Síndrome Nefrótico en Niños

Descripción General

Definición

El síndrome nefrótico es un trastorno renal caracterizado por aumento de la permeabilidad de las barreras de filtración glomerular que conduce significativamente a una proteinuria grave.

Las características clásicas incluyen:

• Proteinuria de rango nefrótico de > 40 mg/m²/hora
• Hipoalbuminemia, a menudo < 2,5 g/dL
• Colesterol y triglicéridos elevados
• Edema

Epidemiología

• Ocurre a cualquier edad, pero es más frecuente en niños y adolescentes en edad escolar
• Incidencia mundial de 16 casos por cada 100 000 niños
• Hombres > mujeres (2:1) en los niños más pequeños, pero se iguala en la adolescencia
• El 90% de los casos en niños se deben a causas primarias (e.g., enfermedad de cambios mínimos).
• Mayor incidencia de enfermedad glomerular crónica en niños ≥ 12 años de edad

Clasificación

Los diferentes sistemas de clasificación general pueden superponerse:

• Basada en el inicio en pacientes ≤ 1 año de edad:
  • Congénita (< 3 meses de edad)
  • Infantil (3 meses a 1 año de edad)
• Basada en la presencia de una enfermedad sistémica o un proceso subyacente:
  • Síndrome nefrótico primario (incluye el idiopático)
  • Síndrome nefrótico secundario

El síndrome nefrótico idiopático se clasifica además en función de la respuesta a los esteroides:

• Responde a los esteroides (la mayoría de los casos)
• Resistente a los esteroides
• Dependiente de los esteroides

Etiología

Congénita/infantil:

• Síndrome de Denys-Drash (asociado a un alto riesgo de tumor de Wilms)
• Síndrome nefrótico congénito tipo finlandés (autosómico recesivo)
• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar autosómica
• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria autosómica dominante
• Síndrome de Frasier
• Esclerosis mesangial difusa
• Síndrome uña-rótula
• Síndrome de Pierson
• Displasia inmuno-ósea de Schimke
• Causas no genéticas (también clasificadas como secundarias):
  • Sífilis congénita
  • Toxoplasmosis congénita
  • Otros: citomegalovirus, VIH

Primaria (90% idiopática):

• Enfermedad de cambios mínimos: presentación más común y hallazgo histológico del síndrome nefrótico en niños en edad escolar
• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
• Proliferación mesangial
• Glomerulonefritis membranoproliferativa
• Nefropatía membranosa (rara en niños)

Secundaria:

• Enfermedades o afecciones:
  • Lupus eritematoso sistémico (puede ser nefrítica o nefrótica)
  • Púrpura de Henoch-Schönlein (puede ser nefrítica o nefrótica)
  • Amiloidosis
  • Nefropatía IgA (más a menudo nefrítica)
  • Linfoma
  • Diabetes mellitus
• Medicamentos, como los AINE
• Infecciones:
  • Glomerulonefritis postestreptocócica (puede ser nefrítica o nefrótica)
  • Hepatitis B
  • Hepatitis C
  • VIH
  • Malaria
• Cicatrización renal

Fisiopatología

La estructura del glomérulo crea un sistema de filtración, la barrera de filtración glomerular, compuesta por:

• Endotelio fenestrado
• Membrana basal glomerular
• Capa epitelial:
  • Podocitos y procesos pediculados
  • Ranuras de filtración
  • Diafragma de hendidura

En circunstancias normales, el paso de las proteínas a través de la barrera de filtración glomerular está controlado por su tamaño o carga.

• Tamaño de las moléculas:
  • La barrera es permeable solo al agua, pequeñas proteínas y iones.
  • Las proteínas de alto peso molecular no pueden atravesar la membrana basal glomerular.
• Carga de las moléculas:
  • La membrana basal glomerular está cargada negativamente debido a la presencia de polianiones, como los proteoglicanos de heparán sulfato.
  • Aniones como la albúmina son repelidos.

Los factores genéticos o inmunitarios provocan:

• Daño estructural o funcional de los componentes de la barrera de filtración glomerular, como los podocitos
• Pérdida de carga negativa que permite la filtración de aniones como la albúmina
• Aumento de la permeabilidad de la membrana
• Pérdida posterior de proteínas del plasma al espacio urinario

Efectos:

• Proteinuria abundante → pérdida de albúmina (hipoalbuminemia) → ↓ presión osmótica intravascular → edema
• ↑ Lipogénesis hepática (respuesta inespecífica a la hipoalbuminemia) + enzimas reguladoras anormales → hiperlipidemia
• Pérdida de anticoagulantes endógenos (antitrombina III) → complicaciones trombóticas y tromboembólicas
• Pérdida de inmunoglobulinas → mayor riesgo de infecciones, especialmente por bacterias encapsuladas

