Achieve Mastery of Medical Concepts

Study for medical school and boards with Lecturio

Flucitosina, Griseofulvina y Terbinafina

Además de las otras tres clases principales de agentes antimicóticos (azoles, polienos y equinocandinas), se utilizan otros agentes antimicóticos clínicamente importantes, que incluyen flucitosina, griseofulvina y terbinafina. Cada medicamento tiene un mecanismo de acción distinto y características e indicaciones únicas. La flucitosina es un análogo de pirimidina que interrumpe la síntesis de ADN y ARN fúngico. La flucitosina siempre se usa en combinación con otros agentes antimicóticos y se usa principalmente para tratar la meningitis criptocócica. Tanto la griseofulvina como la terbinafina actúan dentro del estrato córneo de la piel y se emplean para tratar las infecciones por dermatofitos de la piel, el cabello y las uñas.

Última actualización: May 10, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Clasificación y Estructura Química

Clasificación

Además de las 3 clases principales de agentes antimicóticos (azoles, polienos y equinocandinas), existen varios otros agentes antimicóticos clínicamente importantes. Estos medicamentos incluyen:

  • Flucitosina (también conocida como 5-fluorocitosina)
  • Griseofulvina
  • Tterbinafina

Estructuras químicas

  • Flucitosina: un análogo de pirimidina
  • Griseofulvina: un compuesto de oxaespiro (una estructura cíclica en la que uno de los componentes del anillo es una molécula de oxígeno)
  • Terbinafina:
    • Una alilamina: contiene un átomo de nitrógeno y un doble enlace carbono-carbono
    • Contiene un grupo funcional alquinilo (triple enlace carbono-carbono)

Farmacodinamia: Mecanismos de Acción

Flucitosina

La flucitosina es un análogo de la pirimidina que interrumpe la síntesis de ADN y ARN.

  • Entra en las células fúngicas a través de una proteína conocida como citosina permeasa
  • Dentro de la célula fúngica, la enzima citosina desaminasa convierte la flucitosina en su forma activa 5-fluorouracilo.
    • Los mamíferos carecen de citosina desaminasa → efectos selectivos en las células microbianas
    • Se cree que la conversión a 5-fluoracilo por la flora intestinal es responsable de la toxicidad en humanos.
  • 5-fluoracilo:
    • Compite con el uracilo → se incorpora a las hebras de ARN, interrumpiendo la síntesis de ARN → inhibe la síntesis de proteínas fúngicas
    • Inhibe irreversiblemente las timidilato sintasas → inhibición de la producción de timina → incapacidad para sintetizar o corregir el ADN → daño en el ADN
  • Puede ejercer efectos fungistáticos o fungicidas dependiendo del organismo
  • Efectos sinérgicos con anfotericina B y azoles
  • Resistencia:
    • Resistencia primaria/intrínseca: debido a mutaciones en la citosina permeasa → ↓ captación de 5-fluoracilo en células fúngicas
    • Resistencia secundaria/adquirida:
      • Debido a mutaciones en la citosina desaminasa
      • La resistencia es significativa cuando se usa flucitosina como monoterapia.
    • Resistencia en C. albicans : aproximadamente 10%
Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.

Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Griseofulvina

Los mecanismos exactos de la griseofulvina no se comprenden completamente, pero se han sugerido dos mecanismos generales de acción:

  • Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las nuevas células humanas sean resistentes a la invasión.
    • Previene la infección de nuevas estructuras de la piel → agente fungistático
    • Con el tiempo (semanas o meses), las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas habrán reemplazado a las estructuras que estaban infectadas.
  • Inhibe la replicación celular en dermatofitos:
    • Se une a la tubulina, inhibiendo el ensamblaje de los microtúbulos.
    • Conduce a la inhibición de la formación del huso mitótico → prevención de la mitosis en la metafase

Terbinafina

La terbinafina ejerce sus efectos provocando el deterioro de la membrana celular fúngica al inhibir la producción de epóxido de escualeno, un precursor del ergosterol.

