Anemia Hemolítica Autoimune

Descrição Geral

Definição

A anemia hemolítica autoimune (AHAI) define-se como a hemólise ou destruição prematura dos eritrócitos devido à presença de autoanticorpos. Existem 2 categorias de AHAI com base na reatividade térmica dos autoanticorpos:

• AHAI quente
• AHAI Fria

Epidemiologia

• 1-3 casos por 100.000 habitantes por ano
• Ligeiramente mais provável de ocorrer em mulheres do que em homens
• Causa secundária presente em 20%–80% dos casos relatados
• AHAI quente:
  • 70%–80% das AHAI
  • Observado em crianças de 0 aos 4 anos e em adultos > 40 anos
• AHAI fria: pico de incidência em adultos > 60 anos

Etiologia

AHAI quente:

• Idiopática/primária: nenhuma condição subjacente ou medicação
• Secundário a uma condição subjacente (50%–60% dos casos)
  • Doenças linfoproliferativas
  • Doenças autoimunes
  • Neoplasia
  • Imunodeficiência
  • Infeções
  • Gravidez
  • Fármacos
  • Transplante alogénico de células-estaminais hematopoiéticas (TCEH): geralmente 2 a 6 meses após enxerto

Fria AHAI:

• Idiopática/primária (doença da aglutinina fria)
• Síndrome de aglutinina fria:
  • Doenças linfoproliferativas
  • Infeções
  • Doenças autoimunes
  • Neoplasia
• Hemoglobinúria paroxística fria (HPF) (observada quase exclusivamente em crianças):
  • Idiopática
  • Secundária (pode ser aguda transitória ou crónica)

AHAI tipo misto:

• Idiopática
• Secundário (doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes)

Causas específicas de AHAI

Fisiopatologia

AHAI quente

• Autoanticorpos quentes são responsáveis pela maioria dos casos de AHAI.
• Os anticorpos (predominantemente IgG) interagem com os antigénios do fator Rhesus (Rh) ou antigénios de glicoproteínas.
• Autoanticorpos quentes reagem mais fortemente a 37°C.
• Patogénese:
  • Na maioria dos casos, a hemólise é extravascular (facilitada por células fagocíticas).
  • A destruição dos eritrócitos ocorre onde os macrófagos são mais abundantes, principalmente no baço (também no fígado e na medula óssea):
    • A porção Fc (anticorpo) é reconhecida pelo recetor Fc dos fagócitos → fagocitose da cadeia pesada de IgG e de parte da membrana celular → formam-se esferócitos
    • Células T citotóxicas no baço → citotoxicidade mediada por células → hemólise dos eritrócitos
    • Macrófagos hepáticos reconhecem fragmentos C3 do complemento → eritrócitos ligados ao complemento são fagocitados.
• Mais de 95% dos casos de AHAI quente têm um teste de antiglobulina direto positivo (TAD) ou teste de Coombs.

AHAI Fria

Autoanticorpos sensíveis ao frio reagem mais fortemente a 0–4℃.

• Aglutininas frias:
  • Os anticorpos (predominantemente IgM) interagem com o antigénio I dos eritrócitos ou com o antigénio i abaixo da temperatura normal:
    • Antigénio I: presente em 99% da população
    • Antigénio i : observado em < 1%
  • Após a ligação aos eritrócitos, os autoanticorpos IgM ativam a cascata clássica do complemento (C1 → C3b).
  • Os eritrócitos revestidos com C3b sofrem fagocitose extravascular (no sistema reticuloendotelial, principalmente pelas células de Kupffer no fígado)
  • Resulta em hemólise extravascular
  • Após o aquecimento, a IgM dissocia-se, mas o C3b permanece e é, portanto, detetado no TAD.
• Anticorpos Donath-Landsteiner:
  • Reconhece antigénios dos eritrócitos (geralmente o antígeno P) em temperatura fria e fixar o complemento, levando à hemólise
  • Hemólise intravascular → hemoglobinúria e anemia
  • Encontrado em HPF

