Fibrose Quística

Epidemiologia

• Sinónimos: mucoviscidose, fibrosa cystica Fibrosa cystica Cystic fibrosis is an autosomal recessive disorder caused by mutations in the gene cftr. The mutations lead to dysfunction of chloride channels, which results in hyperviscous mucus and the accumulation of secretions. Common presentations include chronic respiratory infections, failure to thrive, and pancreatic insufficiency. Cystic Fibrosis
• A incidência difere significativamente entre etnias:
  • Caucasianos: 1 em 3.000-4.000 nados-vivos
  • Latino-americanos: 1 em 4.000-10.000 nados-vivos
  • Afroamericanos: 1 em cada 15.000-20.000 nados-vivos
  • Asiáticos-americanos: 1 em cada 30.000 nados-vivos
• É a doença autossómica recessiva mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em indivíduos leucodérmicos
• Incidência nos Estados Unidos: 1 em 3.400 nados-vivos
• Em muitos países com alta prevalência desta patologia, o rastreio da fibrose quística (FQ) faz parte do rastreio geral dos recém-nascidos.
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 75% das pessoas com FQ são diagnosticadas aos 2 anos.

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

• Hereditariedade autossómica recessiva
• Foram identificadas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 1.500 mutações.
• Observam-se mutações no cromossoma 7, que codifica a proteína reguladora de condutância transmembranar de fibrose cística (CFTR, pela sigla em inglês).
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 2.000 mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CFTR podem causar doenças.
• A mutação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na Europa Central e América do Norte é a mutação delta F508 no cromossoma 7. Esta deleção provoca a perda da fenilalanina na posição 508.

• O tipo de mutação é crucial para determinar a gravidade da doença.
  Existem 5 classes distintas:
  1. Classe I: Sem expressão génica de CFTR; o RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure do mensageiro ( mRNA mRNA RNA sequences that serve as templates for protein synthesis. Bacterial mRNAs are generally primary transcripts in that they do not require post-transcriptional processing. Eukaryotic mRNA is synthesized in the nucleus and must be exported to the cytoplasm for translation. Most eukaryotic mRNAs have a sequence of polyadenylic acid at the 3′ end, referred to as the poly(a) tail. The function of this tail is not known for certain, but it may play a role in the export of mature mRNA from the nucleus as well as in helping stabilize some mRNA molecules by retarding their degradation in the cytoplasm. RNA Types and Structure) é terminado, pelo que não é produzida a proteína CFTR.
  2. Classe II: O canal CFTR pode formar-se, mas há uma alteração no processo de tradução. A proteína instável é degradada por proteossomas e, portanto, não se forma na membrana (aplica-se à mutação delta F508).
  3. Classe III: O canal é expresso e colocado na membrana, mas não consegue abrir devido a uma mutação do canal (por isso não há fluxo de cloreto).
  4. Classe IV: A proteína é produzida e localizada na membrana, mas o canal não se abre corretamente. (défice na condutância de cloreto, devido à redução do fluxo de iões e da duração da abertura do canal).
  5. Classe V: mudança na estabilidade do mRNA mRNA RNA sequences that serve as templates for protein synthesis. Bacterial mRNAs are generally primary transcripts in that they do not require post-transcriptional processing. Eukaryotic mRNA is synthesized in the nucleus and must be exported to the cytoplasm for translation. Most eukaryotic mRNAs have a sequence of polyadenylic acid at the 3′ end, referred to as the poly(a) tail. The function of this tail is not known for certain, but it may play a role in the export of mature mRNA from the nucleus as well as in helping stabilize some mRNA molecules by retarding their degradation in the cytoplasm. RNA Types and Structure, o que leva a uma menor produção da proteína CFTR funcional. Em alguns casos, a instabilidade está na proteína CFTR (e é classificada como classe VI).
• As mutações de classe I, II, e III resultam em doenças mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome clássicas e graves.
• O CFTR codifica um importante componente do canal de cloro regulado por ATP nas membranas celulares.
  • Geralmente encontrado nas células epiteliais por todo o corpo (por exemplo, epitélios gastrointestinal e respiratório, glândulas sudoríparas, pâncreas exócrino, glândulas exócrinas dos órgãos reprodutivos)