  • Síntesis de ergosterol:
    • El escualeno se convierte en epóxido de escualeno por la enzima escualeno epoxidasa.
    • El epóxido de escualeno se convierte en lanosterol.
    • El lanosterol se convierte en ergosterol mediante la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa (la 14-α-desmetilasa es inhibida por los azoles).
  • La terbinafina inhibe de forma no competitiva la escualeno epoxidasa.
  • Los efectos incluyen:
    • ↓ producción de epóxido de escualeno → ↓ ergosterol
    • Los hongos son incapaces de sintetizar o mantener sus membranas celulares sin ergosterol.
    • ↑ Permeabilidad de la membrana celular fúngica → lisis celular
  • La terbinafina ejerce efectos fungicidas en dermatofitos.

Farmacocinética

Tabla: Farmacocinética de azoles
Medicamentos Flucitosina Griseofulvina Terbinafina
Absorción
  • Bien absorbida
  • Biodisponibilidad: 75%‒90%
  • No se absorbe tópicamente
  • Solubilidad en agua muy pobre
  • Mejora de la absorción oral con alimentos grasos.
  • Bien absorbida
  • Biodisponibilidad: 40% (debido al metabolismo de 1er paso)
Distribución
  • Unión mínima a proteínas
  • Penetra bien en todos los compartimentos de fluidos corporales, incluido el LCR
  • Estrato córneo (capa de queratina) de la piel, cabello y uñas
  • También se concentra en:
    • Hígado
    • Grasa
    • Músculo esquelético
  • Estrato córneo
  • Unión a proteínas: > 99%
Metabolismo
  • Metabolizado intracelularmente por levaduras a su forma activa, 5-FU
  • Metabolismo hepático extenso
  • Inductor CYP450 (interacciones medicamento-medicamento)
  • Metabolismo hepático a través de enzimas CYP450 a metabolitos inactivos
  • Inhibidor moderado de CYP2D6
Excreción
  • Eliminación renal por filtración glomerular, principalmente como medicamento inalterado
  • T 1/2: 3‒6 horas
  • Ajustar dosis en insuficiencia renal.
  • Eliminación:
    • Heces (33%)
    • Transpiración
  • T 1/2: 9‒24 horas
  • Eliminación:
    • Orina: 80%, principalmente como metabolitos inactivos
    • Heces: 20%
  • Efectivo T 1/2: aproximadamente 36 horas
  • Terminal T 1/2: 200-400 horas (liberación muy lenta del medicamento de la piel y el tejido adiposo)
CYP450: citocromo P450
5-FU: 5-fluorouracilo
T 1/2: vida media
Capas de la piel

Capas de la piel:
La griseofulvina y la terbinafina se distribuyen en el estrato córneo.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Flucitosina

Indicaciones

La flucitosina tiene un espectro de actividad estrecho. Debido a su sinergia demostrada con otros agentes antifúngicos y al alto riesgo de resistencia secundaria cuando se usa como monoterapia, la flucitosina no se usa como agente único.

  • Activo contra:
    • Cryptococcus neoformans
    • Algunas Candida spp.
    • Cromoblastomicosis
  • No activo contra:
    • Micosis endémicas: Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides
    • Aspergillus
    • Zigomicetos
    • La mayoría de los dermatofitos
  • Usos clínicos:
    • Se usa en combinación con anfotericina B para tratar la meningitis criptocócica y la neumonía (uso principal)
    • Se usa en combinación con itraconazol para tratar la cromoblastomicosis
    • Se usa en combinación con otros agentes para infecciones fúngicas sistémicas susceptibles, que incluyen:
      • Septicemia
      • Endocarditis
      • ITU
      • Peritonitis
      • Infecciones pulmonares

Efectos secundarios

La flucitosina a menudo se administra con el agente altamente nefrotóxico anfotericina B. La insuficiencia renal inducida por anfotericina B puede conducir a la acumulación de 5-fluoracilo (que se elimina por vía renal) y toxicidad directa de 5-fluoracilo, que incluye:

  • Efectos hematológicos: por toxicidad en la médula ósea
    • Leucopenia
    • Trombocitopenia
    • Anemia
  • Efectos gastrointestinales y hepáticos:
    • Molestias gastrointestinales (6% de las personas): náuseas, vómitos y/o diarrea
    • ↑ Transaminasas séricas
    • Se ha informado necrosis hepática, pero es rara.

