Anemia Hemolítica Autoimune

Descrição Geral

Definição

A anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica autoimune (AHAI) define-se como a hemólise ou destruição prematura dos eritrócitos devido à presença de autoanticorpos. Existem 2 categorias de AHAI com base na reatividade térmica dos autoanticorpos:

• AHAI quente
• AHAI Fria

Epidemiologia

• 1-3 casos por 100.000 habitantes por ano
• Ligeiramente mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome provável de ocorrer em mulheres do que em homens
• Causa secundária presente em 20%–80% dos casos relatados
• AHAI quente:
  • 70%–80% das AHAI
  • Observado em crianças de 0 aos 4 anos e em adultos > 40 anos
• AHAI fria: pico de incidência em adultos > 60 anos

Etiologia

AHAI quente:

• Idiopática/primária: nenhuma condição subjacente ou medicação
• Secundário a uma condição subjacente (50%–60% dos casos)
  • Doenças linfoproliferativas
  • Doenças autoimunes
  • Neoplasia
  • Imunodeficiência
  • Infeções
  • Gravidez
  • Fármacos
  • Transplante alogénico de células-estaminais hematopoiéticas (TCEH): geralmente 2 a 6 meses após enxerto

Fria AHAI:

• Idiopática/primária (doença da aglutinina fria)
• Síndrome de aglutinina fria:
  • Doenças linfoproliferativas
  • Infeções
  • Doenças autoimunes
  • Neoplasia
• Hemoglobinúria paroxística fria (HPF) (observada quase exclusivamente em crianças):
  • Idiopática
  • Secundária (pode ser aguda transitória ou crónica)

AHAI tipo misto:

• Idiopática
• Secundário (doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes)

Causas específicas de AHAI

Fisiopatologia

AHAI quente

• Autoanticorpos quentes são responsáveis pela maioria dos casos de AHAI.
• Os anticorpos (predominantemente IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis) interagem com os antigénios do fator Rhesus (Rh) ou antigénios de glicoproteínas.
• Autoanticorpos quentes reagem mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome fortemente a 37°C.
• Patogénese:
  • Na maioria dos casos, a hemólise é extravascular (facilitada por células fagocíticas).
  • A destruição dos eritrócitos ocorre onde os macrófagos são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome abundantes, principalmente no baço (também no fígado e na medula óssea):
    • A porção Fc Fc Crystallizable fragments composed of the carboxy-terminal halves of both immunoglobulin heavy chains linked to each other by disulfide bonds. Fc fragments contain the carboxy-terminal parts of the heavy chain constant regions that are responsible for the effector functions of an immunoglobulin (complement fixation, binding to the cell membrane via fc receptors, and placental transport). This fragment can be obtained by digestion of immunoglobulins with the proteolytic enzyme papain. Immunoglobulins: Types and Functions (anticorpo) é reconhecida pelo recetor Fc Fc Crystallizable fragments composed of the carboxy-terminal halves of both immunoglobulin heavy chains linked to each other by disulfide bonds. Fc fragments contain the carboxy-terminal parts of the heavy chain constant regions that are responsible for the effector functions of an immunoglobulin (complement fixation, binding to the cell membrane via fc receptors, and placental transport). This fragment can be obtained by digestion of immunoglobulins with the proteolytic enzyme papain. Immunoglobulins: Types and Functions dos fagócitos → fagocitose da cadeia pesada de IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis e de parte da membrana celular → formam-se esferócitos
    • Células T citotóxicas no baço → citotoxicidade mediada por células → hemólise dos eritrócitos
    • Macrófagos hepáticos reconhecem fragmentos C3 do complemento → eritrócitos ligados ao complemento são fagocitados.
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 95% dos casos de AHAI quente têm um teste de antiglobulina direto positivo (TAD) ou teste de Coombs.

AHAI Fria

Autoanticorpos sensíveis ao frio reagem mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome fortemente a 0–4℃.

