Síndrome Nefrótica nas Crianças

Descrição Geral

Definição

A síndrome nefrótica é uma patologia renal caracterizada pelo aumento significativo da permeabilidade da barreira de filtração glomerular, o que leva ao aparecimento de uma proteinúria grave.

As características clássicas incluem:

• Proteinúria na faixa nefrótica > 40 mg/m²/hora
• Hipoalbuminemia, frequentemente < 2,5 g/dL
• Elevação do colesterol e triglicerideos
• Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema

Epidemiologia

• Ocorre em qualquer idade, mas é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em crianças e adolescentes em idade escolar
• Incidência mundial de 16 casos por 100.000 crianças
• Sexo masculino > feminino (2:1) nas crianças mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome novas, mas iguala-se na adolescência
• 90% dos casos em crianças advém de uma causa primária (por exemplo, doença de lesões mínimas (MCD, pela sigla em inglês)).
• As crianças com ≥ 12 anos têm uma maior incidência de doença glomerular crónica

Classificação

Pode haver sobreposição entre os diferentes sistemas de classificação geral:

• Nos doentes com ≤ 1 ano, baseia-se na idade de início da doença:
  • Congénita (< 3 meses)
  • Infantil (3 meses a 1 ano)
• Com base na presença de uma doença sistémica ou processo subjacente:
  • Síndrome nefrótica primária (inclui a idiopática)
  • Síndrome nefrótica secundária

A síndrome nefrótica idiopática é ainda classificada consoante a capacidade de resposta aos corticoides:

• Responsiva a corticoides (maioria dos casos)
• Resistente a corticoides
• Dependente de corticoides

Etiologia

Congénita/infantil:

• Síndrome de Denys-Drash (associa-se a um alto risco de tumor Tumor Inflammation de Wilms)
• Síndrome nefrótica congénita do tipo finlandês (autossómica recessiva)
• Glomeruloesclerose segmentar e focal familiar (FSGS, pela sigla em inglês) autossómica recessiva
• FSGS autossómica dominante
• Síndrome de Frasier
• Esclerose mesangial difusa
• Síndrome unha-rótula
• Síndrome de Pierson
• Displasia imuno-óssea de Schimke
• Causas não genéticas (também classificadas como secundárias):
  • Sífilis congénita
  • Toxoplasmose congénita
  • Outras: citomegalovírus, VIH

Primária (90% idiopática):

• MCD: apresentação e achado histológico mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns da síndrome nefrótica em crianças em idade escolar
• FSGS
• Mesangial proliferativa
• Glomerulonefrite membranoproliferativa ( MPGN MPGN Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) is also known as mesangiocapillary glomerulonephritis. Membranoproliferative glomerulonephritis is a pattern of glomerular injury characterized by mesangial hypercellularity, endocapillary proliferation, and thickening of the glomerular basement membrane (double contour formation). Membranoproliferative Glomerulonephritis, pela sigla em inglês)
• Nefropatia membranosa (rara em crianças)

Secundária:

• Patologias:
  • Lúpus eritematoso sistémico (pode causar uma síndrome nefrítica ou nefrótica)
  • Púrpura de Henoch-Schönlein (pode causar uma síndrome nefrítica ou nefrótica)
  • Amiloidose
  • Nefropatia por IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions (causa, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente, uma síndrome nefrítica)
  • Linfoma
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus
• Fármacos, como os AINEs
• Infeções:
  • Glomerulonefrite pós-estreptocócica ( PSGN PSGN Post-streptococcal glomerulonephritis (PSGN) is a type of nephritis that is caused by a prior infection with group A beta-hemolytic Streptococcus (GAS). The clinical presentation of PSGN can range from asymptomatic, microscopic hematuria to full-blown acute nephritic syndrome, which is characterized by red-to-brown urine, proteinuria, edema, and acute kidney injury. Postinfectious Glomerulonephritis, pela sigla em inglês; pode causar uma síndrome nefrítica ou nefrótica)
  • Hepatite B
  • Hepatite C
  • VIH
  • Malária
• Cicatrizes renais

Fisiopatologia

A estrutura glomerular cria um sistema de filtração, a barreira de filtração glomerular, composto por:

• Endotélio fenestrado
• Membrana basal glomerular (GBM, pela sigla em inglês)
• Camada Epitelial:
  • Podócitos e pedicelos
  • Fendas de filtração
  • Diafragma da fenda

Sob circunstâncias normais, a passagem de proteínas através da barreira de filtração glomerular é controlada pelo seu tamanho ou carga.