Fisiopatologia

• Mutação no CFTR → canal de cloro ausente ou disfuncional → transporte disfuncional de cloro → transporte secundário anormal de sódio e água
• Nas glândulas sudoríparas: incapacidade de reabsorver cloro do lúmen → redução da reabsorção de sódio e água → suor com níveis elevados de cloreto de sódio + perda excessiva de sal
• Nas restante das glândulas exócrinas: incapacidade de secreção de cloro no lúmen → acumulação de cloro intracelular → aumento da reabsorção de sódio e água → formação de muco hiperviscoso → acumulação de secreções → bloqueio de pequenas passagens → inflamação crónica → lesões multiorgânicas

Impacto nos órgãos

• Pulmões:
  • Desobstrução mucociliar ineficaz; obstrução dos alvéolos/bronquíolos com aumento do risco de infeção
  • Destruição do pulmão e alteração da estrutura num parânquima em padrão favo de mel devido à inflamação crónica
• Pâncreas:
  • Bloqueio do ducto da glândula exócrina
  • Mutação fibrótica e quística
  • Perda da função exócrina
• Vesícula biliar:
  • Obstrução da drenagem biliar
  • Desenvolvimento de cirrose biliar
• Intestinos:
  • Obstipação

Apresentação Clínica

Sistema respiratório

• Infeções sinusais crónicas/recorrentes, pólipos nasais
• Infeções pulmonares recorrentes, especialmente por Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa A species of gram-negative, aerobic, rod-shaped bacteria commonly isolated from clinical specimens (wound, burn, and urinary tract infections). It is also found widely distributed in soil and water. P. Aeruginosa is a major agent of nosocomial infection. Pseudomonas
  • O aumento da insuficiência pulmonar provoca dispneia com o esforço, anoxia e bronquiectasias.
  • Baqueteamento digital
  • 10%-50% dos pacientes desenvolvem polipose nasal e pansinusite crónica
  • Sibilância expiratória e tórax em barril

Sistema gastrointestinal

Sistema reprodutivo

• Sexo masculino
  • Infertilidade e atraso do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, devido a:
    • Azoospermia Azoospermia A condition of having no sperm present in the ejaculate (semen). Infertility obstrutiva por aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies/ atresia Atresia Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS) bilateral do ducto deferente
    • Testículos não descidos; 15 vezes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome provável do que na população geral
• Sexo feminino
  • Redução da fertilidade por:
    • Muco cervical viscoso
    • Amenorreia

Sistema urinário

• Nefrolitíase
• Incontinência de esforço (é frequente com a tosse)

Mnemónica

Para lembrar as características clínicas mais comuns da fibrose quística, lembre-se da sigla “CF PANCREAS“:

• C: Chronic cough (Tosse crónica)
• F: Failure to thrive Failure to Thrive Failure to thrive (FTT), or faltering growth, describes suboptimal weight gain and growth in children. The majority of cases are due to inadequate caloric intake; however, genetic, infectious, and oncological etiologies are also common. Failure to Thrive (Má evolução estaturo-ponderal)
• P: Pancreatic insufficiency – exocrine (Insuficiência pancreática – exócrina)
• A: Alkalosis Alkalosis A pathological condition that removes acid or adds base to the body fluids. Respiratory Alkalosis and hypotonic Hypotonic Solutions that have a lesser osmotic pressure than a reference solution such as blood, plasma, or interstitial fluid. Renal Sodium and Water Regulation dehydration Dehydration The condition that results from excessive loss of water from a living organism. Volume Depletion and Dehydration (alcalose e desidratação hipotónica)
• N: Nasal polyps, neonatal dehydration Dehydration The condition that results from excessive loss of water from a living organism. Volume Depletion and Dehydration (Pólipos nasais, desidratação neonatal)
• C: Clubbing Clubbing Cardiovascular Examination of fingers – Hippocratic fingers and nails (Baqueteamento digital – hipocratismo digital)
• R: Rectal prolapse Rectal prolapse Rectal prolapse, also known as rectal procidentia, is the protrusion of rectal tissue through the anus. The tissue may include just the mucosa or the full thickness of the rectal wall. Common risk factors include chronic straining, constipation, bowel motility disorders, and weakening of the pelvic floor muscles. Rectal Prolapse (Prolapso retal)
• E: Electrolyte elevation – sweat (elevação dos eletrólitos – suor)
• A: Atresia Atresia Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS), absence of vas deferens Vas Deferens The excretory duct of the testes that carries spermatozoa. It rises from the scrotum and joins the seminal vesicles to form the ejaculatory duct. Testicles: Anatomy (atrésia do ducto deferente)
• S: Sputum with Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Brain Abscess or Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas is a non-lactose-fermenting, gram-negative bacillus that produces pyocyanin, which gives it a characteristic blue-green color. Pseudomonas is found ubiquitously in the environment, as well as in moist reservoirs, such as hospital sinks and respiratory equipment. Pseudomonas(Expetoração com Staphlococcus aureus ou Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas is a non-lactose-fermenting, gram-negative bacillus that produces pyocyanin, which gives it a characteristic blue-green color. Pseudomonas is found ubiquitously in the environment, as well as in moist reservoirs, such as hospital sinks and respiratory equipment. Pseudomonas)

Complicações

Diagnóstico

Rastreio de recém-nascidos

• O rastreio da FQ faz parte do rastreio neonatal na maioria dos países de alta prevalência (América do Norte, Austrália, em muitos países europeus).
• Envolve múltiplas etapas de análise de manchas de sangue seco
• Medição do tripsinogénio imunoreativo e, se positivo → análise da mutação do CFTR
• Se estes resultados indicarem FQ, o próximo passo é um teste de cloro do suor quando o bebé tiver pelo menos 2 semanas e pesar mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 2 kg.

Teste de cloro do suor: exame “gold standard” para o diagnóstico

• Utiliza-se a iontoforese da pilocarpina para determinar a concentração de cloro no suor
• ≥ 60 mmol/L em 2 testes Testes Gonadal Hormones: diagnóstico de FQ

Testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais adicionais

Se o diagnóstico não for claro, podem ser realizados mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome testes Testes Gonadal Hormones.

Diferença de potencial nasal:

• Teste especializado realizado apenas em centros de FQ; avalia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome a disfunção do CFTR
• Os elétrodos são colocados na cavidade nasal, que é então banhada numa série de soluções com diferentes sais, com o intuito de mudar o fluxo de iões através da membrana de forma previsível.
• Os pacientes com FQ têm uma potencial basal mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome negativo e reagem de forma diferente aos outros sais, devido ao transporte defeituoso de cloro.

Medição da corrente intestinal (MCI):

• Pode ser realizado em doentes de todas as idades, incluindo recém-nascidos
• É obtida uma biópsia por aspiração retal.

Elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides fecal:

A insuficiência pancreática pode ser detetada pela pesquisa nas fezes da elastase Elastase A protease of broad specificity, obtained from dried pancreas. Molecular weight is approximately 25, 000. The enzyme breaks down elastin, the specific protein of elastic fibers, and digests other proteins such as fibrin, hemoglobin, and albumin. Proteins and Peptides pancreática-1. No entanto, está ausente em 80% das pessoas com FQ.

Imagiologia:

• TC dos seios perinasais: panopacificação, pólipos nasais
• TC do tórax: bronquiectasias tipicamente nos lobos superiores. Estas podem progredir e tornarem-se visíveis na radiografia de tórax

Cultura de secreções das vias aéreas:

• Deteção persistente das seguintes bactérias nas secreções respiratórias e na expetoração
• 80% têm crescimento de S. aureus S. aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Staphylococcus ou Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa A species of gram-negative, aerobic, rod-shaped bacteria commonly isolated from clinical specimens (wound, burn, and urinary tract infections). It is also found widely distributed in soil and water. P. Aeruginosa is a major agent of nosocomial infection. Pseudomonas
• Haemophilus influenzae Haemophilus Influenzae A species of Haemophilus found on the mucous membranes of humans and a variety of animals. The species is further divided into biotypes I through viii. Haemophilus, Burkholderia Burkholderia Burkholderia species are gram-negative bacilli with 2 clinically relevant pathogens: B. pseudomallei (causing melioidosis) and B. cepacia complex (causing opportunistic infections). Melioidosis is commonly seen in Asia and Australia. Infection is transmitted by contact with contaminated soil or water (via skin wounds). Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia
  • Em pessoas saudáveis sem FQ, todos estes microorganismos (exceto S. aureus S. aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Staphylococcus) seriam incomuns

Tratamento

O tratamento da FQ deve ser multidisciplinar e incluir médicos especializados, fisioterapeutas, nutricionistas e/ou apoio psicológico.

Prognóstico

• Com o tratamento ideal, os pacientes com FQ têm uma expectativa média de vida de 45 anos.
• 50% dos pacientes morrem antes dos 18 anos por insuficiência respiratória.
• O prognóstico depende de vários fatores:
  • Idade
  • Sexo feminino
  • Variante genética
  • Colonização por agentes patogénicos multirresistentes
  • Função pulmonar
  • Complicações
  • Acesso a cuidados médicos

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições estão relacionadas com a fibrose quística:

• Bronquiectasias: uma condição crónica com espessamento das paredes brônquicas por inflamação e infeção. Esta condição é caracterizada pela ampliação permanente de secções das vias respiratórias intrapulmonares. Os pacientes têm frequentemente crises de dificuldade respiratória, apresentando tosse crónica produtiva.
• Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia: inflamação aguda ou crónica do parênquima pulmonar causada por infeção bacteriana, vírica ou fúngica. A pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia também pode ser causada por ativadores tóxicos após inalação de substâncias tóxicas, processos imunológicos ou radioterapia.
• Má absorção: um distúrbio que envolve a incapacidade de absorver nutrientes dos alimentos, tais como hidratos de carbono, gorduras, minerais, proteínas ou vitaminas. A intolerância à lactose e a doença celíaca estão relacionadas com a má absorção.
• Má progressão estaturo-ponderal: crianças com aumento de peso ou altura mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome lentamente, comparativamente com outras crianças de idade ou sexo semelhantes. Normalmente, apresentam um subdesenvolvimento das habilidades motoras adquiridas na primeira infância, tais como virar-se, ficar de pé e andar.
• Desidratação: causada pela perda excessiva de fluidos corporais. A água perde-se através das células do corpo, levando a uma diminuição líquida do volume total de água no corpo.
• Prolapso retal: uma condição na qual o reto perde os seus pontos de fixação, prolapsando através do ânus. O tratamento definitivo requer cirurgia.
• Aspergilose broncopulmonar alérgica: resposta de hipersensibilidade ao fungo Aspergillus Aspergillus A genus of mitosporic fungi containing about 100 species and eleven different teleomorphs in the family trichocomaceae. Echinocandins. Os pacientes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente afetados têm asma ASMA Autoimmune Hepatitis ou fibrose quística.
• Cirrose biliar: uma doença crónica em que os ductos biliares são lentamente destruídos. Estes pacientes frequentemente desenvolvem cirrose, devido também ao excesso de bílis acumulada a nível hepático.
• Asma ASMA Autoimmune Hepatitis: uma condição inflamatória crónica caracterizada por obstrução reversível do fluxo de ar AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation nas vias aéreas inferiores. Os pacientes apresentam sibilos intermitentes ou persistentes, tosse e dispneia. O diagnóstico é geralmente confirmado por testes Testes Gonadal Hormones de função pulmonar, que revelam um padrão obstrutivo reversível. O tratamento varia segundo a gravidade e inclui broncodilatadores e corticosteroides inalados para controlo da inflamação.
• Discinesia ciliar primária: um distúrbio genético raro, autossómico recessivo, que provoca disfunção do epitélio ciliar. No início da infância, os pacientes apresentam rinossinusite recorrente, otites, infeções respiratórias e eventuais bronquiectasias. A discinesia ciliar primária está frequentemente associada com situs inversus e infertilidade.