Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos (PanNETs)

Descripción General

Epidemiología

• Raro; incidencia anual: ≤ 1 caso/100 000
• El 2%–3% de todos los tumores pancreáticos surgen del páncreas endocrino y se denominan tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNET, por sus siglas en inglés):
  • Se asemejan a los tumores neuroendocrinos de otras partes del tracto digestivo
  • Tumores benignos y malignos
  • Pueden producir hormonas pancreáticas (e.g., insulina, glucagón, gastrina) o ser no funcionales
• Se diagnostica con mayor frecuencia entre los 30 y los 50 años
• También llamados tumores de células de los islotes

Etiología

• La mayoría de los PanNET son esporádicos.
• 50%–75% son no funcionales (i.e., no están asociados a un síndrome hormonal).
• En las endocrinopatías hereditarias:
  • Los tumores tienen un curso más indolente.
  • Síndromes que pueden estar implicados y porcentaje en que desarrollan PanNET a lo largo de su vida
    • Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1, por sus siglas en inglés): 80%–100%
    • Síndrome de Von Hippel-Lindau: 20%.
    • Neurofibromatosis tipo I (NF1): 10%.
    • Esclerosis tuberosa: 1%.
• Otros posibles factores de riesgo, con una evidencia científica más débil que las causas hereditarias:
  • Tabaquismo
  • Diabetes
  • Pancreatitis crónica
  • Trastorno por consumo de alcohol

Patología y Fisiopatología

Patología

• Excepto por los insulinomas, > 50% son malignos.
• La morfología se asemeja a los tumores neuroendocrinos que se encuentran en otras partes del tracto digestivo:
  • Sitios:
    • En cualquier parte del páncreas o en los tejidos peripancreáticos inmediatos
    • Pueden ser únicos o múltiples
    • Triángulo del gastrinoma (la mayoría de los gastrinomas): duodeno > páncreas > tejidos extrapancreáticos
  • Características microscópicas de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados:
    • Arquitectura: nidos sólidos, trabecular, glandular, acinar
    • Citología: células pequeñas a medianas, núcleos redondos con cromatina en «sal y pimienta» (finamente punteada), bajo índice mitótico
  • Características microscópicas de los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados:
    • Arquitectura: láminas o nidos de células atípicas
    • Citología: núcleos pleomórficos, hipercromáticos, actividad mitótica intensa
  • Clasificación de la OMS 2022 para los PanNET bien diferenciados:
    • G1: Ki-67 <3% o <2 mitosis/2 mm²
    • G2: Ki-67 3%–20% o 2–20 mitosis/2 mm²
    • G3: Ki-67 >20% o >20 mitosis/2 mm²
  • Los criterios de malignidad incluyen un alto grado de Ki-67, invasión vascular o perineural, infiltración local y/o metástasis a distancia.

Fisiopatología

3 de las mutaciones somáticas más comunes:

• MEN 1 (la misma mutación que se observa en la MEN 1 hereditaria, recordado como las «3 Ps»):
  • Hiperplasia o adenoma paratiroideo
  • Adenoma pituitario (hipofisiario) de la hipófisis anterior (generalmente prolactinoma)
  • PanNET (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma)
• PTEN, TSC2: genes supresores tumorales que provocan la activación de la vía de señalización oncogénica mTOR
• ATRX, DAXX: permiten mantener los telómeros en las células neoplásicas

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación clínica

• Si es no funcional (50%–75%) → el diagnóstico se realiza por efecto de masa o presencia de metástasis
• Si es funcional (secretor de hormonas) → características del síndrome relacionado con la elevación de la hormona producida
• Los 4 PanNETs funcionales más comunes y distintivos:
  • Insulinoma (tumores de células beta): el PanNET funcional más común
    • Hiperinsulinismo y episodios hipoglucémicos recurrentes
    • La mayoría de los insulinomas son solitarios.
    • 10% asociado a MEN 1
    • 90% benigno
  • Gastrinoma:
    • Hipergastrinemia en ayunas y síndrome de Zollinger-Ellison
    • Suelen ser múltiples y se localizan en la pared duodenal
    • Hipersecreción de ácido gástrico y úlceras pépticas (en estómago, duodeno)
    • 25% asociado a MEN 1
    • 60%–90% son malignos.
    • La esofagogastroduodenoscopia muestra múltiples úlceras y pliegues gástricos gruesos.
  • Glucagonoma (tumor de células alfa):
    • El exceso de glucagón se asocia con eritema migratorio necrolítico, pérdida de peso, intolerancia a la glucosa/diabetes, diarrea, estomatitis y una alta tasa de tromboembolismo venoso.
    • La mayoría de los glucagonomas se presentan con metástasis hepáticas.
  • VIPoma:
    • Producir un exceso de péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés), que puede causar diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (síndrome WDHA, por sus siglas en inglés)
    • La mayoría son solitarios.
    • Aproximadamente el 50% tiene metástasis hepáticas.
  • PanNETs funcionales pocos comunes:
    • Somatostatinomas: causan diabetes mellitus, colelitiasis, esteatorrea e hipoclorhidria
    • Tumores carcinoides: producen serotonina y síndrome carcinoide
    • 2 o más hormonas secretadas: Además de la insulina, el glucagón y la gastrina, los PanNETs pueden producir la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés), la hormona antidiurética (ADH, por sus siglas en inglés), la serotonina y la norepinefrina.

Diagnóstico

Los pacientes pueden presentar una enfermedad metastásica hepática, que se confirma con una biopsia. El enfoque de diagnóstico se centra en la identificación tanto de la extensión de la enfermedad como del sitio primario probable de la misma.