• Tamanho das moléculas:
  • A barreira só é permeável à água, pequenas proteínas e iões.
  • As proteínas de alto peso molecular não conseguem atravessar a GBM.
• Carga das moléculas:
  • Graças à presença de polianiões, como os proteoglicanos de sulfato de heparina, a GBM apresenta uma carga negativa.
  • Aniões como a albumina são repelidos.

Fatores genéticos ou imunomediados levam a:

• Lesões estruturais ou funcionais dos componentes da barreira de filtração glomerular, como os podócitos
• Perda da carga negativa, que permite a filtração de aniões como a albumina
• Aumento da permeabilidade membranar
• Consequentemente, com perda de proteínas do plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products para o espaço urinário

Efeitos:

• Proteinúria intensa → perda de albumina (hipoalbuminemia) → ↓ pressão osmótica intravascular → edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
• ↑ Lipogénese hepática (resposta inespecífica à hipoalbuminemia) + alteração das enzimas reguladoras → hiperlipidemia
• Perda de anticoagulantes endógenos (antitrombina III) → complicações trombóticas e tromboembólicas
• Perda de imunoglobulinas → aumento do risco de infeções, especialmente por bactérias capsuladas

Apresentação Clínica

• Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema:
  • Depressível
  • Dependente da gravidade:
    • Inicia-se como um edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periorbitário (que vai diminuindo durante o dia)
    • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema dos membros inferiores, posteriormente ao longo do dia
    • Com a flexão posterior do tronco, observa-se um edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema na região das costas e no sacro.
  • Frequentemente, pode ter um início súbito após uma doença recente, como uma infeção do trato respiratório superior
• Dispneia por:
  • Derrame pleural
  • Ascite
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
  • Embolia pulmonar
• Sintomas inespecíficos: cefaleia, fadiga, irritabilidade, dor abdominal
• Pode apresentar-se com hematúria (síndrome mista nefrítica e nefrótica)
• Os doentes podem ter hipertensão
• Pode apresentar-se com complicações:
  • Infeções (pelo défice da resposta imune)
  • Evento tromboembólico (pelo estado de hipercoagulabilidade)

Diagnóstico

Avaliação da urina

• Colheita de urina nas 24 horas (gold standard):
  • Quantificação de proteínas
  • A síndrome nefrótica é caracterizada por uma excreção de proteínas > 40 mg/m²/hora (> 50 mg/kg/dia).
• Rácio proteínas/creatinina urinárias, numa amostra ocasional da primeira urina da manhã:
  • Útil em crianças em que não é possível realizar uma colheita de urina nas 24 horas
  • Proteinúria persistente:
    • Definida como um rácio proteínas/creatinina na urina ocasional > 0,2 mg/mg (> 0,5 para crianças entre 6 e 24 meses), em várias ocasiões
    • Requer uma avaliação adicional, para procurar uma patologia renal subjacente
  • A síndrome nefrótica corresponde a um rácio proteínas/creatinina na urina > 2 mg/mg.
• Análise de urina:
  • Proteínas na tira-teste urina:
    • 3+ (consistente com > 300 mg/dL)
    • 4+ (consistente com > 2000 mg/dL)
  • Cilindros de gordura (“cruz de Malta” sob luz polarizada)
  • Hematúria (eritrócitos) ou cilindros eritrocitários na síndrome mista nefrítica-nefrótica

