Doença Granulomatosa Crónica

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Igualmente identificados em todas as etnias e raças
• Incidência estimada: aproximadamente 1 caso por 200.000 pessoas por ano
• Predominante em homens (65%–70% dos casos são de uma mutação ligada ao X)
• Mortalidade:
  • Atualmente, a maioria dos doentes sobrevive até aos 30-40 anos.
  • Mortalidade elevada após idade > 10 anos
  • A forma ligada ao X da doença está associada à maior mortalidade e morbilidade.

Etiologia

A doença granulomatosa crónica (DGC) é causada por mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure que codificam os constituintes da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato ( NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway, pela sigla em inglês) oxidase Oxidase Neisseria:

• Gp91phox (doença ligada ao X)
• P47phox ( gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics NCF1 encontrado no cromossoma 7, transmissão autossómica)
• P22phox (autossómico recessivo)
• P67phox (autossómico recessivo)
• P40phox (autossómico recessivo)

Fisiopatologia

Via de fagocitose normal

• Neutrófilos fagocitam bactérias e outros patogénios
• ↑ Consumo de oxigénio
• Produzem diferentes espécies oxidantes reativas, que são bactericidas

Fisiopatologia da DGC

A enzima NADPH-oxidase está afetada na célula fagocitária → ↓ produção do anião superóxido O ₂^– , que afeta outros oxidantes. Esta enzima é responsável pela incapacidade de combater infeções.

• Microrganismos catalase-positivos estão implicados em infeções com risco de vida:
  • Burkholderia Burkholderia Burkholderia species are gram-negative bacilli with 2 clinically relevant pathogens: B. pseudomallei (causing melioidosis) and B. cepacia complex (causing opportunistic infections). Melioidosis is commonly seen in Asia and Australia. Infection is transmitted by contact with contaminated soil or water (via skin wounds). Burkholderia cepacia
  • Aspergillus Aspergillus A genus of mitosporic fungi containing about 100 species and eleven different teleomorphs in the family trichocomaceae. Echinocandins
  • Candida albicans Candida albicans A unicellular budding fungus which is the principal pathogenic species causing candidiasis (moniliasis). Candida/Candidiasis
  • Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Brain Abscess
  • Nocardia Nocardia Nocardia is a branching, filamentous, gram-positive bacilli. It is partially acid fast due to the presence of mycolic acids in the cell wall. Nocardia is a ubiquitous soil organism that most commonly affects immunocompromised patients. Nocardia is transmitted via inhalation of aerosolized bacteria or less commonly, via direct contact with wounds. Nocardia/Nocardiosis spp.
  • Serratia marcescens Serratia Marcescens A species of gram-negative, facultatively anaerobic, rod-shaped bacteria found in soil, water, food, and clinical specimens. It is a prominent opportunistic pathogen for hospitalized patients. Aminoglycosides
• Embora a Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa A species of gram-negative, aerobic, rod-shaped bacteria commonly isolated from clinical specimens (wound, burn, and urinary tract infections). It is also found widely distributed in soil and water. P. Aeruginosa is a major agent of nosocomial infection. Pseudomonas seja catalase-positiva, é destruída por neutrófilos em doentes com DGC.
• Microrganismos catalase-negativos ainda podem ser mortos por fagócitos.

Apresentação Clínica

Apresentação geral

A maioria dos doentes com DGC tem < 5 anos de idade e a gravidade é variável (dependendo do defeito genético). A apresentação clínica pode incluir:

• Atraso no crescimento
• Cicatrização anormal de feridas
• Infeções

Infeções

Os doentes podem apresentar infeções repetidas causadas por patogénios bacterianos e fúngicos.

• Os doentes exibem poucos sintomas e sinais clínicos, apesar da gravidade da infeção
• A resposta à infeção viral é normal
• Deve sempre ser pesquisada uma etiologia infecciosa em qualquer criança que apresente febre.
• Os tipos de infeções incluem:
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
  • Abscessos (perianal, perirretal, hepático)
  • Adenite supurativa
  • Osteomielite
  • Bacteremia Bacteremia The presence of viable bacteria circulating in the blood. Fever, chills, tachycardia, and tachypnea are common acute manifestations of bacteremia. The majority of cases are seen in already hospitalized patients, most of whom have underlying diseases or procedures which render their bloodstreams susceptible to invasion. Glycopeptides/ fungemia Fungemia The presence of fungi circulating in the blood. Opportunistic fungal sepsis is seen most often in immunosuppressed patients with severe neutropenia or in postoperative patients with intravenous catheters and usually follows prolonged antibiotic therapy. Chronic Granulomatous Disease
  • Infeções superficiais da pele (celulite/ impetigo Impetigo Impetigo is a highly contagious superficial bacterial infection typically caused by Staphylococcus aureus (most common) and Streptococcus pyogenes. Impetigo most commonly presents in children aged 2 to 5 years with lesions that evolve from papules to vesicles to pustules, which eventually break down to form characteristic “honey-colored” crusts. Impetigo)

