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Macrólidos y Cetólidos

Los macrólidos y los cetólidos son antibióticos que inhiben la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad ribosomal 50S y bloquean la transpeptidación. Estos antibióticos tienen un amplio espectro de actividad antimicrobiana, pero son más conocidos por su cobertura hacia los microorganismos atípicos. Los macrólidos más comunes son la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina. Los efectos secundarios incluyen malestar gastrointestinal, prolongación del QT y hepatotoxicidad. Los mecanismos de resistencia incluyen la metilación o la mutación ribosómica, la inactivación del medicamento mediante la producción de enzimas o la eliminación del medicamento mediante bombas de eflujo.

Última actualización: 28 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

  • Macrólidos: caracterizados por un anillo macrocíclico de lactona
    • Anillo con 14‒16 átomos
    • 1 o más azúcares están unidos mediante enlaces glucosídicos
    • La eritromicina es el medicamento prototipo de la clase.
  • Cetólidos (e.g., telitromicina): comparten una estructura similar a los macrólidos
    • Anillo de 14 átomos
    • 1 de los azúcares es sustituido por un grupo cetónico
    • Derivado de la eritromicina

Mecanismo de acción

  • Inhiben la síntesis proteica bacteriana al unirse de forma reversible a la subunidad ribosomal 50S
    • Se une cerca del centro de la peptidiltransferasa → impide que la peptidiltransferasa añada aminoácidos a un péptido en crecimiento (impide la transpeptidación)
    • También inhibe la formación de la subunidad 50S
  • Limita el crecimiento bacteriano → bacteriostático
  • Efectos adicionales:
    • Efecto antiinflamatorio por ↓ interleucinas y factor de necrosis tumoral alfa
    • La eritromicina es un agonista del receptor de la motilina en las células enterocromafines duodenales → tiene propiedades procinéticas
Sitio de acción de los macrólidos

Sitio de acción de los macrólidos en la subunidad ribosomal 50S
tRNA: ARN de transferencia (por sus siglas en inglés)
mRNA: ARN mensajero (por sus siglas en inglés)

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Tabla: Farmacocinética de los macrólidos y cetólidos
Macrólidos Cetólidos
Absorción Eritromicina:
  • Destruida por el ácido gástrico → requiere recubrimiento entérico
  • Absorción relativamente mala
  • Los alimentos interfieren con la absorción
Azitromicina y claritromicina:
  • Estables en el estómago
  • Mejor absorción
Rápida absorción
Distribución
  • Lipofílicos
  • Ampliamente distribuidos en los fluidos y tejidos corporales
  • Captación por los macrófagos:
    • Sobre todo con la azitromicina
    • Contribuye a una mayor vida media
  • Cruzan la placenta
  • No cruzan la barrera hematoencefálica
  • Ampliamente distribuidos en los tejidos
  • 70% unidos a proteinas (albúmina)
Metabolismo
  • Hepático
  • Claritromicina y eritromicina: CYP3A4
  • Hepático
  • CYP3A4
Excreción
  • Hepática (bilis → heces):
    • Azitromicina
    • Eritromicina
  • Renal: claritromicina
  • Renal
  • Heces

Indicaciones

Cobertura antimicrobiana

  • Gram-positivos:
    • Streptococcus
    • Staphylococcus
  • Gram-negativos:
    • Escherichia coli
    • Haemophilus influenzae y H. ducreyi
    • Moraxella catarrhalis
    • Salmonella
    • Yersinia enterocolitica
    • Shigella
    • Campylobacter jejuni
    • Vibrio cholerae
    • Neisseria gonorrhoeae
    • Helicobacter pylori
    • Bordetella pertussis
  • Atípicos
    • Mycoplasma pneumoniae
    • Chlamydia pneumoniae
    • Legionella pneumophila
    • Treponema pallidum
    • Babesia microti
    • Ureaplasma
  • Complejo Mycobacterium avium

Tipos de infección

  • Infecciones respiratorias
    • Neumonía adquirida en la comunidad
    • Profilaxis y tratamiento del complejo Mycobacterium avium
    • Enfermedad del legionario
    • Tos ferina
    • Faringitis estreptocócica
  • Infecciones de transmisión sexual
    • Gonorrea
    • Clamidia
    • Chancroide
  • Infección por H. pylori (la claritromicina forma parte de la terapia triple)
  • Infecciones de piel y tejidos blandos (acné)
    • Acné

Otras indicaciones

  • Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la fibrosis quística (efecto antiinflamatorio)
  • Gastroparesia (eritromicina, efecto procinético)

Indicaciones para los cetólidos

  • Actividad antimicrobiana similar a la de los macrólidos
  • La telitromicina se dejó de comercializar en Estados Unidos (antes solo estaba indicada para la neumonía adquirida en la comunidad).

