Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Medicamentos Antidepresivos Similares

Los medicamentos antidepresivos abarcan varias clases de medicamentos que se utilizan para tratar a pacientes con depresión, ansiedad y otras afecciones psiquiátricas, así como el dolor crónico y síntomas de la menopausia. Los antidepresivos incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina y muchos otros medicamentos de sus propias clases. Los antidepresivos están indicados como tratamiento de 1ra línea para los trastornos de ansiedad y el trastorno depresivo mayor, y están contraindicados en casos de uso actual o reciente con medicamentos inhibidores de la monoaminooxidasa. La respuesta terapéutica a los antidepresivos tarda de 2–4 semanas y no se observa un beneficio completo hasta las 8 semanas, lo que se atribuye a las respuestas celulares descendentes necesarias para provocar una respuesta fisiológica. En general, los antidepresivos que afectan a la serotonina son bien tolerados, pero se debe tener precaución al prescribirlos en combinación con otros medicamentos que inhiben o inducen las mismas enzimas del citocromo P450 hepático para prevenir niveles elevados de ambos medicamentos. Una sobredosis puede ser potencialmente mortal. Es importante reconocer los signos y síntomas de la sobredosis de ISRS/inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina para brindar un tratamiento rápido en una situación de emergencia.

Última actualización: 6 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Mecanismos de acción

  • Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS):
    • Varían considerablemente en sus estructuras químicas
    • Tienen mecanismos de acción similares, que dan como resultado un aumento de la serotonina sináptica (también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT))
  • Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina tienen un mecanismo de acción similar a los ISRS:
    • Las estructuras químicas de la duloxetina, el milnaciprán y la venlafaxina son diferentes.
    • La desvenlafaxina y la venlafaxina son feniletilaminas bicíclicas con una estructura similar.
    • La duloxetina es un derivado del naftaleno.
  • Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina: trazodona y nefazodona
    • Inhiben la recaptación de serotonina bloqueando el receptor 5-HT2A (antagonista)
    • Inducen cambios significativos en los receptores adrenérgicos del receptor 5-HT presináptico
    • Bloquean los receptores de histamina (H₁) y adrenérgicos α-1
  • Agonista parcial del receptor 5-HT1A: vilazodona
    • Inhibe la captación de serotonina de las neuronas del SNC
    • Ningún efecto significativo sobre la recaptación de norepinefrina o dopamina
  • Modulador y estimulador de serotonina: vortioxetina
    • Inhibe la recaptación de serotonina
    • Tiene actividad agonista en el receptor 5-HT1A y actividad antagonista en el receptor 5-HT3
Mecanismos de los antidepresivos

Mecanismos de los antidepresivos:
Se enumeran los mecanismos básicos de acción de los antidepresivos comúnmente recetados. Estos medicamentos incluyen inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), el antagonista α-2 mirtazapina, el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluoxetina, el antagonista e inhibidor de la recaptación de serotonina trazodona, el antidepresivo tricíclico desipramina y el medicamento tetracíclico maprotilina.

Imagen por Lecturio.

Farmacodinamia

  • ISRS:
    • «Selectivos»: tienen afinidad por el receptor de serotonina y muy poca afinidad por otros receptores
    • Existen muchos tipos de receptores de serotonina presinápticos y postsinápticos (e.g., 5-HT2A y 5-HT2C).
    • Los ISRS disminuyen la acción de la bomba de recaptación de serotonina presináptica en un 60%–80% → aumentan los niveles de 5-HT en la hendidura sináptica
    • La elevación en los niveles de serotonina no es suficiente para tratar la depresión. El efecto beneficioso sobre el estado de ánimo tarda varias semanas y se produce debido a:
      • Mayor producción de proteínas neuroprotectoras
      • Tratamiento con un ISRS durante semanas que modifica a los receptores serotoninérgicos.
  • Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina:
    • Varían en su afinidad por los transportadores de serotonina y norepinefrina→ ↑ niveles de norepinefrina y 5-HT en la hendidura sináptica
    • El grado en que se inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina depende de la dosis y el medicamento.
  • Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina
    • Relativamente dirigidos a los receptores 5-HT2A y 5-HT2C
    • 5-HT2A y 5-HT2C son receptores mediados por proteína G ubicados en la neocorteza → acción antidepresiva
    • También bloquean los receptores H₁
  • Efectos fisiológicos:
    • Los síntomas físicos pueden mejorar en las 1ras 1–2 semanas (energía, sueño, apetito).
    • Los síntomas afectivos mejoran después de los síntomas físicos (estado de ánimo, concentración, autoestima).