Presentación Clínica

• Edema:
  • Con fóvea
  • Depende de la gravedad:
    • Comienza con un edema periorbital (que disminuye durante el día)
    • El edema de las extremidades inferiores se observa entonces durante el día
    • Al reclinarse, se observa edema de la espalda y región sacra.
  • A menudo, aparición repentina tras una enfermedad reciente, como una infección de las vías respiratorias superiores
• Disnea debida a:
  • Derrame pleural
  • Ascitis
  • Neumonía
  • Embolia pulmonar
• Inespecíficos: cefalea, fatiga, irritabilidad, dolor abdominal
• Puede presentarse con hematuria (síndrome nefrítico y nefrótico mixto)
• Puede asociarse con hipertensión
• Puede presentar complicaciones:
  • Infecciones (debidas a una respuesta inmunitaria deteriorada)
  • Evento tromboembólico (debido a un estado hipercoagulable)

Diagnóstico

Estudios de orina

• Recolección de orina de 24 horas (estándar de oro):
  • Cuantificación de proteínas
  • El síndrome nefrótico es la excreción de proteínas > 40 mg/m²/hora (> 50 mg/kg/día).
• Relación proteína/creatinina en orina en la primera orina de la mañana:
  • Útil en niños en los que no siempre es posible una recolección cronometrada de 24 horas
  • Proteinuria persistente:
    • Se define como una relación proteína/creatinina en orina > 0,2 mg/mg (> 0,5 para niños de 6 a 24 meses de edad) observada en varias ocasiones
    • Requiere una evaluación adicional para determinar cualquier patología renal subyacente
  • El síndrome nefrótico es una relación proteína/creatinina en orina de > 2 mg/mg.
• Análisis de orina:
  • Proteínas en la orina con tira reactiva:
    • 3+ (consistente con > 300 mg/dL)
    • 4+ (consistente con > 2 000 mg/dL)
  • Cilindros grasos («cruz de Malta» bajo luz polarizada)
  • Hematuria (eritrocitos) o cilindros eritrocitarios en el síndrome nefrítico-nefrótico mixto

Estudios adicionales

• Panel metabólico completo:
  • Electrolitos:
    • Frecuentemente normales
    • La hiponatremia puede producirse debido a una afección subyacente, a la liberación inadecuada de la hormona antidiurética o a un tratamiento diurético agresivo.
    • El calcio puede ser bajo debido a la hipoalbuminemia, pero generalmente el calcio ionizado es normal.
  • Nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés)/creatinina:
    • Puede ser normal
    • Puede ser elevado en la insuficiencia renal
  • Albúmina sérica < 2,5 g/dL
• Hipogammaglobulinemia
• Colesterol y triglicéridos elevados
• Niveles del complemento (C3, C4)
• Otros efectos de las proteínas de baja unión:
  • Disminución de la vitamina D (debido a la reducción de la proteína de unión a la vitamina D)
  • Reducción de la tiroxina (debido a la disminución de la proteína de unión tiroidea)
• Pruebas específicas de las enfermedades:
  • Glomerulonefritis postestreptocócica:
    • Títulos elevados de antiestreptolisina O
    • Anticuerpos anti-DNasa B elevados
    • Disminución del complemento sérico C3 debido al consumo
  • Lupus eritematoso sistémico:
    • Anticuerpos antinucleares (ANA, por sus siglas en inglés)
    • Anti-ADN de doble cadena
  • Diabetes mellitus: glucosa en ayunas, hemoglobina glicosilada (A1c)
  • Adicional: VIH (glomerulonefritis membranoproliferativa, glomeruloesclerosis focal y segmentaria); hepatitis B y C (glomerulonefritis membranoproliferativa); prueba serológica para sífilis
• Pruebas genéticas si son resistentes a los esteroides o < 1 año de edad
• Imagenología: ultrasonido renal para determinar el tamaño y excluir causas obstructivas

Diferenciación de la enfermedad glomerular

• Los síndromes nefríticos y nefróticos son presentaciones comunes de enfermedades glomerulares que pueden constituir un reto diagnóstico.
• El síndrome nefrítico se caracteriza por la inflamación glomerular, mientras que el tipo nefrótico presenta una alteración de las paredes capilares glomerulares que provoca un aumento de la permeabilidad.
• Hay hallazgos que se superponen, como la proteinuria y el edema, pero el grado difiere.
• Además, algunas enfermedades presentan un cuadro mixto: síndrome nefrítico-nefrótico.
• El conocimiento de las diferencias ayuda a llegar a los posibles diagnósticos.

Biopsia

• A menudo no es necesaria para establecer el diagnóstico
• Indicaciones:
  • < 1 año de edad o > 10–12 años de edad al inicio
  • Sin respuesta a los esteroides (resistente a los esteroides)
  • Recaída con la reducción de los esteroides (dependiente de esteroides)
  • Los antecedentes y otros hallazgos sugieren un síndrome nefrótico secundario o un síndrome nefrótico primario distinto de la enfermedad de cambios mínimos.
  • Antecedentes familiares de enfermedad renal

Tratamiento

Abordaje terapéutico

• Como la mayoría de los casos nefróticos pediátricos se deben a la enfermedad de cambios mínimos (que suele responder a los esteroides), el tratamiento con esteroides se inicia incluso sin biopsia en los siguientes casos:
  • Pacientes de 1–12 años de edad
  • Antecedentes y hallazgos no sugestivos de enfermedad sistémica
  • Función renal normal
  • No hay hematuria macroscópica
  • Niveles normales de complemento
  • Pruebas virales negativas: se descarta una infección activa o latente
  • No hay antecedentes familiares de enfermedad renal
• Además, la glomerulosclerosis focal y segmentaria responde a los esteroides en 10%–20% de los casos.

