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Histoplasma/Histoplasmosis

La histoplasmosis es una infección causada por el Histoplasma capsulatum, un hongo dimórfico. El hongo existe como moho a bajas temperaturas y como levadura a altas temperaturas. H. capsulatum es la infección fúngica endémica más común en EE. UU. y es más prevalente en los estados del medio oeste y del centro a lo largo de los valles de los ríos Ohio y Mississippi. La transmisión es mediante la inhalación, y la exposición a suelos que contengan excremento de aves o murciélagos, aumenta el riesgo de infección. La mayoría de las infecciones son asintomáticas; sin embargo, los individuos inmunocomprometidos suelen desarrollar una infección pulmonar aguda, una infección crónica o incluso una enfermedad diseminada. El diagnóstico se realiza a través de diferentes modalidades, mediante la visualización y/o crecimiento del organismo causante realizado mediante microscopía directa, histopatología o estudios de cultivo. El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad. Los medicamentos antifúngicos que se utilizan son la anfotericina B y el itraconazol.

Última actualización: Mar 25, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Características Generales del Histoplasma

Características

  • Morfología: hongo dimórfico térmico
    • Temperatura ambiente (baja): forma de moho
    • Temperatura corporal (alta): forma de levadura
  • Características:
    • Aerobio obligado
    • Forma de moho:
      • Micelio septado: fino y ramificado
      • Produce microconidias y macroconidias tuberculadas
    • Forma de levadura:
      • Se reproduce por gemación
      • Ligeramente ovalada
      • 2–4 µm de diámetro
      • Se encuentra exclusivamente en los macrófagos

Especies clínicamente relevantes

  • H. capsulatum var. capsulatum
  • H. capsulatum var. duboisii: existe principalmente en África

Formas de la enfermedad

  • Histoplasmosis pulmonar:
    • Asintomática
    • Sintomática
    • Aguda difusa
    • Pulmonar crónica
  • Histoplasmosis diseminada:
    • SNC
    • Gastrointestinal
    • Lesiones cutáneas
    • Glándulas suprarrenales

Mnemotecnia

La histoplasmosis es una infección causada por un hongo dimórfico. Se puede utilizar la siguiente mnemotecnia para recordar las diferentes formas del hongo:

  • «Moho en el frío»
  • «Levadura en el calor»

Epidemiología

Frecuencia

  • Es la infección endémica fúngica más común en los Estados Unidos
  • Incidencia en Estados Unidos: 500 000 nuevas infecciones anuales
  • Prevalencia geográfica:
    • Estados Unidos: Medio oeste y centro de EE. UU., valles de los ríos Ohio y Mississippi
    • A nivel mundial:
      • América del Sur y Central
      • África
      • India
    • Australia

Morbilidad y mortalidad

  • Los resultados pueden variar en función de la gravedad, la duración y el estado inmunitario del huésped.
  • Enfermedad leve: pronóstico típicamente favorable
  • Mortalidad por enfermedad grave (a pesar de la hospitalización):
    • 5% en niños
    • 8% en adultos
  • La histoplasmosis pulmonar crónica es más probable en individuos con una enfermedad pulmonar subyacente (particularmente enfisema).
  • Histoplasmosis diseminada:
    • Adultos inmunocompetentes: 1 por cada 2 000 casos de histoplasmosis
    • Individuos inmunocomprometidos: mortalidad de 4%–27% en los casos graves
Mapa de las zonas de estados unidos donde la histoplasmosis es endémica

Mapa de Estados Unidos que ilustra las zonas endémicas de histoplasmosis

Imagen: “Map showing areas endemic for histoplasmosis in the US” por CDC. Licencia: Dominio Público