Farmacocinética

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

  • Absorción:
    • Buena absorción en el tracto gastrointestinal, no se ven afectados por los alimentos
    • Alcanzan los niveles plasmáticos máximos en unas pocas horas
  • Distribución:
    • Lipofílicos
    • Ampliamente distribuidos por todo el cuerpo (incluido el cerebro)
  • Metabolismo:
    • A través de las vías del citocromo P450 (CYP)2D6, CYP3A4 y CYP2C19: importante para las interacciones medicamentosas
    • Las vidas medias varían de 21 horas (paroxetina) a 5 días (fluoxetina después de un uso prolongado).
    • La fluoxetina se puede dosificar en días alternos debido a su semivida muy larga.
    • Todos los ISRS, excepto la fluvoxamina, producen metabolitos farmacológicamente activos.
    • La fluoxetina es el único medicamento con un metabolito activo que tiene actividad antidepresiva.
  • Se excreta en la orina y las heces

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

  • Absorción:
    • La comida disminuye la velocidad de absorción pero no el grado de absorción.
    • Tomarlo con las comidas puede reducir las náuseas, que generalmente es el efecto secundario más común de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
  • Distribución:
    • La duloxetina se une en gran medida a las proteínas y se somete principalmente a un aclaramiento hepático.
    • Otros inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina no están tan unidos a proteínas como la duloxetina. La excreción renal juega un papel importante en su aclaramiento.
  • Metabolismo:
    • Importantes diferencias interindividuales en el aclaramiento de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina
    • Las dosis pueden variar sustancialmente entre individuos.
  • Excreción:
    • Parcialmente metabolizados por los riñones y excretados en la orina
    • Es posible que se requieran ajustes de dosis en personas con ERC.

Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina = trazodona (la nefazodona no está disponible actualmente en EE. UU.)

  • Medicamento de acción corta con una vida media de 7 horas
  • Metabolizado a través de la vía CYP3A4
  • Excretado en la orina

Agonista parcial del receptor 5-hidroxitriptamina1A = vortioxetina

  • Unión a proteínas: 98%
  • Metabolismo hepático principalmente a través de la oxidación por isoenzimas del CYP450, principalmente CYP2D6, y posterior conjugación del ácido glucurónico a un metabolito del ácido carboxílico inactivo
  • Larga vida media de eliminación: aproximadamente 66 horas (provoca menos síntomas de abstinencia si se omiten las dosis)
  • Se excreta en la orina y las heces

Modulador y estimulador de serotonina = vilazodona

  • Unión a proteínas: aproximadamente 96%–99%
  • Metabolismo: ampliamente hepático a través del CYP3A4 (vía principal) y CYP2C19 y CYP2D6 (vías secundarias)
  • Vida media de eliminación: aproximadamente 25 horas

Clasificación e Indicaciones

Los medicamentos antidepresivos que afectan los niveles de serotonina en el cerebro para tratar la depresión, la ansiedad y otras afecciones se clasifican en varios grupos. Los antidepresivos que se recetan con mayor frecuencia son los ISRS. Otras clases importantes de antidepresivos incluyen inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos, y el inhibidor de la recaptación de dopamina/norepinefrina, bupropión.

Clasificación

Los nombres comerciales de los medicamentos de uso común se enumeran entre paréntesis para una mayor comprensión.

  • ISRS:
    • Citalopram (Celexa)
    • Escitalopram (Lexapro)
    • Fluoxetina (Prozac)
    • Fluvoxamina (Luvox)
    • Paroxetina (Paxil)
    • Sertralina (Zoloft)
  • Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina:
    • Duloxetina (Cymbalta)
    • Venlafaxina (Effexor)
    • Desvenlafaxina (Pristiq)
    • Milnaciprán (Savella)
  • Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina
    • Trazodona (genérico)
    • Nefazodona: actualmente no está disponible en EE. UU. (agosto 2021), pero es posible que pronto esté disponible
  • Modulador y estimulador de serotonina: vortioxetina (Trintellix)

Indicaciones

Los antidepresivos se utilizan para tratar varias afecciones psiquiátricas y los ISRS/inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina/antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina/modulador y estimulador de serotonina se usan con mayor frecuencia para tratar el trastorno depresivo mayor, como la depresión unipolar, los trastornos de ansiedad y también para tratar el dolor crónico.

