos pueden ayudar a diferenciar las infecciones fúngicas.
• Neumonía adquirida en la comunidad: generalmente, los síntomas típicos (tos, fiebre, dolor torácico pleurítico) son de menor duración que los observados en la neumonía por histoplasmosis. La radiografía de tórax suele mostrar una consolidación lobar (típica) o infiltrados intersticiales bilaterales (atípicos). La tinción de Gram del esputo y el cultivo suelen revelar neutrófilos y bacterias que no forman parte de la flora normal. Los antibióticos son el pilar del tratamiento.
• Sarcoidosis: trastorno autoinmune que puede presentarse con hallazgos clínicos similares a los de la histoplasmosis. Los hallazgos comunes incluyen infiltrados pulmonares difusos, linfadenopatía mediastínica, eritema nodoso, esplenomegalia y granulomas no caseificantes. Aunque se observan ↑ niveles de enzima convertidora de angiotensina en ambas enfermedades, la elevación se asocia clásicamente a la sarcoidosis.
• Blastomicosis: enfermedad pulmonar causada por la inhalación de las esporas de Blastomyces. Los pacientes pueden desarrollar neumonía o enfermedad extrapulmonar diseminada. Clínicamente, las manifestaciones pulmonares pueden ser difíciles de distinguir de la histoplasmosis. A diferencia de la histoplasmosis, la piel es el lugar más común de diseminación en la blastomicosis. Blastomyces es endémica en las regiones de los Grandes Lagos y los valles de los ríos Ohio y Mississippi. El diagnóstico se realiza mediante cultivos e imagenología.
• TB: enfermedad infecciosa causada por bacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis. Al igual que la histoplasmosis, la TB generalmente infecta los pulmones, pero también puede extenderse a otras partes del cuerpo. Tanto la TB como la histoplasmosis están asociadas a un periodo de latencia y pueden presentarse con signos y síntomas similares. Se debe buscar un antecedente de exposición a un entorno con prevalencia de TB (centros de salud, refugios para personas sin hogar, etc.). Un recuento de CD4 de < 300 células/μL se asocia típicamente a la TB. El diagnóstico se establece mediante la prueba cutánea de la tuberculina, los análisis de sangre, el cultivo de esputo y la imagenología pulmonar.
• Coccidioidomicosis: enfermedad fúngica de propagación pulmonar o hematógena causada por la especie Coccidioides. Al igual que la histoplasmosis, la coccidioidomicosis se adquiere por inhalación. Las regiones endémicas de Coccidioides son distintas de las de Histoplasma e incluyen el sur de California, Arizona, Nuevo México y el oeste de Texas.