Flucitosina, Griseofulvina y Terbinafina

Además de las otras tres clases principales de agentes antimicóticos (azoles, polienos y equinocandinas), se utilizan otros agentes antimicóticos clínicamente importantes, que incluyen flucitosina, griseofulvina y terbinafina. Cada medicamento tiene un mecanismo de acción distinto y características e indicaciones únicas. La flucitosina es un análogo de pirimidina que interrumpe la síntesis de ADN y ARN fúngico. La flucitosina siempre se usa en combinación con otros agentes antimicóticos y se usa principalmente para tratar la meningitis criptocócica. Tanto la griseofulvina como la terbinafina actúan dentro del estrato córneo de la piel y se emplean para tratar las infecciones por dermatofitos de la piel, el cabello y las uñas.

Última actualización: Feb 18, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Clasificación y Estructura Química

Farmacodinamia: Mecanismos de Acción

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

Referencias

Clasificación y Estructura Química

Clasificación

Además de las 3 clases principales de agentes antimicóticos (azoles, polienos y equinocandinas), existen varios otros agentes antimicóticos clínicamente importantes. Estos medicamentos incluyen:

Flucitosina (también conocida como 5-fluorocitosina)
Griseofulvina
Tterbinafina

Estructuras químicas

Flucitosina: un análogo de pirimidina
Griseofulvina: un compuesto de oxaespiro (una estructura cíclica en la que uno de los componentes del anillo es una molécula de oxígeno)
Terbinafina:
- Una alilamina: contiene un átomo de nitrógeno y un doble enlace carbono-carbono
- Contiene un grupo funcional alquinilo (triple enlace carbono-carbono)

Flucytosine chemical structure — Estructura química de la flucitosina.
Imagen : “*Structural diagram of 5-fluorocytosine*” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Chemical structure griseofulvin — Estructura química de la flucitosina.
Imagen : “*Structural diagram of 5-fluorocytosine*” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

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Farmacodinamia: Mecanismos de Acción

Flucitosina

La flucitosina es un análogo de la pirimidina que interrumpe la síntesis de ADN y ARN.

Entra en las células fúngicas a través de una proteína conocida como citosina permeasa
Dentro de la célula fúngica, la enzima citosina desaminasa convierte la flucitosina en su forma activa 5-fluorouracilo.
- Los mamíferos carecen de citosina desaminasa → efectos selectivos en las células microbianas
- Se cree que la conversión a 5-fluoracilo por la flora intestinal es responsable de la toxicidad en humanos.
5-fluoracilo:
- Compite con el uracilo → se incorpora a las hebras de ARN, interrumpiendo la síntesis de ARN → inhibe la síntesis de proteínas fúngicas
- Inhibe irreversiblemente las timidilato sintasas → inhibición de la producción de timina → incapacidad para sintetizar o corregir el ADN → daño en el ADN
Puede ejercer efectos fungistáticos o fungicidas dependiendo del organismo
Efectos sinérgicos con anfotericina B y azoles
Resistencia:
- Resistencia primaria/intrínseca: debido a mutaciones en la citosina permeasa → ↓ captación de 5-fluoracilo en células fúngicas
- Resistencia secundaria/adquirida:
  - Debido a mutaciones en la citosina desaminasa
  - La resistencia es significativa cuando se usa flucitosina como monoterapia.
- Resistencia en C. albicans : aproximadamente 10%

Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Griseofulvina

Los mecanismos exactos de la griseofulvina no se comprenden completamente, pero se han sugerido dos mecanismos generales de acción:

Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las nuevas células humanas sean resistentes a la invasión.
- Previene la infección de nuevas estructuras de la piel → agente fungistático
- Con el tiempo (semanas o meses), las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas habrán reemplazado a las estructuras que estaban infectadas.
Inhibe la replicación celular en dermatofitos:
- Se une a la tubulina, inhibiendo el ensamblaje de los microtúbulos.
- Conduce a la inhibición de la formación del huso mitótico → prevención de la mitosis en la metafase

Terbinafina

La terbinafina ejerce sus efectos provocando el deterioro de la membrana celular fúngica al inhibir la producción de epóxido de escualeno, un precursor del ergosterol.

Síntesis de ergosterol:
- El escualeno se convierte en epóxido de escualeno por la enzima escualeno epoxidasa.
- El epóxido de escualeno se convierte en lanosterol.
- El lanosterol se convierte en ergosterol mediante la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa (la 14-α-desmetilasa es inhibida por los azoles).
La terbinafina inhibe de forma no competitiva la escualeno epoxidasa.
Los efectos incluyen:
- ↓ producción de epóxido de escualeno → ↓ ergosterol
- Los hongos son incapaces de sintetizar o mantener sus membranas celulares sin ergosterol.
- ↑ Permeabilidad de la membrana celular fúngica → lisis celular
La terbinafina ejerce efectos fungicidas en dermatofitos.