Patogénesis

Proceso infeccioso

  • Hábitat:
    • Se encuentra en suelos contaminados con excremento de aves o murciélagos
    • El excremento aumenta el contenido de nitrógeno → ambiente favorable para la esporulación
    • Sitios comunes:
      • Gallineros
      • Granjas
      • Edificios abandonados
      • Cuevas
  • Transmisión:
    • Inhalación por vía respiratoria
    • Deposición en los alvéolos pulmonares
    • Se observa una mayor exposición en los espeleólogos y en las personas dedicadas a la construcción o a la agricultura.
  • Factores de virulencia:
    • Sideróforos: ayudan al crecimiento intracelular de la levadura
    • Melanina:
      • Se encuentra en la pared celular
      • Disminuye los mecanismos de defensa del huésped
      • Disminuye la susceptibilidad de las levaduras a los agentes antifúngicos
    • Proteínas de choque térmico:
      • HSP60: impide una activación significativa de los fagocitos
      • HSP82: involucrada en el desarrollo de la levadura y el estrés celular
    • Gen específico de la fase de levadura 3:
      • Se encuentra en la pared celular
      • Función desconocida
    • La proteína de unión al calcio optimiza las condiciones fagolisosomales para el crecimiento de la levadura.
    • α-(1,3)-glucano: función antigénica
  • Patogenicidad y proceso de la enfermedad:
    • Los microconidios son fagocitados por los macrófagos.
    • Se produce la conversión a la forma de levadura.
    • Las levaduras se multiplican en los macrófagos alveolares.
    • Las levaduras en división destruyen los macrófagos y luego son ingeridas por los fagocitos reclutados.
    • H. capsulatum sobrevive capturando el hierro y modulando el pH (a neutro), con lo que disminuye el efecto letal de los fagolisosomas.
    • El ciclo continúa y permite que la infección se extienda a los ganglios linfáticos hiliares.
    • Los macrófagos ayudan a propagar el microorganismo a través del sistema linfático.

Factores de riesgo del huésped

  • Infección por VIH
  • Inmunodeficiencias primarias
  • Trastornos inmunosupresivos
  • Receptores de trasplantes
  • Medicamentos inmunosupresores:
    • La infección fúngica más común en pacientes tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α, por sus siglas en inglés)
    • Glucocorticoides
    • Terapias antirrechazo para trasplantes de órganos sólidos
  • Extremos de la edad
  • Fuerte exposición a la inoculación

Presentación Clínica

Hallazgos generales

La presentación clínica varía en función del estado inmunitario del huésped y de los factores de riesgo subyacentes.

  • La exposición al Histoplasma en las regiones endémicas es extremadamente frecuente.
  • La mayoría de las infecciones son asintomáticas o subclínicas.

Histoplasmosis pulmonar

  • < 5% de los individuos desarrollan una enfermedad sintomática tras una exposición leve.
  • Histoplasmosis pulmonar sintomática:
    • Se presenta varias semanas después de la exposición
    • Síntomas:
      • Fiebre
      • Escalofríos
      • Cefalea
      • Mialgias
      • Anorexia
      • Tos
      • Dolor torácico pleurítico
    • Examen físico
      • Típicamente sin hallazgos relevantes
      • Puede presentar crepitantes o signos de consolidación
    • Radiografía de tórax: puede ser normal o mostrar infiltrados focales con/sin afectación de los ganglios linfáticos hiliares o mediastínicos
  • Histoplasmosis pulmonar aguda difusa
    • Asociada a un gran inóculo
    • Aparición brusca de los síntomas
    • Radiografía de tórax: infiltrados pulmonares difusos (reticulonodulares)
    • El síndrome de dificultad respiratoria aguda puede desarrollarse en cuestión de días.
    • La disnea y la fatiga pueden persistir durante meses después del tratamiento.
  • Histoplasmosis pulmonar crónica
    • ↑ Riesgo con enfermedad pulmonar subyacente
    • Síntomas:
      • Tos productiva
      • Fatiga
      • Fiebre
      • Sudoración
      • Disnea
    • Radiografía/TC:
      • Infiltrados apicales fibróticos con cavitación
      • Puede confundirse con la tuberculosis
    • Las áreas de infección crónica tienen una mayor predisposición a:
      • Aspergiloma
      • Micobacterias atípicas
      • Neumonía crónica o recurrente
  • Broncolitiasis
    • La calcificación de los ganglios linfáticos o la calcificación del granuloma pulmonar pueden producirse años después de la infección inicial.
    • La calcificación puede erosionar los bronquios adyacentes.
    • El paciente puede reportar expectoración de:
      • Piedras pequeñas
      • Gravilla
      • Material arenoso
    • Síntomas:
      • Tos crónica
      • Esputo purulento
      • Sibilancias
      • Hemoptisis
      • Fiebre
      • Escalofríos
  • Otras manifestaciones pulmonares:
    • Mediastinitis granulomatosa
    • Fibrosis mediastínica