Manifestações inflamatórias e outras

• Granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis: principalmente no trato GI e geniturinário
• Manifestações gastrointestinais:
  • Diarreia
  • Colite
  • Proctite
  • Fístulas
  • Vómitos
  • Obstipação
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
• Hepático:
  • Enzimas hepáticas elevadas
  • Hepatite
  • Abcessos hepáticos
  • Hipertensão portal
• Oftálmico:
  • Lesões coriorretinianas (principalmente DGC ligada ao X)
• Manifestações pulmonares:
  • Bronquiectasias
  • Fibrose crónica

Diagnóstico

Avaliação geral

• Hipergamaglobulinemia → inflamação crónica
• ↓ Células B circulantes
• Linfocitopenia de células T CD4
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types das doenças crónicas
• ↑ Marcadores de inflamação (velocidade de hemossedimentação (VHS) e PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR))
• Hipoalbuminemia
• Os estudos de imagem são requisitados consoante o processo infeccioso apresentado.

Avaliação laboratorial específica

Testes Testes Gonadal Hormones de função de neutrófilos devem ser feitos:

• Teste de nitroblue tetrazólio: fagócitos normais reduzem NBT a azul formazan
• Teste de diidrorodamina (DHR):
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome preciso que o teste de nitroblue tetrazólio para o diagnóstico de DGC
  • Resultados DHR: os fagócitos são incapazes de ↓ DHR no composto ativo fluorescente, rodamina
  • A extensão da conversão varia com base na mutação genética.

Teste genético molecular e genotipagem:

• Indicado em casos familiares de DGC
• Pode ser usado na amostra de vilosidades coriónicas para mutações previamente identificadas

Biópsia

• Realizada quando se formam os granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis
• Exame histológico:
  • Centros necróticos
  • Camadas de histiócitos e macrófagos

Tratamento

• Transplante de células-tronco hematopoiéticas de um doador compatível com HLA
• Profilaxia antimicrobiana (trimetoprim-sulfametoxazol é considerado tratamento de 1ª linha)
• Tratamento agressivo de infeções atuais
  • Infeções cutâneas: ciprofloxacina IV
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia fúngica: voriconazol ou posaconazol até 6 meses
• Administração de interferão-gama
• Drenagem cirúrgica de abcessos
• A terapia genética está em extensa pesquisa e desenvolvimento.

Diagnóstico Diferencial

• Fibrose quística (FQ): doença autossómica recessiva. A maioria dos portadores do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da FQ está assintomática e a doença manifesta-se como uma disfunção da glândula exócrina que envolve múltiplos sistemas orgânicos, mas geralmente resulta em infeções respiratórias crónicas, insuficiência de enzimas pancreáticas e complicações associadas em doentes não tratados. O envolvimento pulmonar ocorre em 90% dos doentes que sobrevivem ao período neonatal. A doença pulmonar terminal é a principal causa de morte
• Síndrome de hiperimunoglobulina E (HIES, pela sigla em inglês): descrita pela primeira vez como síndrome de Job em 1966. A síndrome de hiperimunoglobulina E é caracterizada por abcessos cutâneos recorrentes, pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia recorrente com pneumatocelo, dermatite eczematosa e níveis séricos elevados de IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions. HIES foi inicialmente relatada como tendo um padrão de transmissão autossómico dominante, mas foram relatados casos com transmissão autossómica recessiva e casos esporádicos
• Doença de Crohn (em doentes com inflamação limitada ao reto): enterite regional crónica idiopática que afeta mais frequentemente o íleo terminal, mas tem o potencial de afetar qualquer parte do trato GI, da boca ao ânus. A DC é definida por inflamação transmural que não tem continuidade ao longo do intestino (“skip areas”). Em alguns casos, a DC apresenta granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis não necrosantes que contêm histiócitos epitelióides. Os doentes apresentam sinais típicos de DC, incluindo dor abdominal, diarreia sanguinolenta e, em casos graves, fístulas intestinais, abcessos intramurais e obstrução intestinal.