Farmacocinética

**Tabla: Farmacocinética de la flucitosina, griseofulvina y terbinafina**
Medicamentos	Flucitosina	Griseofulvina	Terbinafina
Absorción	Bien absorbida Biodisponibilidad: 75%‒90%	No se absorbe tópicamente Solubilidad en agua muy pobre Mejora de la absorción oral con alimentos grasos.	Bien absorbida Biodisponibilidad: 40% (debido al metabolismo de 1er paso)
Distribución	Unión mínima a proteínas Penetra bien en todos los compartimentos de fluidos corporales, incluido el LCR	Estrato córneo (capa de queratina) de la piel, cabello y uñas También se concentra en: Hígado Grasa Músculo esquelético	Estrato córneo Unión a proteínas: > 99%
Metabolismo	Metabolizado intracelularmente por levaduras a su forma activa, 5-FU	Metabolismo hepático extenso Inductor CYP450 (interacciones medicamento-medicamento)	Metabolismo hepático a través de enzimas CYP450 a metabolitos inactivos Inhibidor moderado de CYP2D6
Excreción	Eliminación renal por filtración glomerular, principalmente como medicamento inalterado T _1/2: 3‒6 horas Ajustar dosis en insuficiencia renal.	Eliminación: Heces (33%) Transpiración T _1/2: 9‒24 horas	Eliminación: Orina: 80%, principalmente como metabolitos inactivos Heces: 20% Efectivo T _1/2: aproximadamente 36 horas Terminal T _1/2: 200-400 horas (liberación muy lenta del medicamento de la piel y el tejido adiposo)

CYP450: citocromo P450
5-FU: 5-fluorouracilo
T _1/2: vida media

Capas de la piel:
La griseofulvina y la terbinafina se distribuyen en el estrato córneo.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Flucitosina

Indicaciones

La flucitosina tiene un espectro de actividad estrecho. Debido a su sinergia demostrada con otros agentes antifúngicos y al alto riesgo de resistencia secundaria cuando se usa como monoterapia, la flucitosina no se usa como agente único.

Activo contra:
- Cryptococcus neoformans
- Algunas Candida spp.
- Cromoblastomicosis
No activo contra:
- Micosis endémicas: Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides
- Aspergillus
- Zigomicetos
- La mayoría de los dermatofitos
Usos clínicos:
- Se usa en combinación con anfotericina B para tratar la meningitis criptocócica y la neumonía (uso principal)
- Se usa en combinación con itraconazol para tratar la cromoblastomicosis
- Se usa en combinación con otros agentes para infecciones fúngicas sistémicas susceptibles, que incluyen:
  - Septicemia
  - Endocarditis
  - ITU
  - Peritonitis
  - Infecciones pulmonares

Efectos secundarios

La flucitosina a menudo se administra con el agente altamente nefrotóxico anfotericina B. La insuficiencia renal inducida por anfotericina B puede conducir a la acumulación de 5-fluoracilo (que se elimina por vía renal) y toxicidad directa de 5-fluoracilo, que incluye:

Efectos hematológicos: por toxicidad en la médula ósea
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Anemia
Efectos gastrointestinales y hepáticos:
- Molestias gastrointestinales (6% de las personas): náuseas, vómitos y/o diarrea
- ↑ Transaminasas séricas
- Se ha informado necrosis hepática, pero es rara.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la flucitosina (única contraindicación absoluta)
Usar con extrema precaución en personas con:
- Mielosupresión
- Deterioro hepático
- Insuficiencia renal
Evitar el uso como monoterapia.

Monitoreo

Hemograma completo con diferencial: para monitorear signos de toxicidad hematológica
Pruebas de función hepática: para monitorear signos de hepatotoxicidad
Nitrógeno de urea y creatinina: para controlar los signos de disfunción renal, que pueden requerir ajustes de dosis
Concentraciones séricas de flucitosina: ventana terapéutica estrecha

Griseofulvina

Indicaciones

La griseofulvina se usa principalmente para tratar las infecciones por dermatofitos del cabello, piel o uñas. Sin embargo, la griseofulvina está siendo reemplazada por agentes más nuevos como la terbinafina o el itraconazol para muchas de sus indicaciones.

Activo contra:
- Trichophyton spp.
- Microsporum spp.
- Epidermophyton floccosum
Indicaciones clínicas:
- Tinea pedis: “pie de atleta”
- Tinea cruris: «prurito inguinal», que generalmente afecta la ingle
- Tinea corporis: “tiña”, en cualquier parte del cuerpo
- Tinea barbae: una infección de la barba y las áreas con bigote de la cara, que se observa típicamente en hombres adultos
- Tinea capitis: infección del cuero cabelludo y del cabello
  - La eficacia mejora cuando se combina con un champú que contiene sulfuro de selenio.
- Tinea unguium (onicomicosis): infección de las uñas
Nota: la griseofulvina no es eficaz para el tratamiento de la tiña versicolor.