Histoplasmosis diseminada

  • La mayoría de los pacientes experimentan una diseminación asintomática.
  • Puede presentarse de forma aguda o años más tarde
    • Aguda:
      • En niños y personas inmunocomprometidas
      • Puede ser rápidamente mortal
    • Crónico: pacientes de edad avanzada que son inmunocompetentes
  • Síntomas:
    • Fiebre
    • Malestar general
    • Pérdida de peso
  • Examen físico
    • Hepatoesplenomegalia
    • Linfadenopatía
    • Palidez
    • Petequias: si hay pancitopenia
    • Úlceras orales
    • Lesiones cutáneas
  • Enfermedad grave:
    • Sepsis
    • Coagulación intravascular diseminada
    • Insuficiencia renal
    • Insuficiencia hepática
    • Dificultad respiratoria aguda
  • SNC:
    • 5%–20% de los casos
    • Presentación:
      • Meningitis
      • Meningitis crónica aislada
      • Vasculitis cerebral
      • Lesiones cerebrales focales
      • Encefalitis
      • Afectación localizada de la médula espinal
  • Enfermedad gastrointestinal:
    • Aunque el 70% de los pacientes tienen afectación gastrointestinal, < 10% se presentan clínicamente.
    • Puede ocurrir en todo el tracto gastrointestinal (más común en íleon y colon)
    • Manifestaciones:
      • Úlceras orales
      • Perforación colónica
      • Masa de aspecto polipoide
  • Dermatológicos:
    • 10%–15% de los casos
    • Más a menudo en pacientes con SIDA
    • Lesiones:
      • Nódulos
      • Pápulas
      • Placas
      • Úlceras
      • Pústulas
      • Abscesos
      • Dermatitis
  • Glándulas suprarrenales:
    • La afectación es común; sin embargo, < 10% de los individuos tienen insuficiencia suprarrenal manifiesta
    • Puede ser unilateral o bilateral
    • Perivasculitis → trombosis → infarto de las glándulas suprarrenales
    • Insuficiencia suprarrenal:
      • Anomalías electrolíticas
      • Hipotensión ortostática
      • Hipoglucemia
  • Otros: menos comunes:
    • Cardiopulmonar: endocarditis, pericarditis, pleuritis
    • Gastrointestinal/abdominal: peritonitis, pancreatitis, colecistitis
    • Esquelético: osteomielitis, artritis séptica
    • Coriorretinitis
    • Mastitis
    • Microangiopatía trombótica
    • Síndrome hemofagocítico
    • Hipercalcemia: debido al calcitriol producido por los macrófagos

Diagnóstico

Abordaje diagnóstico

  • El diagnóstico no puede hacerse únicamente con la información clínica.
  • El abordaje variará en función de la presentación y las limitaciones de las pruebas.
  • Múltiples pruebas, como el cultivo, la microscopía directa y la histopatología, pueden ayudar al diagnóstico.
    • Tiempo de espera (> 14 días)
    • Sensibilidad variable
    • El cultivo es más eficaz cuando la carga fúngica es elevada.
  • Histopatología:
    • Preparación de KOH
    • Tinciones:
      • Plata metanamina
      • Ácido periódico de Schiff
    • Hallazgos de la biopsia:
      • Células de las levaduras en gemación, de 2–4 µm de ancho
      • Granulomas
      • Agregados linfohistiocíticos
      • Infiltrado difuso de células mononucleares
  • Cultivo:
    • Medio: agar dextrosa de Sabouraud
    • Crecimiento: 2–6 semanas
    • Fuentes:
      • Tejido
      • Esputo y/o lavado broncoalveolar
      • Sangre
      • Médula ósea
  • Detección de antígenos:
    • Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) para pruebas de antígenos
    • Permite un diagnóstico rápido, especialmente en la enfermedad diseminada
    • La sensibilidad aumenta con la gravedad de la enfermedad (es la prueba más sensible en la enfermedad diseminada).
    • Pueden producirse falsos positivos con otras enfermedades fúngicas.
    • Fuentes:
      • Orina
      • Suero
      • Lavado broncoalveolar
      • LCR
  • Microscopía directa:
    • Tinción de Wright (sangre)
    • De bajo costo
    • Puede permitir un diagnóstico rápido y confirmatorio
    • Limitado por la baja sensibilidad (< 10%)
  • Otros:
    • Pruebas de anticuerpos (prueba de inmunodifusión y prueba de fijación del complemento)
    • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés)

