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Doença Granulomatosa Crónica

A doença granulomatosa crónica (DGC), como o nome indica, é uma doença crónica caracterizada pela formação de granulomas. Esta doença é uma consequência da incapacidade de células fagocíticas defeituosas em produzir superóxido bactericida devido a um defeito na nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês), a oxidase responsável pelo aumento de uptake respiratório de O2 nos leucócitos fagocitários. O diagnóstico é feito pela testagem da função dos neutrófilos para a produção de superóxido. Doentes com DGC estão em maior risco de infeções com risco de vida por fungos e bactérias catalase-positivas. Também são possíveis complicações inflamatórias como colite CGD. A introdução da profilaxia antimicrobiana e o uso de antifúngicos azólicos aumentam a esperança de vida destes doentes.

Última atualização: May 9, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Igualmente identificados em todas as etnias e raças
  • Incidência estimada: aproximadamente 1 caso por 200.000 pessoas por ano
  • Predominante em homens (65%–70% dos casos são de uma mutação ligada ao X)
  • Mortalidade:
    • A maioria dos doentes sobrevive até a idade adulta.
    • Mortalidade elevada após idade > 10 anos
    • A forma ligada ao X da doença está associada à maior mortalidade e morbilidade.

Etiologia

A doença granulomatosa crónica (DGC) é causada por mutações nos genes que codificam os constituintes da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) oxidase:

  • Gp91phox (doença ligada ao X)
  • P47phox (gene NCF1 encontrado no cromossoma 7, transmissão autossómica)
  • P22phox (autossómico recessivo)
  • P67phox (autossómico recessivo)

Fisiopatologia

Via de fagocitose normal

  • Neutrófilos fagocitam bactérias e outros patogénios
  • ↑ Consumo de oxigénio
  • Produzem diferentes espécies oxidantes reativas, que são bactericidas

Fisiopatologia da DGC

A enzima NADPH-oxidase está afetada na célula fagocitária → ↓ produção do anião superóxido O 2 , que afeta outros oxidantes. Esta enzima é responsável pela incapacidade de combater infeções.

  • Microrganismos catalase-positivos estão implicados em infeções com risco de vida:
    • Burkholderia cepacia
    • Aspergillus
    • Candida albicans
    • Staphylococcus aureus
    • Nocardia spp.
  • Embora a Pseudomonas aeruginosa seja catalase-positiva, é destruída por neutrófilos em doentes com DGC.
  • Microrganismos catalase-negativos ainda podem ser mortos por fagócitos.
Processo de fagocitose em neutrófilos

Processo de fagocitose em neutrófilos:
Deficiência na NADPH oxidase resulta na incapacidade de produzir superóxido, o que diminui a capacidade da célula de destruir microrganismos catalase-positivos.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Apresentação Clínica

Apresentação geral

A maioria dos doentes com DGC tem < 5 anos de idade e a gravidade é variável (dependendo do defeito genético). A apresentação clínica pode incluir:

  • Atraso no crescimento
  • Cicatrização anormal de feridas
  • Infeções

Infeções

Os doentes podem apresentar infeções repetidas causadas por patogénios bacterianos e fúngicos.

  • Os doentes exibem poucos sintomas e sinais clínicos, apesar da gravidade da infeção
  • A resposta à infeção viral é normal
  • Deve sempre ser pesquisada uma etiologia infecciosa em qualquer criança que apresente febre.
  • Os tipos de infeções incluem:
    • Pneumonia
    • Abscessos (perianal, perirretal, hepático)
    • Adenite supurativa
    • Osteomielite
    • Bacteremia/fungemia
    • Infeções superficiais da pele (celulite/impetigo)

Manifestações inflamatórias e outras

  • Granulomas: principalmente no trato GI e geniturinário
  • Manifestações gastrointestinais:
    • Diarreia
    • Colite
    • Proctite
    • Fístulas
    • Vómitos
    • Obstipação
  • Hepático:
    • Enzimas hepáticas elevadas
    • Hepatite
    • Abcessos hepáticos
    • Hipertensão portal
  • Oftálmico:
    • Lesões coriorretinianas (principalmente DGC ligada ao X)
  • Manifestações pulmonares:
    • Bronquiectasias
    • Fibrose crónica
The fundus of an individual with cgd showing a retinal mass

O fundo ótico de um indivíduo com DGC que mostra uma massa na retina

Imagem: “F3: Brother’s fundus” por Mansour A. M. et al. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico

Avaliação geral

  • Hipergamaglobulinemia → inflamação crónica
  • ↓ Células B circulantes
  • Linfocitopenia de células T CD4
  • Anemia das doenças crónicas
  • ↑ Marcadores de inflamação (velocidade de hemossedimentação (VHS) e PCR)
  • Hipoalbuminemia
  • Os estudos de imagem são requisitados consoante o processo infeccioso apresentado.