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Macrólidos

  • Efectos secundarios:
    • Malestar gastrointestinal (especialmente con el uso de eritromicina)
    • Mareo
    • Hepatotoxicidad
      • Pruebas de función hepática anormales
      • Hepatitis
      • Ictericia colestática
      • Necrosis hepática
      • Insuficiencia hepática
    • Prolongación del QT
  • Contraindicaciones: antecedentes de insuficiencia hepática o ictericia colestática
  • Advertencias:
    • Alteración en la conducción cardíaca (especialmente aquellos con prolongación del QT y anomalías electrolíticas)
    • Hepatotoxicidad
    • Exacerbación de la miastenia gravis
    • Claritromicina: ↑ potencial de mortalidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria
  • Interacciones medicamentosas (especialmente con eritromicina y claritromicina debido a la inhibición del CYP3A4):
    • Warfarina: ↑ índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés)
    • Simvastatina, lovastatina: ↑ riesgo de mialgia y/o rabdomiólisis
    • Midazolam: somnolencia
    • Teofilina: convulsiones
    • ↑ Concentraciones séricas de:
      • Tacrolimus
      • Ciclosporina
      • Alcaloides del ergot
      • Colchicina

Cetólidos

  • Efectos secundarios:
    • Malestar gastrointestinal
    • Alteraciones visuales
    • Hepatotoxicidad
    • Síncope
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a los macrólidos
    • Miastenia gravis
    • Hepatitis o ictericia
  • Advertencias:
    • Hepatotoxicidad
    • Exacerbación de la miastenia gravis
    • Prolongación del QT

Mecanismo de Resistencia

Existen 3 métodos de resistencia a los macrólidos:

  • Metilación o mutación ribosómica:
    • Evita la unión de los macrólidos
    • Puede estar mediada por plásmidos o por cromosomas
  • Producción de enzimas inactivadoras de medicamentos:
    • Esterasas
    • Cinasas
  • Producción de proteínas de eflujo dependientes de ATP activas:
    • Transportan el medicamento fuera de la célula
    • Los cetólidos no se ven afectados por este mecanismo de resistencia → permite su uso en algunas cepas resistentes a los macrólidos

Comparación de Medicamentos

Tabla: Comparación de varias clases de antibióticos inhibidores de la síntesis proteica bacteriana
Clase de medicamento Mecanismo de acción Cobertura Efectos secundarios
Anfenicoles
  • Se unen a la subunidad 50S
  • Evitan la transpeptidación
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Malestar gastrointestinal
  • Neuritis óptica
  • Anemia aplásica
  • Síndrome del bebé gris
Lincosamidas
  • Se unen a la subunidad 50S
  • Evitan la transpeptidación
  • Cocos gram-positivos:
    • MSSA
    • MRSA
    • Streptococcus
  • Anaerobios
  • Malestar gastrointestinal
  • Reacciones alérgicas
  • Colitis pseudomembranosa
Macrólidos
  • Se unen a la subunidad 50S
  • Evitan la transpeptidación
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Complejo Mycobacterium avium
  • Malestar gastrointestinal
  • Prolongación del QT
  • Hepatotoxicidad
  • Exacerbación de la miastenia gravis
Oxazolidinonas
  • Se unen al ARNr 23S de la subunidad 50S
  • Evitan la formación del complejo de iniciación
Cocos gram-positivos:
  • MSSA
  • MRSA
  • ERV
  • Streptococcus
  • Mielosupresión
  • Neuropatía
  • Acidosis láctica
  • Síndrome serotoninérgico
MSSA: Staphylococcus aureus sensible a la meticilina (por sus siglas en inglés)
MRSA: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (por sus siglas en inglés)
ARNr: ARN ribosómico
ERV: Enterococcus resistente a la vancomicina
Tabla de sensibilidad a los antibióticos

Sensibilidad a los antibióticos:
Tabla que compara la cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y anaerobios.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Referencias

  1. Bertram G. (2007). Macrolide Antibiotics Comparison: Erythromycin, Clarithromycin, Azithromycin. Basic and Clinical Pharmacology. Retrieved March 5, 2021, from https://www.emedexpert.com/compare/macrolides.shtml.
  2. Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (2003). The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome. Journal of Molecular Biology. 330 (5): 1005–14. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283603006624?via%3Dihub
  3. Leclercq, R. (2002). Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. Clinical Infectious Diseases, 34(4):482-492. https://academic.oup.com/cid/article/34/4/482/412492
  4. Werth BJ. (2020). Macrolides. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 29, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/macrolides
  5. Patel PH, Hashmi MF. (2021). Macrolides. StatPearls. Retrieved June 29, 2021, fromhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551495/
  6. Graziani, A.L. (2021). Azithromycin and clarithromycin. In Bond, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved June 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin
  7. Deck DH, Winston LG. (2012). Tetracyclines, macrolides, clindamycin, chloramphenicol, streptogramins, & oxazolidinones. In Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 809-819). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf

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