Indicaciones generales de los medicamentos antidepresivos:

  • Trastorno depresivo mayor:
    • Los ISRS generalmente son los medicamentos preferidos de 1ra línea (excepto la fluvoxamina).
    • Se debe considerar la terapia concomitante con terapia psicosocial/conductual.
  • Trastornos de ansiedad:
    • Trastorno de ansiedad generalizada
    • Trastorno de ansiedad social
    • Trastorno de pánico
  • Trastorno obsesivo-compulsivo: los ISRS y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina son eficaces.
  • Dolor crónico:
    • Dolor neuropático
    • Dolor musculoesquelético crónico
    • Fibromialgia:
      • Duloxetina
      • Milnaciprán (Savella) indicado para la fibromialgia, no para la depresión
  • Usos únicos de algunos medicamentos que pueden preferirse a otros medicamentos similares:
    • Eyaculación precoz: sertralina
    • Síntomas vasomotores de la menopausia: paroxetina, venlafaxina, escitalopram
    • La vulvodinia puede responder a los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
    • Profilaxis de la migraña en personas sin depresión: escitalopram, venlafaxina
    • TEPT: venlafaxina, paroxetina
    • Bulimia nerviosa: fluoxetina
    • Trastorno disfórico premenstrual: fluoxetina, sertralina
    • Insomnio: la trazodona se utiliza como auxiliar para conciliar el sueño que para tratar la depresión.
    • La atomoxetina (Strattera) se utiliza para el TDAH y la narcolepsia:
      • Se desconoce el mecanismo de acción exacto; sin embargo, inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina.
      • No se utiliza para la depresión

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Ninguno de los ISRS afecta significativamente a los receptores α-adrenérgicos, histamínicos o colinérgicos, excepto la paroxetina, que tiene un efecto antagonista débil sobre los receptores colinérgicos. Los efectos secundarios de todos los ISRS se deben a sus efectos sobre los receptores de serotonina.

Efectos secundarios

ISRS:

  • Gastrointestinales:
    • Náuseas
    • Diarrea (más común con la sertralina)
    • Xerostomía (boca seca)
  • Diaforesis
  • Disfunción sexual:
    • Anorgasmia en mujeres u orgasmo retardado en hombres (la sertralina puede usarse como tratamiento para la eyaculación precoz)
    • Disminución de la libido
    • Disfunción eréctil
  • Cambios de peso: también pueden deberse a la misma depresión
    • Se puede observar aumento de peso con la paroxetina.
    • Se puede observar pérdida de peso con la fluoxetina.
  • Neurológicos:
    • Mareo
    • Cefalea
    • Depresión del SNC
  • Insomnio
  • Mayor riesgo de hemorragia debido a la inhibición de la captación de serotonina plaquetaria (e interacción medicamentosa con el clopidogrel)
  • Efectos hipoglucémicos (e interacciones medicamentosas con las sulfonilureas)
  • Hiponatremia
  • Cardiovasculares: el citalopram puede causar prolongación del intervalo QT.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, vilazodona y vortioxetina:

  • Efectos secundarios similares a los ISRS
  • Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina pueden provocar un ligero aumento de la presión arterial.

Trazodona (antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina):

  • Gastrointestinales:
    • Estreñimiento
    • Náuseas
  • Xerostomía (boca seca)
  • Neurológicos/psiquiátricos:
    • Mareo
    • Cefalea
    • Sedación
  • Visión borrosa

Síndrome de discontinuación:

  • Ocurre con mayor frecuencia en personas que toman dosis más elevadas
  • Se observa comúnmente en medicamentos con vidas medias más cortas
  • Riesgo mínimo con la fluoxetina
  • Mayor riesgo con la paroxetina y la venlafaxina
  • El riesgo se puede reducir disminuyendo lentamente las dosis durante varias semanas.
  • La interrupción abrupta de ISRS o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina puede causar:
    • Mareo
    • Fatiga
    • Cefalea
    • Náuseas
    • Insomnio
    • Irritabilidad
    • Parestesias: incluida una sensación de descargas «eléctricas»

Síndrome serotoninérgico (un efecto secundario potencialmente mortal):