Tratamiento inmunosupresor

• Esteroides: necesidad de descartar una infección activa o latente antes de iniciarla
• Respuestas a los esteroides:
  • Sensible a los esteroides:
    • Remisión (desaparición de la proteinuria) con 4–8 semanas de tratamiento
    • Se observa en la mayoría de los pacientes pediátricos
  • Resistente a los esteroides:
    • No hay remisión después de completar el tratamiento con esteroides
    • Evaluación adicional: biopsia y pruebas genéticas
  • Dependiente de los esteroides:
    • Se experimenta una recaída durante la reducción de la dosis
    • Se requiere reiniciar los esteroides (curso más largo)
• Agentes de 2da línea:
  • Se administra si hay efectos secundarios importantes de los esteroides (e.g., rasgos cushingoides, exceso de peso, alteraciones psiquiátricas, cataratas)
  • Opciones:
    • Micofenolato mofetilo
    • Ciclosporina
    • Tacrolimus
    • Levamisol (no disponible en Estados Unidos)
    • Ciclofosfamida (tiene efectos secundarios graves)

Tratamiento adicional

• Edema:
  • Restricción de sal
  • Tratamiento diurético: a menudo furosemida
  • En anasarca/edema grave/derrame pleural: furosemida + albúmina
• Estado hipercoagulable:
  • Fomentar la deambulación regular.
  • Evitar la depleción de volumen (para reducir el riesgo de hemoconcentración).
  • La anticoagulación profiláctica no está probada.
  • El tromboembolismo venoso se trata con heparina de bajo peso molecular y luego con warfarina.
• Riesgo de infección:
  • Riesgo de bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae: vacunar a los niños ≥ 2 años de edad con la vacuna neumocócica 23-valente.
  • Vacunación anual con la vacuna inactivada contra la influenza
  • Evite la vacuna viva mientras esté en tratamiento inmunosupresor (o en recaída).
  • Alto índice de sospecha si hay signos de infección
• Hipertensión:
  • Los diuréticos pueden controlar la presión arterial.
  • IECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA):
    • Disminuyen la proteinuria
    • Precaución en caso de depleción de volumen (puede empeorar la función renal)
  • También pueden utilizarse bloqueadores de los canales de calcio.
• El trasplante puede ser curativo en algunos casos (e.g., síndrome nefrótico congénito tipo finlandés).

Relevancia Clínica

• Lupus eritematoso sistémico: afección crónica, autoinmune e inflamatoria que provoca el depósito de inmunocomplejos en los órganos, lo que da lugar a manifestaciones sistémicas: el depósito de inmunocomplejos en el glomérulo conduce a la nefritis lúpica. Esta afección es más común en las mujeres asiáticas y afroamericanas. Las manifestaciones renales incluyen el síndrome nefrítico o nefrótico, la hematuria macroscópica o microscópica, y/o la insuficiencia renal crónica. El diagnóstico se realiza con una biopsia renal.
• Glomerulonefritis postestreptocócica: trastorno renal en niños precedido por una infección por Streptococcus beta-hemolíticos del grupo A de la garganta o la piel: La glomerulonefritis postestreptocócica se presenta comúnmente como un síndrome nefrítico, pero el síndrome nefrótico ocurre en el 5% de los casos. La biopsia renal no suele ser necesaria para establecer el diagnóstico. La afección es generalmente autolimitada.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: también conocida como vasculitis por IgA: los rasgos clínicos incluyen una erupción característica, artralgias, dolor abdominal y nefritis. Esta glomerulonefritis mediada por IgA puede ser desencadenada por una infección respiratoria o gastrointestinal. Generalmente, la púrpura de Henoch-Schönlein se presenta en niños < 10 años. Esta afección también puede presentarse como síndrome nefrítico.
• Amiloidosis: depósito patológico en el tejido extracelular de fibrillas compuestas por diversas subunidades proteicas de bajo peso molecular mal plegadas: las proteínas mal plegadas se depositan en varios tejidos, interfieren con las funciones normales de los órganos y causan enfermedades específicas de los tejidos (e.g., amiloidosis renal). Las manifestaciones de la enfermedad renal van desde la proteinuria leve hasta la nefrosis franca. El diagnóstico se establece con una biopsia renal. La diálisis o el trasplante mejoran el pronóstico.
• Síndrome nefrótico congénito e infantil: afecta a los niños < 1 año de edad: las mutaciones que conducen al síndrome nefrótico incluyen NPHS1, NPHS2, NPHS3, LAMB2 y WT1. NPHS1 (codifica la nefrina y su mutación causa el síndrome nefrótico congénito tipo finlandés) y NPHS2 (codifica la podocina y su mutación conduce a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria familiar) son los genes más frecuentemente afectados (95% de los casos). Estos trastornos no responden a los esteroides ni a otros tratamientos inmunosupresores, y la evaluación debe incluir pruebas genéticas.