• Imagenología:
  • RM o TC multifásica del abdomen
  • Estudios imagenológicos de medicina nuclear con análogos de la somatostatina radiomarcados
  • Si está disponible, imagen funcional con PET con galio
  • Ultrasonido endoscópico si no se encuentra con otros estudios imagenológicos
  • Una gammagrafía con octreotida (imita farmacológicamente la somatostatina natural) detecta la expresión del receptor de somatostatina.
• Pruebas de laboratorio:
  • Secreción de hormonas para PanNETs:
    • Insulina
    • Glucagon
    • Gastrina
    • Péptido intestinal vasoactivo
    • ACTH
    • ADH
    • Serotonina
    • Norepinefrina
  • Los marcadores peptídicos pueden utilizarse en el seguimiento de los pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas:
    • Cromogranina A (CgA)
    • Polipéptido pancreático (PP)

Tratamiento

En general, el tratamiento es quirúrgico si la neoplasia es resecable.

• PanNETs malignos o irresecables: varios tratamientos
  • Análogos de acción prolongada de la somatostatina:
    • Octreotida
    • Lanreotida
  • Citorreducción/resección de tumores locales y metastásicos
  • Radioterapia (RT) y terapia de radionúclidos con receptor de péptidos
  • Embolización de la arteria hepática
  • Ablación por radiofrecuencia y crioablación
  • Radioembolización
  • Trasplante hepático
  • Quimioterapia:
    • Solo una modesta respuesta con la quimioterapia citotóxica convencional
    • Se utilizan nuevas terapias moleculares dirigidas.
  • Terapias dirigidas: everolimus (inhibidor de mTOR), sunitinib (inhibidor de multiquinasas) y surufatinib son opciones sistémicas estándar para los PanNET metastásicos progresivos.
• Insulinoma:
  • Cirugía si el tumor es resecable (90%)
  • Solamente el 10% de los insulinomas son malignos; la mayoría de los demás PanNET son malignos.
  • Tumores irresecables: diazóxido (inhibe la liberación de insulina)
• Gastrinoma:
  • Inhibidores de la bomba de protones (IBP): utilizados para controlar los síntomas
  • Cirugía: Procedimiento de Whipple si no hay metástasis hepáticas
• VIPoma:
  • Corregir las anomalías de fluidos y electrolitos (deshidratación, hipopotasemia)
  • La cirugía solo es posible en aproximadamente la mitad de los casos.
• Glucagonoma:
  • Apoyo nutricional para pacientes con pérdida de peso y deficiencia nutricional
  • La octreotida/lanreotida puede mejorar la erupción cutánea, la pérdida de peso, el dolor y la diarrea.

Diagnóstico Diferencial

Diagnóstico diferencial de las masas pancreáticas

• Adenocarcinoma ductal pancreático invasivo: surge de las células ductales del páncreas exocrino. La presentación clínica incluye síntomas de dolor abdominal, ictericia y pérdida de peso. El diagnóstico se realiza mediante TC, RM y ultrasonido endoscópico. El tratamiento mediante resección quirúrgica, generalmente con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, proporciona la única posibilidad de curación en el 15%–20% de los pacientes que tienen enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. Otros tumores malignos poco frecuentes que surgen del páncreas exocrino son el carcinoma de células acinares y el pancreatoblastoma.
• Carcinoma de células acinares: tumor primario maligno poco frecuente de las glándulas exocrinas que produce enzimas exocrinas como la tripsina y la lipasa. Los carcinomas de células acinares pueden causar un síndrome de necrosis grasa metastásica debido a la liberación de lipasa en la circulación. Este tipo de tumores malignos pueden aparecer en niños, y su pronóstico es mejor que el del adenocarcinoma ductal pancreático invasivo.
• Pancreatoblastoma: un tumor primario maligno poco frecuente de las glándulas exocrinas que se observa sobre todo en los niños. La histología muestra múltiples líneas de diferenciación (acinar, ductal, mesenquimal, neuroendocrina) y nidos escamoides mezclados con células acinares. El pronóstico es relativamente bueno.

Diagnóstico diferencial del insulinoma

• Hipoglucemia facticia: puede resultar de la autoadministración exógena de insulina. La hipoglucemia facticia se observa a menudo en trabajadores sanitarios que presentan síntomas de hipoglucemia. A diferencia de los insulinomas, una evaluación de laboratorio revelará niveles bajos de péptido C y proinsulina a pesar de los niveles altos de insulina. El tratamiento incluye la terapia psiquiátrica y la corrección de la hipoglucemia.
• Toxicidad por sulfonilureas: puede ocurrir en pacientes que no comen o que tienen deterioro renal. Los pacientes se presentarán con hipoglucemia. A diferencia de los insulinomas, las pruebas de sulfonilurea en suero serán positivas. El tratamiento incluye retirar el agente causal y tratar la hipoglucemia.

Diagnóstico diferencial del gastrinoma y del glucagonoma

• Enfermedad ulcerosa péptica: ulceración de la mucosa del estómago o del duodeno, debida en la mayoría de los casos a una infección por Helicobacter pylori o al uso de AINE. El síntoma más común de las úlceras duodenales y gástricas es el dolor epigástrico. El diagnóstico se realiza mediante endoscopia. Las úlceras pépticas esporádicas suelen responder bien a los regímenes de tratamiento con antibióticos e IBP.
• VIPoma: tumor neuroendocrino que segrega péptido intestinal vasoactivo (VIP, por sus siglas en inglés). El VIPoma también está asociado a la MEN 1. El tumor provoca diarrea crónica, enrojecimiento y sibilancias. El diagnóstico se establece midiendo los niveles de VIP en sangre y orina. El tratamiento consiste en la extirpación quirúrgica del tumor y el control de los síntomas.