• Aglutininas frias:
  • Os anticorpos (predominantemente IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions) interagem com o antigénio I dos eritrócitos ou com o antigénio i abaixo da temperatura normal:
    • Antigénio I: presente em 99% da população
    • Antigénio i : observado em < 1%
  • Após a ligação aos eritrócitos, os autoanticorpos IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions ativam a cascata clássica do complemento (C1 → C3b).
  • Os eritrócitos revestidos com C3b sofrem fagocitose extravascular (no sistema reticuloendotelial, principalmente pelas células de Kupffer no fígado)
  • Resulta em hemólise extravascular
  • Após o aquecimento, a IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions dissocia-se, mas o C3b permanece e é, portanto, detetado no TAD.
• Anticorpos Donath-Landsteiner:
  • Reconhece antigénios dos eritrócitos (geralmente o antígeno P) em temperatura fria e fixar o complemento, levando à hemólise
  • Hemólise intravascular → hemoglobinúria e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Encontrado em HPF

Apresentação Clínica

• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types:
  • Dispneia
  • Taquicardia
  • Fadiga
  • Palidez
  • Palpitações
• Hemólise extravascular:
  • Icterícia
  • Cálculos biliares
  • Esplenomegalia
  • Hepatomegalia
  • Linfadenopatia
• Hemólise intravascular:
  • Urina escura (hemoglobinúria)
  • Insuficiência renal transitória

Fria AHAI:

• Acrocianose:
  • Descoloração cinza ou roxa dos dedos dos pés, dedos, orelhas ou nariz na exposição ao frio
  • Pode resultar em gangrena em casos graves
• Fenómeno de Raynaud
• Livedo reticularis Livedo reticularis A condition characterized by a reticular or fishnet pattern on the skin of lower extremities and other parts of the body. This red and blue pattern is due to deoxygenated blood in unstable dermal blood vessels. The condition is intensified by cold exposure and relieved by rewarming. Chronic Kidney Disease: pele com padrão reticulado azulado ou violáceo

Diagnóstico

Avaliação laboratorial inicial

O diagnóstico é feito com evidência de hemólise e TAD positivo.

• Hemograma:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • O VCM varia com a contagem de reticulócitos
  • Contagem normal de leucócitos e plaquetas
• Contagem de reticulócitos: geralmente aumentada
• Esfregaço de sangue periférico (ESP):
  • Policromasia (devido à alta contagem de reticulócitos)
  • Esferócitos
  • Esquizócitos
  • GV nucleados
  • Aglomerados de GV
• TAD:
  • Estabelece o diagnóstico
  • Identifica a presença de anticorpos e/ou complemento ligado aos eritrócitos
  • A força do teste positivo correlaciona-se com a gravidade da hemólise.
  • AHAI quente:
    • Positivo a 37°C para anti-IgG
    • Anti-C3 pode ou não ser positivo.
  • AHAI frio: positivo para anti-C3 e negativo para anti-IgG
• Marcadores séricos de hemólise:
  • ↑ Bilirrubina indireta
  • ↑ LDH LDH Osteosarcoma
  • ↑ AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests e ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests
  • Haptoglobina sérica baixa
• Níveis de C3 e C4 reduzidos em AHAI frio
• Título de aglutinina fria: alto título em AHAI frio

Estudos adicionais

• Análise de urina (Combur e microscópica):
  • Hemoglobinúria → Combur positivo para sangue, mas ausência de eritrócitos
  • Urina normal na hemólise extravascular
• Ureia/creatinina: insuficiência renal na hemólise intravascular
• Descartar possíveis causas secundárias:
  • Doenças pré-existentes
  • Infeções recentes (p. ex., teste serológico positivo para Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Short filamentous organism of the genus mycoplasma, which binds firmly to the cells of the respiratory epithelium. It is one of the etiologic agents of non-viral primary atypical pneumonia in man. Mycoplasma)
  • Fármacos
  • Transfusão sanguínea
• Aspiração de medula óssea se condições relevantes (p. ex., para excluir LLC)

Tratamento

Príncipios

• Estabilização do paciente:
  • Avaliar a gravidade da anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e sintomas associados (p. ex., dispneia ou outros associados a isquemia cardíaca).
  • Suporte hemodinâmico e ventilatório se necessário
  • Determinar a necessidade de transfusão (transfundir se necessário).
  • Interromper fármaco se suspeito.
• O tratamento da doença de base, se presente, é recomendado.
• A hemólise continuará até 3 semanas (equivalente à semivida dos autoanticorpos).