Imagenología

  • Radiografía de tórax y TC de tórax:
    • Puede ser normal
    • Hallazgos:
      • Infiltrados focales
      • Linfadenopatía hiliar y/o mediastínica
      • Granulomas calcificados
      • Nódulos pulmonares
      • Infiltrados difusos intersticiales o reticulonodulares
      • Lesiones cavitadas (raras)
      • Derrame pleural
  • TC (de otras áreas):
    • TC craneal:
      • Puede ser útil para detectar la histoplasmosis cerebral
      • Debe realizarse antes de la punción lumbar
    • TC abdominal:
      • Puede demostrar la afectación suprarrenal, si existe la sospecha
      • Los hallazgos suelen demostrar un aumento de tamaño de las glándulas suprarrenales.
Radiografía_de_pulmón_aguda_de_histoplasmosis

Radiografía de tórax:
Infiltración pulmonar difusa por histoplasmosis pulmonar aguda causada por Histoplasma capsulatum

Imagen: “This chest film shows diffuse pulmonary infiltration due to acute pulmonary histoplasmosis caused by H. capsulatum” por CDC/M. Renz. Licencia: Dominio Público

Tratamiento

Principios generales

  • El tratamiento varía en función de la gravedad de la enfermedad.
  • La mayoría de los casos son autolimitados y no requieren tratamiento.
  • Los individuos con gran exposición al inóculo y los pacientes inmunocomprometidos generalmente requieren tratamiento.
  • Los medicamentos antifúngicos son la base del tratamiento.
Tabla: Tratamiento de la histoplasmosis
Afección Tratamiento
Enfermedad pulmonar moderada o síntomas que duran más de 4 semanas Itraconazol
Enfermedad pulmonar de moderada a grave Anfotericina B + itraconazol
Histoplasmosis pulmonar crónica Itraconazol
Histoplasmosis diseminada leve: síntomas leves con un solo foco (sin afectación del SNC) Itraconazol
Histoplasmosis diseminada grave sin afectación del SNC Anfotericina B + itraconazol
Afectación del SNC Anfotericina B (a largo plazo) + itraconazol

Histoplasmosis pulmonar aguda

  • No se requiere tratamiento para:
    • Personas asintomáticas
    • Individuos con síntomas leves
  • Síntomas prolongados (> 4 semanas) o enfermedad pulmonar moderada:
    • Itraconazol durante 6–12 semanas (dosis de carga durante los 1ros 3 días)
    • Monitorizar la respuesta mediante imagenología torácica.
    • Monitorizar en busca de recaídas (durante varios años).
  • Enfermedad pulmonar de moderada a grave:
    • Anfotericina B durante 1–2 semanas, seguida de itraconazol durante 12 semanas
    • Metilprednisona durante 1–2 semanas para el síndrome de dificultad respiratoria aguda

Histoplasmosis pulmonar crónica

  • El tratamiento está indicado para todos los pacientes.
  • Itraconazol durante 1 año (dosis de carga durante los 1ros 3 días)

Histoplasmosis diseminada

  • Si los síntomas clínicos son leves y el foco de la enfermedad es único (sin afectación del SNC): itraconazol durante 1 año (dosis de carga durante los 1ros 3 días)
  • Todos los demás casos:
    • Anfotericina B durante 1–2 semanas (con afectación del SNC: 4–6 semanas)
    • Itraconazol durante al menos 1 año (dosis de carga durante los 1ros 3 días)

Terapia supresiva

  • Pueden producirse recaídas si no se mantiene la recuperación inmunitaria con la terapia antirretroviral en los pacientes con SIDA.
  • El itraconazol es eficaz para prevenir hasta el 95% de los casos.
  • Para pacientes con VIH que tengan recuentos de CD4 < 150 células/µl → itraconazol a largo plazo

