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Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos

Os tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNETs, pela sigla em inglês) surgem do pâncreas endócrino (ilhéus) e representam 2%–5% das neoplasias pancreáticas primárias; os outros 95%–98% das neoplasias pancreáticas são do pâncreas exócrino. A maioria dos PanNETs são não funcionantes (50%–75%), enquanto que os funcionantes podem ser benignos ou malignos. Os PanNETs benignos ou malignos incluem os insulinomas, gastrinomas, carcinomas neuroendócrinos pancreáticos malignos e tumores muito raros denominados glucagonomas, somatostatinomas e VIPomas, devido às hormonas que secretam. O diagnóstico é feito clinicamente, com exames laboratoriais para averiguação da secreção hormonal, bem como exames de imagem ou endoscopia digestiva alta. O tratamento é cirúrgico ou com terapêuticas molecularmente dirigidas mais recentes.

Última atualização: 16 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Raro; incidência anual: ≤1 caso/100.000
  • 2%–3% de todos os tumores pancreáticos surgem do pâncreas endócrino e são denominados tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNETs):
    • Assemelham-se a tumores neuroendócrinos (NETs, pela sigla em inglês) noutras partes do trato GI
    • Podem ser tumores benignos ou malignos
    • Podem produzir hormonas pancreáticas (por exemplo, insulina, glucagon, gastrina) ou serem não funcionantes
  • Mais frequentemente diagnosticado entre os 30 e 50 anos
  • Também denominados tumores de células de ilhéus

Etiologia

  • A maioria dos PanNETs são esporádicos.
  • 50%–75% são não funcionantes (ou seja, não estão associados a um síndrome hormonal).
  • Nas endocrinopatias hereditárias:
    • Os tumores têm um curso mais indolente.
    • Síndromes que podem estar envolvidos e percentagem em que desenvolvem PanNET ao longo da vida
      • MEN 1: 80%–100%
      • Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL): 20%
      • Neurofibromatose tipo I (NF1): 10%
      • Esclerose tuberosa: 1%
  • Outros potenciais fatores de risco, com evidência científica mais fraca do que as causas hereditárias:
    • Tabagismo
    • Diabetes
    • Pancreatite crónica
    • Ingestão de álcool

Patologia e Fisiopatologia

Patologia

  • Exceto os insulinomas, >50% são malignos.
  • A morfologia assemelha-se a tumores neuroendócrinos encontrados em outras partes do trato GI:
    • Locais:
      • Em qualquer local do pâncreas ou nos tecidos peripancreáticos imediatos
      • Podem ser únicos ou múltiplos
      • Triângulo do gastrinoma (maioria dos gastrinomas): duodeno > pâncreas > tecidos extrapancreáticos
    • Características microscópicas de tumores neuroendócrinos bem diferenciados:
      • Arquitetura: ninhos sólidos, trabéculas, glandulares, acinares
      • Citologia: células pequenas a médias, com núcleos redondos de cromatina “sal e pimenta” (pontilhado fino), baixo índice mitótico
    • Características microscópicas de carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados:
      • Arquitetura: folhas ou ninhos de células atípicas
      • Citologia: núcleos pleomórficos, hipercromáticos, figuras mitóticas
      • Maior índice de proliferação (mais mitoses ou ≥3% de núcleos expressam Ki-67): tendem a ser agressivos
      • Os únicos critérios válidos para malignidade são a presença de metástases, invasão vascular e infiltração local.

Fisiopatologia

São 3 as mutações somáticas mais comuns:

  • MEN 1: a mesma mutação observada no MEN 1 hereditário, relembrada como os “3 Ps”:
    • Paratiroide — Hiperplasia ou adenoma da paratiroide
    • Pituitária — Adenoma hipofisário da hipófise anterior (geralmente prolactinoma)
    • PanNETs (gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, VIPoma)
  • PTEN , TSC2 : genes supressores tumorais que causam ativação da via de sinalização mTOR oncogénica
  • ATRX , DAXX : permitem que os telómeros se mantenham em células neoplásicas