Exames adicionais

• Bioquímica:
  • Eletrólitos:
    • Frequentemente normais
    • Pode haver hiponatremia associada a uma patologia subjacente, libertação inapropriada de hormona antidiurética ou terapêutica diurética intensiva.
    • O cálcio pode estar baixo devido à hipoalbuminemia, mas, geralmente, o cálcio ionizado está normal.
  • BUN/creatinina:
    • Pode ser normal
    • Pode estar elevado na insuficiência renal
  • Albumina sérica < 2,5 g/dL
• Hipogamaglobulinemia
• Elevação do colesterol e dos triglicerideos
• Níveis do complemento (C3, C4)
• Outros efeitos associados à diminuição dos níveis das proteínas de ligação:
  • Diminuição da vitamina D (devido à diminuição da proteína de ligação à vitamina D)
  • Diminuição da tiroxina (devido à diminuição da proteína de ligação à tiroide)
• Testes Testes Gonadal Hormones específicos de doença:
  • PSGN PSGN Post-streptococcal glomerulonephritis (PSGN) is a type of nephritis that is caused by a prior infection with group A beta-hemolytic Streptococcus (GAS). The clinical presentation of PSGN can range from asymptomatic, microscopic hematuria to full-blown acute nephritic syndrome, which is characterized by red-to-brown urine, proteinuria, edema, and acute kidney injury. Postinfectious Glomerulonephritis:
    • Elevação dos títulos de antiestreptolisina O (ASO, pela sigla em inglês)
    • Elevação dos níveis de anticorpos anti-DNase B
    • Diminuição do componente C3 do complemento por consumo
  • Lúpus eritematoso sistémico:
    • ANA
    • Anti-ADN de cadeia dupla (dsDNA, pela sigla em inglês)
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus: glicemia em jejum, hemoglobina glicosilada (A1c)
  • Adicionais: VIH (glomerulonefrite membranoproliferativa ( MPGN MPGN Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) is also known as mesangiocapillary glomerulonephritis. Membranoproliferative glomerulonephritis is a pattern of glomerular injury characterized by mesangial hypercellularity, endocapillary proliferation, and thickening of the glomerular basement membrane (double contour formation). Membranoproliferative Glomerulonephritis, pela sigla em inglês), FSGS); hepatite B e C ( MPGN MPGN Membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) is also known as mesangiocapillary glomerulonephritis. Membranoproliferative glomerulonephritis is a pattern of glomerular injury characterized by mesangial hypercellularity, endocapillary proliferation, and thickening of the glomerular basement membrane (double contour formation). Membranoproliferative Glomerulonephritis); teste serológico para sífilis
• Teste genético nos doentes com resistência a corticoides ou < 1 ano
• Imagiologia: ecografia renal para determinar o tamanho e excluir causas obstrutivas

Diferenciação da doença glomerular

• As síndromes nefrítica e nefrótica são apresentações comuns de doenças glomerulares, que podem constituir um desafio diagnóstico.
• A síndrome nefrítica caracterizada-se por inflamação glomerular, enquanto a nefrótica assenta no desarranjo das paredes dos capilares glomerulares, com aumento da sua permeabilidade.
• Os achados podem sobrepor-se, incluindo a proteinúria e o edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema, mas a sua extensão difere.
• Além disso, algumas doenças têm um quadro misto: síndrome nefrítica-nefrótica.
• O conhecimento destas diferenças auxilia na marcha diagnóstica.

Biópsia

• Frequentemente, não é necessária para o diagnóstico
• Indicações:
  • Início da doença em crianças com < 1 ano ou > 10-12 anos
  • Ausência de resposta aos corticoides (resistente a corticoides)
  • Recaída após o início do desmame de corticoides (dependente de corticoides)
  • A história clínica e outros achados sugerem uma síndrome nefrótica secundária ou síndrome nefrótica primária que não a doença de lesões mínimas.
  • História familiar de doença renal

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Como a maioria dos casos de síndrome nefrótica na pediatria são causados pela MCD (que geralmente responde aos corticoides), inicia-se um tratamento com corticoides na ausência de biópsia nos seguintes casos:
  • Doentes de 1 a 12 anos
  • História clínica e achados não sugestivos de doença sistémica
  • Função renal normal
  • Ausência de hematúria macroscópica
  • Níveis de complemento normais
  • Testes Testes Gonadal Hormones de pesquisa vírica negativos: infeção ativa ou latente descartada
  • Ausência de história familiar de doença renal
• Além disso, em 10%-20% dos casos a FSGS responde aos corticoides.

Tratamento imunossupressor

• Corticoides: antes do início do tratamento é necessário descartar a presença de uma infeção ativa ou latente
• Resposta aos corticoides:
  • Sensível aos corticoides:
    • Remissão (desaparecimento da proteinúria) em 4-8 semanas de tratamento
    • Ocorre na maioria dos doentes pediátricos
  • Resistente aos corticoides:
    • Sem remissão após a conclusão do tratamento com corticoides
    • Avaliação adicional: biópsia e teste genético
  • Dependente de corticoides:
    • Recaída durante o desmame
    • É necessário reiniciar os corticoides (curso mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prolongado)
• Agentes de 2ª linha:
  • Administrados na presença de efeitos colaterais importantes aos corticoides (por exemplo, características cushingoides, excesso de peso, patologias psiquiátricas, cataratas)
  • Opções:
    • Micofenolato mofetil
    • Ciclosporina
    • Tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants
    • Levamisol (não está disponível nos Estados Unidos)
    • Ciclofosfamida (tem efeitos adversos graves)