Diagnóstico Diferencial

  • Infecciones fúngicas oportunistas: un grupo de infecciones que se producen en pacientes con sistemas inmunitarios debilitados (especialmente individuos con recuentos de CD4 < 200 células/μL). Los individuos sanos con sistemas inmunitarios normales no suelen verse afectados. Los signos y síntomas generales pueden ser similares a los de la histoplasmosis. Los antecedentes de exposición, la microscopía y el cultivo del esputo o del lavado broncoalveolar para identificar organismos específicos pueden ayudar a diferenciar las infecciones fúngicas.
  • Neumonía adquirida en la comunidad: generalmente, los síntomas típicos (tos, fiebre, dolor torácico pleurítico) son de menor duración que los observados en la neumonía por histoplasmosis. La radiografía de tórax suele mostrar una consolidación lobar (típica) o infiltrados intersticiales bilaterales (atípicos). La tinción de Gram del esputo y el cultivo suelen revelar neutrófilos y bacterias que no forman parte de la flora normal. Los antibióticos son el pilar del tratamiento.
  • Sarcoidosis: trastorno autoinmune que puede presentarse con hallazgos clínicos similares a los de la histoplasmosis. Los hallazgos comunes incluyen infiltrados pulmonares difusos, linfadenopatía mediastínica, eritema nodoso, esplenomegalia y granulomas no caseificantes. Aunque se observan ↑ niveles de enzima convertidora de angiotensina en ambas enfermedades, la elevación se asocia clásicamente a la sarcoidosis.
  • Blastomicosis: enfermedad pulmonar causada por la inhalación de las esporas de Blastomyces. Los pacientes pueden desarrollar neumonía o enfermedad extrapulmonar diseminada. Clínicamente, las manifestaciones pulmonares pueden ser difíciles de distinguir de la histoplasmosis. A diferencia de la histoplasmosis, la piel es el lugar más común de diseminación en la blastomicosis. Blastomyces es endémica en las regiones de los Grandes Lagos y los valles de los ríos Ohio y Mississippi. El diagnóstico se realiza mediante cultivos e imagenología.
  • TB: enfermedad infecciosa causada por bacterias del complejo Mycobacterium tuberculosis. Al igual que la histoplasmosis, la TB generalmente infecta los pulmones, pero también puede extenderse a otras partes del cuerpo. Tanto la TB como la histoplasmosis están asociadas a un periodo de latencia y pueden presentarse con signos y síntomas similares. Se debe buscar un antecedente de exposición a un entorno con prevalencia de TB (centros de salud, refugios para personas sin hogar, etc.). Un recuento de CD4 de < 300 células/μL se asocia típicamente a la TB. El diagnóstico se establece mediante la prueba cutánea de la tuberculina, los análisis de sangre, el cultivo de esputo y la imagenología pulmonar.
  • Coccidioidomicosis: enfermedad fúngica de propagación pulmonar o hematógena causada por la especie Coccidioides. Al igual que la histoplasmosis, la coccidioidomicosis se adquiere por inhalación. Las regiones endémicas de Coccidioides son distintas de las de Histoplasma e incluyen el sur de California, Arizona, Nuevo México y el oeste de Texas.

Referencias

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  2. Guimarães, A.J., Nosanchuk, J.D., Zancopé-Oliveira, R.M. (2006). Diagnosis of histoplasmosis. Braz J Microbiol 37, 1–13.
  3. Kauffman, C.A. (2020). Histoplasmosis: A clinical and laboratory update. Clin Microbiol Rev 20, 115–132.
  4. Kauffman, C.A. (2021). Diagnosis and treatment of pulmonary histoplasmosis. UpToDate. Retrieved June 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-treatment-of-pulmonary-histoplasmosis
  5. Kauffman, C.A. (2021). Pathogenesis and clinical features of pulmonary histoplasmosis. UpToDate. Retrieved June 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-features-of-pulmonary-histoplasmosis
  6. Kauffman, C.A. (2021). Pathogenesis and clinical manifestations of disseminated histoplasmosis. UpToDate. Retrieved June 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-disseminated-histoplasmosis
  7. Linder, K.A., Kauffman, C.A. (2019). Histoplasmosis: Epidemiology, diagnosis, and clinical manifestations. Curr Fungal Infect Reports 13, 120–128.
  8. Mihu, M.R., Nosanchuk, J.D. (2012). Histoplasma virulence and host responses. Int J Microbiol 2012, 268123.

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