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a la flucitosina (única contraindicación absoluta)
  • Usar con extrema precaución en personas con:
    • Mielosupresión
    • Deterioro hepático
    • Insuficiencia renal
  • Evitar el uso como monoterapia.

Monitoreo

  • Hemograma completo con diferencial: para monitorear signos de toxicidad hematológica
  • Pruebas de función hepática: para monitorear signos de hepatotoxicidad
  • Nitrógeno de urea y creatinina: para controlar los signos de disfunción renal, que pueden requerir ajustes de dosis
  • Concentraciones séricas de flucitosina: ventana terapéutica estrecha

Griseofulvina

Indicaciones

La griseofulvina se usa principalmente para tratar las infecciones por dermatofitos del cabello, piel o uñas. Sin embargo, la griseofulvina está siendo reemplazada por agentes más nuevos como la terbinafina o el itraconazol para muchas de sus indicaciones.

  • Activo contra:
    • Trichophyton spp.
    • Microsporum spp.
    • Epidermophyton floccosum
  • Indicaciones clínicas:
    • Tinea pedis: “pie de atleta”
    • Tinea cruris: «prurito inguinal», que generalmente afecta la ingle
    • Tinea corporis: “tiña”, en cualquier parte del cuerpo
    • Tinea barbae: una infección de la barba y las áreas con bigote de la cara, que se observa típicamente en hombres adultos
    • Tinea capitis: infección del cuero cabelludo y del cabello
      • La eficacia mejora cuando se combina con un champú que contiene sulfuro de selenio.
    • Tinea unguium (onicomicosis): infección de las uñas
  • Nota: la griseofulvina no es eficaz para el tratamiento de la tiña versicolor.

Efectos secundarios

En general, la griseofulvina tiene un nivel de toxicidad relativamente bajo. Los efectos secundarios pueden incluir:

  • Síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos y/o diarrea.
  • Cefaleas
  • Reacciones de histamina:
    • Fiebre
    • Sarpullido
    • Enrojecimiento
  • Reacciones cutáneas:
    • Fotosensibilidad
    • Sarpullido
    • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Crisis de porfiria
  • Exacerbación del lupus eritematoso sistémico (LES)
  • Hepatotoxicidad (rara, pero puede ser grave)
  • Posible alergia cruzada con penicilinas
  • Leucopenia

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a la griseofulvina
  • Falla hepática
  • Porfiria
  • Embarazo

Terbinafina

Indicaciones

  • Infecciones por dermatofitos, especialmente onicomicosis
  • Más eficaz que la griseofulvina o el itraconazol para la onicomicosis
  • Disponible en formas orales y tópicas (a diferencia de la griseofulvina, que solo está disponible como formulación oral)

Efectos secundarios

Los efectos secundarios suelen ser leves y autolimitados.

  • Molestias gastrointestinales: náuseas, vómitos y/o diarrea.
  • Reacciones de histamina:
    • Fiebre
    • Sarpullido
    • Enrojecimiento
  • Exacerbación de LES
  • Se han informado casos raros de toxicidad hepática y hematológica.

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a la terbinafina u otras alilaminas (e.g., naftifina)
  • Enfermedad hepática crónica o activa
  • Usar con precaución en personas con insuficiencia renal.