Avaliação laboratorial específica

Testes de função de neutrófilos devem ser feitos:

  • Teste de nitroblue tetrazólio: fagócitos normais reduzem NBT a azul formazan
  • Teste de diidrorodamina (DHR):
    • Mais preciso que o teste de nitroblue tetrazólio para o diagnóstico de DGC
    • Resultados DHR: os fagócitos são incapazes de ↓ DHR no composto ativo fluorescente, rodamina
    • A extensão da conversão varia com base na mutação genética.

Teste genético molecular e genotipagem:

  • Indicado em casos familiares de DGC
  • Pode ser usado na amostra de vilosidades coriónicas para mutações previamente identificadas

Biópsia

  • Realizada quando se formam os granulomas
  • Exame histológico:
    • Centros necróticos
    • Camadas de histiócitos e macrófagos
Chest x-ray showing bilateral hilar lymphadenopathy in a patient with cgd

Raio X do toráx que mostra linfadenopatia hilar bilateral num doente com DGC

Imagem: “Chest x-ray showed bilateral hilar lymphadenopathies (arrows) suggestive for chronic granulomatous disease” por Conte G. et al. Licença: CC BY 3.0

Tratamento

  • Transplante de células-tronco hematopoiéticas de um doador compatível com HLA
  • Profilaxia antimicrobiana (trimetoprim-sulfametoxazol é considerado tratamento de 1ª linha)
  • Tratamento agressivo de infeções atuais
    • Infeções cutâneas: ciprofloxacina IV
    • Pneumonia fúngica: voriconazol ou posaconazol até 6 meses
  • Administração de interferão-gama
  • Drenagem cirúrgica de abcessos
  • A terapia genética está em extensa pesquisa e desenvolvimento.

Diagnóstico Diferencial

  • Fibrose quística (FQ): doença autossómica recessiva. A maioria dos portadores do gene da FQ está assintomática e a doença manifesta-se como uma disfunção da glândula exócrina que envolve múltiplos sistemas orgânicos, mas geralmente resulta em infeções respiratórias crónicas, insuficiência de enzimas pancreáticas e complicações associadas em doentes não tratados. O envolvimento pulmonar ocorre em 90% dos doentes que sobrevivem ao período neonatal. A doença pulmonar terminal é a principal causa de morte
  • Síndrome de hiperimunoglobulina E (HIES, pela sigla em inglês): descrita pela primeira vez como síndrome de Job em 1966. A síndrome de hiperimunoglobulina E é caracterizada por abcessos cutâneos recorrentes, pneumonia recorrente com pneumatocelo, dermatite eczematosa e níveis séricos elevados de IgE. HIES foi inicialmente relatada como tendo um padrão de transmissão autossómico dominante, mas foram relatados casos com transmissão autossómica recessiva e casos esporádicos
  • Doença de Crohn (em doentes com inflamação limitada ao reto): enterite regional crónica idiopática que afeta mais frequentemente o íleo terminal, mas tem o potencial de afetar qualquer parte do trato GI, da boca ao ânus. A DC é definida por inflamação transmural que não tem continuidade ao longo do intestino (“skip areas”). Em alguns casos, a DC apresenta granulomas não necrosantes que contêm histiócitos epitelióides. Os doentes apresentam sinais típicos de DC, incluindo dor abdominal, diarreia sanguinolenta e, em casos graves, fístulas intestinais, abcessos intramurais e obstrução intestinal.

Referências

  1. Zerbe CS, Marciano BE, Holland SM. (2021). Chronic granulomatous disease: pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. UpToDate. Retrieved March 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/chronic-granulomatous-disease-pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis
  2. Fischer, A. (2018). Primary Immune Deficiency Diseases. In Jameson JL, et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine (20th ed., ch. 344).

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