Tratamento adicional

• Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema:
  • Restrição salina
  • Diurético: frequentemente com furosemida
  • Na anasarca Anasarca Hookworm Infections/ edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema grave/derrame pleural: furosemida + albumina
• Estado de hipercoagulabilidade:
  • Incentivar a deambulação regular Regular Insulin.
  • Evitar a depleção de volume (para reduzir o risco de hemoconcentração).
  • Não está comprovado o benefício da profilaxia da anticoagulação.
  • O tromboembolismo venoso é tratado com heparina de baixo peso molecular e depois com varfarina.
• Risco de infeção:
  • Risco de infeções por bactérias capsuladas, como o Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus pneumoniae: Vacinar crianças ≥ 2 anos com a vacina pneumocócica 23-valente.
  • Vacinação anual contra a gripe
  • Durante a realização de tratamento imunossupressor (ou em recaída), evitar a administração de vacinas vivas.
  • Alto índice de suspeita na presença de sinais de infeção
• Hipertensão:
  • Os diuréticos podem controlar a pressão arterial.
  • Inibidores da ECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARAs):
    • Diminuem a proteinúria
    • Ter cuidade na presença de depleção de volume (podem piorar a função renal)
  • Também podem ser utilizados bloqueadores dos canais de cálcio.
• Nalguns casos, o transplante pode ser curativo (por exemplo, síndrome nefrótica congénita do tipo finlandês).

Relevância Clínica

• Lúpus eritematoso sistémico: patologia inflamatória crónica, autoimune, com deposição de imunocomplexos em diversos órgãos, o que resulta em manifestações sistémicas: A deposição de imunocomplexos no glomérulo leva à nefrite lúpica. Esta doença é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em mulheres asiáticas e afro-americanas. As manifestações renais incluem a síndrome nefrítica ou nefrótica, hematúria macro ou microscópica e/ou insuficiência renal crónica. O diagnóstico é feito com biópsia renal.
• Glomerulonefrite pós-estreptocócica: patologia renal das crianças, precedida por uma infeção por estreptococo beta-hemolítico do grupo A da orofaringe ou da pele: a PSGN PSGN Post-streptococcal glomerulonephritis (PSGN) is a type of nephritis that is caused by a prior infection with group A beta-hemolytic Streptococcus (GAS). The clinical presentation of PSGN can range from asymptomatic, microscopic hematuria to full-blown acute nephritic syndrome, which is characterized by red-to-brown urine, proteinuria, edema, and acute kidney injury. Postinfectious Glomerulonephritis apresenta-se, frequentemente, como uma síndrome nefrítica, mas, em 5% dos casos, ocorre uma síndrome nefrótica. Geralmente não é necessária a biópsia renal para o diagnóstico. Geralmente, esta patologia é autolimitada.
• Púrpura de Henoch-Schönlein ( HSP HSP Henoch-Schönlein purpura (HSP), also known as immunoglobulin A vasculitis, is an autoimmune small-vessel vasculitis that typically presents as a tetrad of abdominal pain, arthralgia, hematuria, and purpuric rash. Henoch-Schönlein Purpura, pela sigla em inglês): também conhecida como vasculite por IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions: As características clínicas incluem um rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever característico, artralgias, dor abdominal e nefrite. Esta glomerulonefrite mediada por IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions pode ser desencadeada por uma infeção do trato respiratório superior ou GI. A HSP HSP Henoch-Schönlein purpura (HSP), also known as immunoglobulin A vasculitis, is an autoimmune small-vessel vasculitis that typically presents as a tetrad of abdominal pain, arthralgia, hematuria, and purpuric rash. Henoch-Schönlein Purpura ocorre, geralmente, em crianças com < 10 anos. Esta patologia pode também apresentar-se como uma síndrome nefrítica.
• Amiloidose: deposição patológica de fibrilas, compostas por várias subunidades de proteínas de baixo peso molecular com um enovelamento incorreto, no tecido extracelular: estas proteínas depositam-se em vários tecidos, interferem com a função normal dos órgãos e causam uma doença específica do tecido (por exemplo, amiloidose renal). As manifestações da doença renal variam desde proteinúria ligeira a nefrose franca. O diagnóstico é estabelecido com biópsia renal. A realização de diálise ou transplante melhoram o prognóstico.
• Síndrome nefrótica congénita e infantil: afeta crianças com < 1 ano: Mutações que provocam uma síndrome nefrótica incluem NPHS1, NPHS2, NPHS3, LAMB2 e WT1. Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente afetados (95% dos casos) são o NPHS1 (codifica a nefrina e a mutação causa a síndrome nefrótica congénita do tipo finlandês) e o NPHS2 (codifica a podocina e a mutação leva à FSGS familiar). Estas patologias não respondem aos corticoides ou outras terapêuticas imunossupressoras, e a investigação deve incluir testes Testes Gonadal Hormones genéticos.