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Apresentação clínica

  • Se não funcionante (50% –75%) → diagnóstico realizado por efeito de massa ou presença de metástases
  • Se funcionante (secretor de hormonas) → características da síndrome relacionadas com a hormona elevada
  • Os 4 PanNETs funcionantes mais comuns e distintos são:
    • Insulinoma (tumores de células beta): o PanNET funcionante mais comum
      • Hiperinsulinismo e episódios recorrentes de hipoglicemia
      • A maioria dos insulinomas são solitários.
      • 10% associados a MEN 1
      • 90% benignos
    • Gastrinoma:
      • Hipergastrinemia em jejum e síndrome de Zollinger-Ellison (SZE)
      • Geralmente múltiplos e localizados na parede duodenal
      • Hipersecreção de ácido gástrico e úlceras pépticas (no estômago, duodeno)
      • 25% associados a MEN 1
      • 60%–90% são malignos.
      • A endoscopia digestiva alta evidencia múltiplas úlceras e pregas gástricas espessadas.
    • Glucagonoma (tumor de células alfa):
      • O excesso de glucagon cassocia-se a eritema migratório necrolítico, perda ponderal, intolerância à glucose/diabetes, diarreia, estomatite e uma taxa elevada de tromboembolismo venoso
      • A maioria dos glucagonomas apresentam metástases hepáticas.
    • VIPoma:
      • Produz peptídeo intestinal vasoativo (VIP, pela sigla em inglês) excessivo, que pode causar diarreia aquosa, hipocaliemia e acroridria (síndrome WDHA, pela sigla em inglês de watery diarrhea, hypokalemia and achlorhydria)
      • A maioria são solitários.
      • Aproximadamente 50% têm metástases hepáticas.
    • PanNETs funcionante raros:
      • Somatostatinomas: causam diabetes mellitus, colelitíase, esteatorreia e hipocloridria
      • Tumores carcinóides: produzem serotonina e causam síndrome carcinóide
      • 2 ou mais hormonas secretadas: além de insulina, glucagon e gastrina, os PanNETs podem produzir ACTH, hormona antidiurética (ADH, pela sigla em inglês), serotonina e norepinefrina.

Diagnóstico

Os doentes podem apresentar doença metastática hepática, confirmada através da realização de biópsia. A abordagem diagnóstica concentra-se na identificação tanto da extensão da disseminação da doença quanto do provável local primário da doença.

  • Imagiologia:
    • TC ou RM do abdómen
    • Imagens de medicina nuclear utilizando análogos de somatostatina radiomarcados
    • Se disponível, imagem funcional – PET com gálio
    • Ecografia endoscópica se não for encontrado em outros exames de imagem
    • Exame com octreotídeo (imita farmacologicamente a somatostatina natural) deteta a expressão do recetor de somatostatina.
  • Avaliação analítica:
    • Secreção hormonal para PanNETs
    • Marcadores peptídicos podem ser utilizados no acompanhamento de doentes com NETs pancreáticos:
      • Cromogranina A (CgA)
      • Polipeptídeo pancreático (PP)
Insulinoma solitário na cabeça do pâncreas ct

TC com contraste (corte transversal) que evidencia um insulinoma solitário na cabeça do pâncreas (seta)

Imagem : “Insulinoma presenting as refractory seizure disorder” por Correia P, Panchani R, Ranjan R, Agrawal C. Licença: CC BY 3.0, editado por Lecturio.

Tratamento

Em geral, o tratamento é cirúrgico se a neoplasia for ressecável.

  • PanNETs malignos ou irressecáveis: vários tratamentos
    • Análogos de ação prolongada da somatostatina: octreótido, lanreotida
    • “Debulking”/resseção de tumores locais e metastáticos
    • Radioterapia (RT) e terapêutica radionucleica com recetores de peptídeos radiomarcados
    • Embolização da artéria hepática
    • Ablação por radiofrequência e crioablação
    • Radioembolização
    • Transplante hepático
    • Quimioterapia:
      • Apenas resposta modesta com quimioterapia citotóxica convencional
      • São usadas novas terapêuticas molecularmente direcionadas.
  • Insulinoma:
    • Cirurgia se tumor ressecável (90%)
    • Apenas 10% dos insulinomas são malignos; a maioria dos outros PanNETs são malignos.
    • Tumores irressecáveis: diazóxido (inibe a libertação de insulina)
  • Gastrinoma:
    • Inibidores da bomba de protões (IBPs): utilizados para controlar os sintomas
    • Cirurgia: procedimento de Whipple se não houver metástases hepáticas
  • VIPoma:
    • Corrigir desiquilíbrios hidroeletrolíticos (desidratação, hipocalémia)
    • A cirurgia é possível em apenas de cerca ½ dos casos.
  • Glucagonoma:
    • Suporte nutricional para doentes com perda de peso e défice nutricional
    • Octreótido/lanreotida podem melhorar o rash cutâneo, perda de peso, dor e diarreia.

