Doença Granulomatosa Crónica

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Igualmente identificados em todas as etnias e raças
• Incidência estimada: aproximadamente 1 caso por 200.000 pessoas por ano
• Predominante em homens (65%–70% dos casos são de uma mutação ligada ao X)
• Mortalidade:
  • Atualmente, a maioria dos doentes sobrevive até aos 30-40 anos.
  • Mortalidade elevada após idade > 10 anos
  • A forma ligada ao X da doença está associada à maior mortalidade e morbilidade.

Etiologia

A doença granulomatosa crónica (DGC) é causada por mutações nos genes que codificam os constituintes da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) oxidase:

• Gp91phox (doença ligada ao X)
• P47phox (gene NCF1 encontrado no cromossoma 7, transmissão autossómica)
• P22phox (autossómico recessivo)
• P67phox (autossómico recessivo)
• P40phox (autossómico recessivo)

Fisiopatologia

Via de fagocitose normal

• Neutrófilos fagocitam bactérias e outros patogénios
• ↑ Consumo de oxigénio
• Produzem diferentes espécies oxidantes reativas, que são bactericidas

Fisiopatologia da DGC

A enzima NADPH-oxidase está afetada na célula fagocitária → ↓ produção do anião superóxido O ₂^– , que afeta outros oxidantes. Esta enzima é responsável pela incapacidade de combater infeções.

• Microrganismos catalase-positivos estão implicados em infeções com risco de vida:
  • Burkholderia cepacia
  • Aspergillus
  • Candida albicans
  • Staphylococcus aureus
  • Nocardia spp.
  • Serratia marcescens
• Embora a Pseudomonas aeruginosa seja catalase-positiva, é destruída por neutrófilos em doentes com DGC.
• Microrganismos catalase-negativos ainda podem ser mortos por fagócitos.

Apresentação Clínica

Apresentação geral

A maioria dos doentes com DGC tem < 5 anos de idade e a gravidade é variável (dependendo do defeito genético). A apresentação clínica pode incluir:

• Atraso no crescimento
• Cicatrização anormal de feridas
• Infeções

Infeções

Os doentes podem apresentar infeções repetidas causadas por patogénios bacterianos e fúngicos.

• Os doentes exibem poucos sintomas e sinais clínicos, apesar da gravidade da infeção
• A resposta à infeção viral é normal
• Deve sempre ser pesquisada uma etiologia infecciosa em qualquer criança que apresente febre.
• Os tipos de infeções incluem:
  • Pneumonia
  • Abscessos (perianal, perirretal, hepático)
  • Adenite supurativa
  • Osteomielite
  • Bacteremia/fungemia
  • Infeções superficiais da pele (celulite/impetigo)

Manifestações inflamatórias e outras

• Granulomas: principalmente no trato GI e geniturinário
• Manifestações gastrointestinais:
  • Diarreia
  • Colite
  • Proctite
  • Fístulas
  • Vómitos
  • Obstipação
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
• Hepático:
  • Enzimas hepáticas elevadas
  • Hepatite
  • Abcessos hepáticos
  • Hipertensão portal
• Oftálmico:
  • Lesões coriorretinianas (principalmente DGC ligada ao X)
• Manifestações pulmonares:
  • Bronquiectasias
  • Fibrose crónica

Diagnóstico

Avaliação geral

• Hipergamaglobulinemia → inflamação crónica
• ↓ Células B circulantes
• Linfocitopenia de células T CD4
• Anemia das doenças crónicas
• ↑ Marcadores de inflamação (velocidade de hemossedimentação (VHS) e PCR)
• Hipoalbuminemia
• Os estudos de imagem são requisitados consoante o processo infeccioso apresentado.

Avaliação laboratorial específica

Testes de função de neutrófilos devem ser feitos:

• Teste de nitroblue tetrazólio: fagócitos normais reduzem NBT a azul formazan
• Teste de diidrorodamina (DHR):
  • Mais preciso que o teste de nitroblue tetrazólio para o diagnóstico de DGC
  • Resultados DHR: os fagócitos são incapazes de ↓ DHR no composto ativo fluorescente, rodamina
  • A extensão da conversão varia com base na mutação genética.

Teste genético molecular e genotipagem:

• Indicado em casos familiares de DGC
• Pode ser usado na amostra de vilosidades coriónicas para mutações previamente identificadas

Biópsia

• Realizada quando se formam os granulomas
• Exame histológico:
  • Centros necróticos
  • Camadas de histiócitos e macrófagos

Tratamento

• Transplante de células-tronco hematopoiéticas de um doador compatível com HLA
• Profilaxia antimicrobiana (trimetoprim-sulfametoxazol é considerado tratamento de 1ª linha)
• Tratamento agressivo de infeções atuais
  • Infeções cutâneas: ciprofloxacina IV
  • Pneumonia fúngica: voriconazol ou posaconazol até 6 meses
• Administração de interferão-gama
• Drenagem cirúrgica de abcessos
• A terapia genética está em extensa pesquisa e desenvolvimento.

Diagnóstico Diferencial

• Fibrose quística (FQ): doença autossómica recessiva. A maioria dos portadores do gene da FQ está assintomática e a doença manifesta-se como uma disfunção da glândula exócrina que envolve múltiplos sistemas orgânicos, mas geralmente resulta em infeções respiratórias crónicas, insuficiência de enzimas pancreáticas e complicações associadas em doentes não tratados. O envolvimento pulmonar ocorre em 90% dos doentes que sobrevivem ao período neonatal. A doença pulmonar terminal é a principal causa de morte
• Síndrome de hiperimunoglobulina E (HIES, pela sigla em inglês): descrita pela primeira vez como síndrome de Job em 1966. A síndrome de hiperimunoglobulina E é caracterizada por abcessos cutâneos recorrentes, pneumonia recorrente com pneumatocelo, dermatite eczematosa e níveis séricos elevados de IgE. HIES foi inicialmente relatada como tendo um padrão de transmissão autossómico dominante, mas foram relatados casos com transmissão autossómica recessiva e casos esporádicos
• Doença de Crohn (em doentes com inflamação limitada ao reto): enterite regional crónica idiopática que afeta mais frequentemente o íleo terminal, mas tem o potencial de afetar qualquer parte do trato GI, da boca ao ânus. A DC é definida por inflamação transmural que não tem continuidade ao longo do intestino (“skip areas”). Em alguns casos, a DC apresenta granulomas não necrosantes que contêm histiócitos epitelióides. Os doentes apresentam sinais típicos de DC, incluindo dor abdominal, diarreia sanguinolenta e, em casos graves, fístulas intestinais, abcessos intramurais e obstrução intestinal.