Enfermedad Granulomatosa Crónica

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• Identificados por igual en todas las etnias y razas
• Incidencia estimada: aproximadamente 1 caso por 200 000 personas por año
• Predominante en hombres (65%–70% de los casos se deben a una mutación ligada al cromosoma X)
• Mortalidad:
  • La mayoría de los pacientes sobreviven hasta la adultez.
  • Mortalidad elevada después de la edad > 10 años
  • La forma de la enfermedad ligada al cromosoma X se asocia con la mayor mortalidad y morbilidad.

Etiología

La enfermedad granulomatosa crónica es causada por mutaciones en los genes que codifican los constituyentes de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa:

• Gp91phox (trastorno ligado al cromosoma X)
• P47phox (gen NCF1 que se encuentra en el cromosoma 7, herencia autosómica)
• P22phox (autosómico recesivo)
• P67phox (autosómico recesivo)

Fisiopatología

Vía de fagocitosis normal

• Los neutrófilos fagocitan bacterias y otros patógenos
• ↑ Consumo de oxígeno
• Se producen diferentes especies reactivas del oxígeno, que son bactericidas

Fisiopatología de la enfermedad granulomatosa crónica

La enzima NADPH-oxidasa está alterada en la célula fagocítica → ↓ producción de anión superóxido O₂^–, lo que afecta a otros oxidantes. Esta enzima es responsable de la incapacidad para combatir infecciones.

• Los microorganismos catalasa positivos están implicados en infecciones potencialmente mortales:
  • Burkholderia cepacia
  • Aspergillus
  • Candida albicans
  • Staphylococcus aureus
  • Nocardia spp.
• Aunque Pseudomonas aeruginosa es catalasa positiva, es eliminada por los neutrófilos de pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.
• Los microorganismos catalasa negativos aún pueden ser eliminados por los fagocitos.

Presentación Clínica

Presentación general

La mayoría de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen < 5 años de edad y la gravedad es variable (según el defecto genético). La presentación clínica puede incluir:

• Falta de crecimiento
• Cicatrización anormal de heridas
• Infecciones

Infecciones

Los pacientes pueden experimentar infecciones repetidas causadas por patógenos bacterianos y fúngicos.

• Los pacientes presentan pocos síntomas y signos clínicos a pesar de la gravedad de la infección
• La respuesta a la infección viral es normal
• Siempre se debe buscar una etiología infecciosa en cualquier niño que presente fiebre.
• Los tipos de infecciones incluyen:
  • Neumonía
  • Abscesos (perianal, perirrectal, hepático)
  • Adenitis supurativa
  • Osteomielitis
  • Bacteriemia/fungemia
  • Infecciones cutáneas superficiales (celulitis/impétigo)

Manifestaciones inflamatorias y otras

• Granulomas: principalmente en tracto gastrointestinal y genitourinario
• Manifestaciones gastrointestinales:
  • Diarrea
  • Colitis
  • Proctitis
  • Fístulas
  • Vómitos
  • Estreñimiento
• Hepático:
  • Elevación de enzimas hepáticas
  • Hepatitis
  • Abscesos hepáticos
  • Hipertensión portal
• Oftálmicos:
  • Lesiones coriorretinianas (principalmente en la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X)
• Pulmonar:
  • Bronquiectasias
  • Fibrosis crónica

Diagnóstico

Evaluación general

• Hipergammaglobulinemia → inflamación crónica
• ↓ Linfocitos B circulantes
• Linfocitopenia de linfocitos T CD4
• Anemia de enfermedad crónica
• ↑ Marcadores de inflamación (velocidad de eritrosedimentación (VES) y PCR)
• Hipoalbuminemia
• La imagenología se indica de acuerdo al proceso infeccioso que se presente.

Evaluación específica de laboratorio

Las pruebas de función de neutrófilos deben realizarse:

• Prueba de nitroazul de tetrazolio: los fagocitos normales reducen el nitroazul de tetrazolio a formazán azul
• Prueba de dihidrorodamina:
  • Más precisa que la prueba de nitroazul de tetrazolio para el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica
  • Resultados de dihidrorodamina: los fagocitos no pueden ↓ dihidrorodamina en el compuesto activo fluorescente, rodamina
  • El grado de conversión varía según la mutación genética.

Pruebas de genética molecular y genotipado:

• Indicado en casos familiares de enfermedad granulomatosa crónica
• Se puede utilizar en muestras de vellosidades coriónicas para mutaciones previamente identificadas

Biopsia

• Se realiza cuando se forman granulomas.
• Examen histológico:
  • Centros necróticos
  • Capas de histiocitos y macrófagos

Tratamiento

• Trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante compatible en el sistema del antígeno leucocitario humano (HLA, por sus siglas en inglés)
• Profilaxis antimicrobiana (trimetoprim-sulfametoxazol se considera tratamiento de 1era línea)
• Tratamiento agresivo de las infecciones actuales.
  • Infecciones de la piel: ciprofloxacina intravenosa
  • Neumonía fúngica: voriconazol o posaconazol hasta por 6 meses
• Administración de interferón-gamma
• Drenaje quirúrgico de abscesos
• La terapia génica está experimentando una extensa investigación y desarrollo.

Diagnóstico Diferencial

• Fibrosis quística: trastorno autosómico recesivo. La mayoría de los portadores del gen de la fibrosis quística son asintomáticos y la enfermedad se manifiesta como una disfunción de las glándulas exocrinas que afecta múltiples sistemas, pero generalmente produce infecciones respiratorias crónicas, insuficiencia de enzimas pancreáticas y complicaciones asociadas en pacientes no tratados. La afectación pulmonar ocurre en el 90% de los pacientes que sobreviven al período neonatal. La enfermedad pulmonar terminal es la principal causa de muerte
• Síndrome de hiperinmunoglobulina E: descrito por primera vez como síndrome de Job en 1966. El síndrome de hiperinmunoglobulina E se caracteriza por abscesos cutáneos recurrentes, neumonía recurrente con neumatocele, dermatitis eczematosa y niveles séricos elevados de IgE. Inicialmente se informó que el síndrome de hiperinmunoglobulina E tenía un patrón de herencia autosómico dominante, pero se han reportado casos con herencia autosómica recesiva y casos esporádicos.
• Enfermedad de Crohn (en pacientes con inflamación limitada al recto): enteritis regional crónica idiopática que afecta más comúnmente al íleon terminal pero tiene el potencial de afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano. La enfermedad de Crohn se define por una inflamación transmural que carece de continuidad a lo largo del intestino (áreas saltadas). En algunos casos, la enfermedad de Corhn tiene granulomas no necrosantes que contienen histiocitos epitelioides. Los pacientes se presentan con signos típicos de enfermedad de Crohn, que incluyen dolor abdominal, diarrea sanguinolenta y, en casos graves, fístulas intestinales, abscesos intramurales y obstrucción intestinal.