  • Generalmente causado por > 1 medicamento que afecta al receptor de serotonina
  • Se describió por 1ra vez como una reacción entre los ISRS y los IMAO
  • Combinaciones de medicamentos con ISRS/inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina/otros antidepresivos serotoninérgicos:
    • Para tratar la migraña: triptanos y ergot
    • Antidepresivos: antidepresivos tricíclicos, IMAO, antipsicóticos
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valproico
    • Medicamento contra la ansiedad: buspirona
    • Analgésicos opioides: tramadol, metadona, codeína
    • Medicamentos para la tos de venta libre: dextrometorfano
    • Suplementos herbales para la depresión: hierba de San Juan, 5-HTP
    • Antibiótico: linezolid
    • Relajante muscular: ciclobenzaprina
    • Drogas ilícitas: cocaína, metanfetamina
  • Los síntomas incluyen estimulación del SNC, estimulación cardiovascular y estimulación gastrointestinal:
    • Rigidez muscular severa
    • Midriasis
    • Mioclonías
    • Hiperreflexia
    • Hipertermia
    • Convulsiones
    • Taquicardia
    • Presión arterial inestable
    • Diarrea

Mnemotecnia para recordar las manifestaciones del síndrome serotoninérgico: «Madam’s tips» (en inglés):

  • M = Mental status changes (cambios del estado mental)
  • A = Agitation (agitación)
  • D = Diarrhea (diarrea)
  • A = Ataxia (ataxia)
  • M = Myoclonus (mioclono)
  • S = Shivering (temblores)
  • T = Tachycardia (taquicardia)
  • I = Increased reflexes (aumento de los reflejos)
  • P = Pyrexia (pirexia)
  • S = Sweating (sudoración)

Interacciones medicamentosas

  • Tanto los factores farmacológicos como los factores del paciente pueden contribuir a la toxicidad de los ISRS/inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina en algunas personas.
    • Factores farmacológicos: algunos ISRS e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina son inhibidores moderados o potentes del citocromo P450 hepático → interacciones medicamentosas al alterar los niveles sanguíneos de otros medicamentos que dependen de estas enzimas para su eliminación o activación
    • Factores del paciente: la enzima puede funcionar de manera diferente en individuos con variaciones significativas en el gen del CYP2D6.
      • «Metabolizadores lentos»
      • «Metabolizadores extensivos»
  • Los CYP son enzimas hepáticas que metabolizan varios medicamentos:
    • Hacen que el medicamento sea más o menos activo
    • Las combinaciones de medicamentos que utilizan la misma vía metabólica pueden provocar efectos secundarios graves.
    • Ejemplos de la familia de proteínas CYP450 utilizadas por los antidepresivos:
      • CYP2D6
      • CYP3A4
      • CYP2C9
      • CYP1A2
  • Interacciones de los ISRS con otros medicamentos que son metabolizados por las enzimas CYP450:
    • El citalopram y el escitalopram inhiben las enzimas hepáticas en mucha menor cantidad que otros ISRS.
    • La fluoxetina y la paroxetina son potentes inhibidores del CYP2D6 que provocan niveles ↑ de sustrato 2D6
    • Otros inhibidores del CYP2D6 que pueden interactuar con los ISRS y deben utilizarse con precaución:
      • Agentes antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
      • Antagonista del receptor de histamina H₂: ranitidina
      • Bupropión (un antidepresivo en su propia clase)
      • Cinacalcet (utilizado para el hiperparatiroidismo)
    • Otros sustratos del CYP2D6 (los ISRS pueden interactuar con otros medicamentos y provocar un aumento de los niveles del medicamento y sus efectos secundarios):
      • β-bloqueadores:
        • Utilizados para la hipertensión o afecciones cardíacas: propranolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol
        • La combinación con ISRS puede ↑ los niveles del medicamento y causar hipotensión
      • Tamoxifeno: utilizado para tratar el cáncer de mama
      • Medicamentos contra las náuseas: ondansetrón, metoclopramida
      • Otros antidepresivos:
        • Tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina)
        • Combinación con ISRS puede ↑ los niveles del medicamento y causar síndrome serotoninérgico
      • Antipsicóticos:
        • Aripiprazol, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona
        • La combinación con ISRS puede ↑ niveles del medicamento y provocar el síndrome serotoninérgico
      • Antihistamínicos de 1ra generación/antagonistas de los receptores H₁: clorfeniramina, difenhidramina
      • Relajantes musculares: ciclobenzaprina
      • Analgésicos/analgésicos opioides: codeína o tramadol
  • Sustratos del CYP3A4: los ISRS pueden interactuar con:
    • Algunos bloqueadores de los canales de calcio
    • Estatinas
    • Benzodiacepinas
    • Hipnóticos: zopiclona y zolpidem
    • Antibióticos macrólidos: claritromicina y azitromicina
    • Medicamentos psiquiátricos: haloperidol, mirtazapina
    • Antivirales utilizados en el tratamiento del VIH
  • Inhibidores e inductores del CYP3A4: los ISRS también pueden interactuar con:
    • Antifúngicos: ketoconazol
    • Bloqueadores de los canales de calcio: específicamente diltiazem y verapamilo
    • Jugo de toronja
    • Antivirales utilizados en el tratamiento del VIH (se debe considerar que también son sustratos del CYP34, como se listaron anteriormente)
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos
    • Rifampicina
    • Hierba de San Juan
  • Vía CYP2C9: la fluoxetina también puede interactuar con:
    • Antifúngicos: voriconazol
    • Algunos antidepresivos tricíclicos
    • Benzodiacepinas
    • Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol
    • Sulfonilureas: glipizida o glimepirida
  • La fluvoxamina (un ISRS diferente) es un potente inhibidor del CYP2C9:
    • ↑ Niveles de los antipsicóticos de clozapina, tioridazina y olanzapina
    • Contraindicada con el medicamento hipnótico ramelteon (Rozerem), la melatonina y el relajante muscular tizanidina (Zanaflex) debido al riesgo de provocar un aumento de los niveles del medicamento y depresión del SNC
  • Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina:
    • La duloxetina es un inhibidor moderadamente potente del CYP2D6 y puede interactuar con otros medicamentos:
      • ↑ Niveles de metoprolol
      • ↑ Niveles de tioridazina y riesgo de prolongación del intervalo QT
    • Otros inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (venlafaxina, desvenlafaxina y milnaciprán) no tienen efectos significativos sobre las enzimas CYP.
  • Interacciones medicamentosas de los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (trazodona):
    • Algunos sedantes o depresores del SNC pueden aumentar la sedación:
      • Opioides
      • Benzodiacepinas
      • Barbitúricos
      • Etanol
    • Inhibidores potentes del CYP2D6 (paroxetina, tamsulosina): ↑ niveles de trazodona
  • Interacciones medicamentosas del agonista parcial del receptor 5-HT1A (vilazodona):
    • Efectos secundarios y contraindicaciones similares a los de los ISRS
    • Interacciones medicamentosas: potentes inhibidores del CYP3A4 ↑ niveles de vilazodona
      • Antibióticos: claritromicina, azitromicina
      • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol
      • Antivirales: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir utilizados en el tratamiento de la infección por VIH
      • No todos los medicamentos de una clase de medicamentos inhiben el CYP3A4.
  • Interacciones medicamentosas de la vortioxetina: el uso con otros inhibidores del CYP2D6 puede ↑ los niveles de vortioxetina