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

Tabla: Comparación de medicamentos antimicóticos
Clase de droga (ejemplos) Mecanismo de acción Relevancia clínica
Azoles (fluconazol, voriconazol)
  • Inhibe la producción de ergosterol (un componente crítico de la membrana celular fúngica) al bloquear la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa
  • Antifúngicos ampliamente utilizados con un espectro de actividad relativamente amplio
  • Muchas interacciones de medicamento a medicamento debido a los efectos sobre el sistema CYP450
  • Hepatotoxicidad
  • En general menos tóxico que la anfotericina B
Polienos (anfotericina B, nistatina)
  • Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica creando poros artificiales en la membrana → da como resultado la fuga de componentes celulares y conduce a la lisis celular (muerte)
Anfotericina B:
  • Reservado para infecciones fúngicas potencialmente mortales
  • Amplio espectro de actividad
  • Relativamente ↑ toxicidad (especialmente nefrotoxicidad)

Nistatina:
  • Solo uso tópico: piel, membranas mucosas, luz gastro intestinal
Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina)
  • Inhibe la β-glucano sintasa (la enzima que sintetiza el β-glucano y un componente estructural importante de la pared celular fúngica) → pared celular debilitada → lisis celular
  • Trata las infecciones por Candida y Aspergillus en pacientes críticos y neutropénicos
  • Toxicidad mínima
  • Interacciones mínimas de medicamento a medicamento
Griseofulvina
  • Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las células humanas sean resistentes a la invasión → con el tiempo, las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas reemplazan las viejas estructuras infectadas
  • Inhibe el ensamblaje de microtúbulos en dermatofitos → inhibe la replicación de células fúngicas
  • Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas.
  • Medicamento únicamente oral (no tópicamente activa)
  • Afecta el sistema CYP450 (más interacciones de medicamento a medicamento)
  • Reemplazado en gran medida por agentes más nuevos (e.g., terbinafina)
Terbinafina
  • Inhibe la enzima escualeno epoxidasa → bloquea la producción de epóxido de escualeno, que es un precursor del ergosterol y un componente crítico de la membrana celular
  • Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas.
  • Agente de elección para la onicomicosis
  • Toxicidad relativamente baja
Flucitosina
  • Un análogo de pirimidina con metabolitos:
    • Compitiendo con el uracilo e interrumpiendo la síntesis de ARN
    • Inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa → el hongo es incapaz de sintetizar o corregir el ADN
  • Siempre utilizado en combinación con otros agentes debido a:
    • Efectos sinérgicos positivos
    • ↑ Resistencia con monoterapia
  • Principales indicaciones:
    • Meningitis criptocócica
    • cromoblastomicosis
  • Toxicidad: mielosupresión

Referencias

  1. Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 852‒853, 855‒856.
  2. Drew, R.H. (2020). Pharmacology of flucytosine (5-FC). In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. Retrieved July 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-flucytosine-5-fc 
  3. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020, 41, 158-174. Retrieved July 23, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_7 
  4. Padda, I. (2021). Flucytosine. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/21829/ 
  5. Olson, J. (2020). Griseofulvin. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/22435/ 
  6. Maxfield, L. (2021). Terbinafine. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/42970/ 
  7. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from:

USMLE™ es un programa conjunto de la Federation of State Medical Boards (FSMB®) y la National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT es una marca registrada de la Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN® y NCLEX-PN® son marcas registradas del National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). Ninguno de los titulares de las marcas registradas está avalado ni afiliado a Lecturio.

Estudia desde donde sea

Lecturio Medical es el complemento perfecto para la escuela de medicina. Estrategias de aprendizaje basadas en la evidencia, videos, preguntas de repaso, y mucho más – todo combinado en un recurso
fácil de usar.

Maximiza tu aprendizaje con Lecturio

Complementa tus estudios de medicina con Lecturio, una plataforma todo-en-uno fundamentada en estrategias de aprendizaje
basadas en la evidencia.

User Reviews

¡Hola!

Esta página está disponible en Español.

Details