Efectos secundarios

En general, la griseofulvina tiene un nivel de toxicidad relativamente bajo. Los efectos secundarios pueden incluir:

Síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos y/o diarrea.
Cefaleas
Reacciones de histamina:
- Fiebre
- Sarpullido
- Enrojecimiento
Reacciones cutáneas:
- Fotosensibilidad
- Sarpullido
- Síndrome de Stevens-Johnson
Crisis de porfiria
Exacerbación del lupus eritematoso sistémico (LES)
Hepatotoxicidad (rara, pero puede ser grave)
Posible alergia cruzada con penicilinas
Leucopenia

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la griseofulvina
Falla hepática
Porfiria
Embarazo

Terbinafina

Indicaciones

Infecciones por dermatofitos, especialmente onicomicosis
Más eficaz que la griseofulvina o el itraconazol para la onicomicosis
Disponible en formas orales y tópicas (a diferencia de la griseofulvina, que solo está disponible como formulación oral)

Efectos secundarios

Los efectos secundarios suelen ser leves y autolimitados.

Molestias gastrointestinales: náuseas, vómitos y/o diarrea.
Reacciones de histamina:
- Fiebre
- Sarpullido
- Enrojecimiento
Exacerbación de LES
Se han informado casos raros de toxicidad hepática y hematológica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la terbinafina u otras alilaminas (e.g., naftifina)
Enfermedad hepática crónica o activa
Usar con precaución en personas con insuficiencia renal.

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

**Tabla: Comparación de medicamentos antimicóticos**
Clase de droga (ejemplos)	Mecanismo de acción	Relevancia clínica
Azoles (fluconazol, voriconazol)	Inhibe la producción de ergosterol (un componente crítico de la membrana celular fúngica) al bloquear la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa	Antifúngicos ampliamente utilizados con un espectro de actividad relativamente amplio Muchas interacciones de medicamento a medicamento debido a los efectos sobre el sistema CYP450 Hepatotoxicidad En general menos tóxico que la anfotericina B
Polienos (anfotericina B, nistatina)	Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica creando poros artificiales en la membrana → da como resultado la fuga de componentes celulares y conduce a la lisis celular (muerte)	Anfotericina B: Reservado para infecciones fúngicas potencialmente mortales Amplio espectro de actividad Relativamente ↑ toxicidad (especialmente nefrotoxicidad) Nistatina: Solo uso tópico: piel, membranas mucosas, luz gastro intestinal
Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina)	Inhibe la β-glucano sintasa (la enzima que sintetiza el β-glucano y un componente estructural importante de la pared celular fúngica) → pared celular debilitada → lisis celular	Trata las infecciones por Candida y Aspergillus en pacientes críticos y neutropénicos Toxicidad mínima Interacciones mínimas de medicamento a medicamento
Griseofulvina	Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las células humanas sean resistentes a la invasión → con el tiempo, las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas reemplazan las viejas estructuras infectadas Inhibe el ensamblaje de microtúbulos en dermatofitos → inhibe la replicación de células fúngicas	Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas. Medicamento únicamente oral (no tópicamente activa) Afecta el sistema CYP450 (más interacciones de medicamento a medicamento) Reemplazado en gran medida por agentes más nuevos (e.g., terbinafina)
Terbinafina	Inhibe la enzima escualeno epoxidasa → bloquea la producción de epóxido de escualeno, que es un precursor del ergosterol y un componente crítico de la membrana celular	Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas. Agente de elección para la onicomicosis Toxicidad relativamente baja
Flucitosina	Un análogo de pirimidina con metabolitos: Compitiendo con el uracilo e interrumpiendo la síntesis de ARN Inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa → el hongo es incapaz de sintetizar o corregir el ADN	Siempre utilizado en combinación con otros agentes debido a: Efectos sinérgicos positivos ↑ Resistencia con monoterapia Principales indicaciones: Meningitis criptocócica cromoblastomicosis Toxicidad: mielosupresión

Referencias

Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed., pp. 852‒853, 855‒856.
Drew, R.H. (2020). Pharmacology of flucytosine (5-FC). In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. Retrieved July 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-flucytosine-5-fc
Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020, 41, 158-174. Retrieved July 23, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_7
Padda, I. (2021). Flucytosine. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/21829/
Olson, J. (2020). Griseofulvin. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/22435/
Maxfield, L. (2021). Terbinafine. In StatPearls. Retrieved July 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/42970/
Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from:
- Griseofulvin, https://www.uptodate.com/contents/griseofulvin-drug-information
- Terbinafine (systemic), https://www.uptodate.com/contents/terbinafine-systemic-drug-information
- Flucytosine, https://www.uptodate.com/contents/flucytosine-drug-information

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