AHAI quente

• Suplementação com ácido fólico: A deficiência de folato pode desenvolver-se com a hemólise crónica.
• Glucocorticóides +/– rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants:
  • Pode começar com ambos como tratamento inicial, OU
  • Iniciar rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants se não houver resposta aos glucocorticóides após 2-3 semanas
• Imunoglobulina EV
• Doença refratária:
  • Imunossupressores: micofenolato de mofetil, ciclofosfamida ou azatioprina
  • Esplenectomia

AHAI Fria

• Evitar ambientes frios.
• Suplementação de ácido fólico
• Imunossupressores: esquemas terapêuticos com rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants (p. ex., rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants+bendamustina)
• Plasmaferese em casos de hemólise grave

Complicações e prognóstico

AHAI quente:

• ↑ Risco de tromboembolismo venoso:
  • Descartar trombose venosa profunda se D-dímeros positivos.
  • Descartar embolia pulmonar se a dispneia for desproporcional à anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types.
• Síndrome de Evans:
  • 2 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome citopenias imunes ocorrem simultaneamente.
  • A AHAI pode apresentar-se com púrpura trombocitopénica imue (PTI).
  • Associado a maior taxa de mortalidade
• Na maioria dos casos há resposta à terapêutica em 2 a 3 semanas.
• A ocorrer recidiva e os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se os sintomas reaparecerem.

Fria AHAI:

• Sobrevivência semelhante à da população em geral.
• Na PCH associada a vírus, que afeta principalmente crianças, a recuperação ocorre em 2 semanas.
• Episódios recidivantes são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente em adultos.

Diagnóstico Diferencial

• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica: conjunto anemias em que ocorre a destruição ou eliminação prematura dos eritrócitos. A hemólise pode ser intravascular ou extravascular (no baço). A etiologia da destruição prematura dos eritrócitos é variada desde defeitos da membrana eritrocitária, defeitos enzimáticos eritrocitários, destruição imune de eritrócitos, lesão mecânica até ao hiperesplenismo. Em causas não imunes de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica, o TAD é caracteristicamente negativo.
• Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença crónica, autoimune e inflamatória que causa deposição de imunocomplexos em determinados órgãos, resultando em manifestações sistémicas. Esta doença afeta predominantemente as mulheres, particularmente as de ascendência afro-americana. Os achados clínicos incluem erupção cutânea malar, artrite não destrutiva, nefrite lúpica, serosite, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose. O diagnóstico é feito através de critérios clínicos, que incluem anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos específicos para LES e achados clínicos específicos.
• Leucemia linfocítica crónica: a leucemia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum nos adultos. A leucemia linfocítica crónica é defenida por uma proliferação de células B monoclonais que se infiltram na medula óssea ou nos gânglios linfáticos. As células B fiam aprisionadas antes da maturação e, portanto, estes pacientes têm agamaglobulinemia, resultando em infeções recorrentes. A leucemia linfocítica crónica é encontrada grande parte das vezes incidentalmente em estudos analíticos sanguíneos que mostram linfocitose. Esfregaços periféricos mostram células manchadas ( smudge cells Smudge Cells Chronic Lymphocytic Leukemia). A leucemia linfocítica crónica é a principal causa secundária de AHAI quente e fria e deve ser considerada em casos de AHAI associada a esplenomegalia maciça ou linfadenopatia.
• Crioglobulinemia: doença associada a imunoglobulinas (crioglobulinas) que precipitam em temperaturas frias (abaixo de 37℃). A crioglobulinemia está associada a artralgias, glomerulonefrite, púrpura ou neuropatia periférica. Os pacientes também podem apresentar fenómeno de Raynaud induzido pelo frio. História de infeção (geralmente vírus da hepatite C) está associada à crioglobulinemia. Os pacientes não terão aglutinina fria em testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais, e a maioria não tem AHAI.