Diagnóstico Diferencial

Diagnóstico diferencial de massas pancreáticas

  • Adenocarcinoma ductal pancreático invasivo (PDAC, pela sigla em inglês): surge das células ductais do pâncreas exócrino. A apresentação clínica inclui sintomas de dor abdominal, icterícia e perda de peso. O diagnóstico é feito por TC, RM e ecografia. O tratamento é feito através de uma resseção cirúrgica, geralmente com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, a única hipótese de cura em 15%–20% dos doentes com doença ressecável ao momento do diagnóstico. Outros tumores malignos raros com origem no pâncreas exócrino são o carcinoma de células acinares e o pancreatoblastoma.
  • Carcinoma de células acinares: tumor maligno primário raro das glândulas exócrinas que produz enzimas exócrinas, como tripsina e lipase. Os carcinomas de células acinares podem causar uma síndrome de necrose gorda metastática devido à libertação de lipase na circulação. Estas malignidades podem ocorrer em crianças e têm melhor prognóstico que o PDAC.
  • Pancreatoblastoma: tumor maligno primário raro das glândulas exócrinas, observado principalmente em crianças. A histologia mostra múltiplas linhas de diferenciação (acinar, ductal, mesenquimatosa, neuroendócrina) e ninhos escamóides misturados com células acinares. O prognóstico é relativamente bom.

Diagnóstico diferencial de insulinoma

  • Hipoglicemia factícia: pode resultar da autoadministração exógena de insulina. A hipoglicemia factícia é frequentemente observada em profissionais de saúde que apresentam sintomas de hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, a avaliação laboratorial revela baixos níveis de peptídeo C e pró-insulina, apesar dos altos níveis de insulina. O tratamento inclui avaliação psiquiátrica e correção da hipoglicemia.
  • Toxicidade das sulfonilureias: pode ocorrer em doentes que não estão a alimentar-se ou que apresentam insuficiência renal. Os doentes apresentaram hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas, o doseamento da sulfonilureia sérica será positivo. O tratamento inclui a remoção do agente causador e tratamento da hipoglicemia.

Diagnóstico diferencial de gastrinoma e glucagonoma

  • Úlcera péptica (DUP): ulceração da mucosa do estômago ou duodeno, mais frequentemente devido a infeção por Helicobacter pylori ou uso de AINEs. O sintoma mais comum, tanto das úlceras duodenais como das gástricas, é a dor epigástrica. O diagnóstico é feito por endoscopia. As úlceras pépticas esporádicas geralmente respondem bem aos esquemas de tratamento com antibióticos e IBPs.
  • VIPoma: tumor neuroendócrino secretor de VIP. O VIPoma está também associado ao MEN 1. O tumor causa diarreia crónica, flushing e sibilos. O diagnóstico é estabelecido através da medição dos níveis de VIP no sangue e na urina. O tratamento consiste na remoção cirúrgica do tumor e no controlo dos sintomas.

Referências

  1. Strosberg, JR. (2021). Classification, epidemiology, clinical presentation, localization, and staging of pancreatic neuroendocrine neoplasms. UpToDate. Retrieved July 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/classification-epidemiology-clinical-presentation-localization-and-staging-of-pancreatic-neuroendocrine-neoplasms
  2. Jensen, R. (2018). Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine. 20th ed. Vol 1. pp. 596–616. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192104918
  3. American Society of Clinical Oncology (ASCO). (2019). Neuroendocrine tumor of the pancreas: Risk factors. Cancer.Net. Retrieved November 17, 2020, from https://www.cancer.net/cancer-types/neuroendocrine-tumor-pancreas/risk-factors

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