Contraindicaciones

  • Todos los ISRS están contraindicados en personas que actualmente toman IMAO para tratar la depresión.
    • La combinación puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico.
    • Riesgos adicionales de depresión del SNC y deterioro psicomotor
  • Los ISRS/inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina/antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina/modulador y estimulador de serotonina no se recomiendan para personas con depresión bipolar, ya que estos medicamentos pueden inducir manía (excepto la fluoxetina).
  • Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina:
    • Contraindicado con los IMAO
    • La duloxetina está contraindicada en personas con glaucoma de ángulo estrecho.

Sobredosis

Generalmente, una sobredosis por ISRS/inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina/medicamentos similares pueden provocar signos y síntomas de excitación neuromuscular y estimulación autonómica.

  • Signos:
    • Clonus
    • Agitación
    • Diaforesis
    • Temblores
    • Hiperreflexia
    • Hipertermia
  • Tratamiento:
    • Terapia de soporte:
      • Suspender las terapias serotoninérgicas.
      • Es posible que se necesiten benzodiacepinas para tratar la agitación severa.
      • Es posible que se requiera intubación si existe preocupación por proteger la vía aérea.
    • Medidas de enfriamiento para personas con hipertermia
    • Las personas que presentan síntomas refractarios pueden tratarse con ciproheptadina.

Referencias

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  3. Stahl, SM (2013). Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications [Internet], 4th de. Cambridge University Press.
  4. Neurotransmitters and Neuromodulators. (2019). In: Nelson, L.S., et al. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies [Internet], 11th ed. New York, NY: McGraw-Hill.
  5. Smink, F.R., van Hoeken, D., Hoek, H.W. (2013). Epidemiology, course, and outcome of eating disorders. Curr Opin Psychiatry. 26(6):543-8. https://doi.org/10.1097/yco.0b013e328365a24f
  6. American Geriatrics Society. (2019). 2019 Updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. https://doi.org/10.1111/jgs.15767
  7. Hirsch, M., Birnbaum, R.J. (2021). Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects. UpToDate. Retrieved August 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-serotonin-reuptake-inhibitors-pharmacology-Administration-and-side-effects

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