Apresentação Clínica

• Anemia:
  • Dispneia
  • Taquicardia
  • Fadiga
  • Palidez
  • Palpitações
• Hemólise extravascular:
  • Icterícia
  • Cálculos biliares
  • Esplenomegalia
  • Hepatomegalia
  • Linfadenopatia
• Hemólise intravascular:
  • Urina escura (hemoglobinúria)
  • Insuficiência renal transitória

Fria AHAI:

• Acrocianose:
  • Descoloração cinza ou roxa dos dedos dos pés, dedos, orelhas ou nariz na exposição ao frio
  • Pode resultar em gangrena em casos graves
• Fenómeno de Raynaud
• Livedo reticularis: pele com padrão reticulado azulado ou violáceo

Diagnóstico

Avaliação laboratorial inicial

O diagnóstico é feito com evidência de hemólise e TAD positivo.

• Hemograma:
  • Anemia
  • O VCM varia com a contagem de reticulócitos
  • Contagem normal de leucócitos e plaquetas
• Contagem de reticulócitos: geralmente aumentada
• Esfregaço de sangue periférico (ESP):
  • Policromasia (devido à alta contagem de reticulócitos)
  • Esferócitos
  • Esquizócitos
  • GV nucleados
  • Aglomerados de GV
• TAD:
  • Estabelece o diagnóstico
  • Identifica a presença de anticorpos e/ou complemento ligado aos eritrócitos
  • A força do teste positivo correlaciona-se com a gravidade da hemólise.
  • AHAI quente:
    • Positivo a 37°C para anti-IgG
    • Anti-C3 pode ou não ser positivo.
  • AHAI frio: positivo para anti-C3 e negativo para anti-IgG
• Marcadores séricos de hemólise:
  • ↑ Bilirrubina indireta
  • ↑ LDH
  • ↑ AST e ALT
  • Haptoglobina sérica baixa
• Níveis de C3 e C4 reduzidos em AHAI frio
• Título de aglutinina fria: alto título em AHAI frio

Estudos adicionais

• Análise de urina (Combur e microscópica):
  • Hemoglobinúria → Combur positivo para sangue, mas ausência de eritrócitos
  • Urina normal na hemólise extravascular
• Ureia/creatinina: insuficiência renal na hemólise intravascular
• Descartar possíveis causas secundárias:
  • Doenças pré-existentes
  • Infeções recentes (p. ex., teste serológico positivo para Mycoplasma pneumoniae)
  • Fármacos
  • Transfusão sanguínea
• Aspiração de medula óssea se condições relevantes (p. ex., para excluir LLC)

Tratamento

Príncipios

• Estabilização do paciente:
  • Avaliar a gravidade da anemia e sintomas associados (p. ex., dispneia ou outros associados a isquemia cardíaca).
  • Suporte hemodinâmico e ventilatório se necessário
  • Determinar a necessidade de transfusão (transfundir se necessário).
  • Interromper fármaco se suspeito.
• O tratamento da doença de base, se presente, é recomendado.
• A hemólise continuará até 3 semanas (equivalente à semivida dos autoanticorpos).

AHAI quente

• Suplementação com ácido fólico: A deficiência de folato pode desenvolver-se com a hemólise crónica.
• Glucocorticóides +/– rituximab:
  • Pode começar com ambos como tratamento inicial, OU
  • Iniciar rituximab se não houver resposta aos glucocorticóides após 2-3 semanas
• Imunoglobulina EV
• Doença refratária:
  • Imunossupressores: micofenolato de mofetil, ciclofosfamida ou azatioprina
  • Esplenectomia

AHAI Fria

• Evitar ambientes frios.
• Suplementação de ácido fólico
• Imunossupressores: esquemas terapêuticos com rituximab (p. ex., rituximab+bendamustina)
• Plasmaferese em casos de hemólise grave

Complicações e prognóstico

AHAI quente:

• ↑ Risco de tromboembolismo venoso:
  • Descartar trombose venosa profunda se D-dímeros positivos.
  • Descartar embolia pulmonar se a dispneia for desproporcional à anemia.
• Síndrome de Evans:
  • 2 ou mais citopenias imunes ocorrem simultaneamente.
  • A AHAI pode apresentar-se com púrpura trombocitopénica imue (PTI).
  • Associado a maior taxa de mortalidade
• Na maioria dos casos há resposta à terapêutica em 2 a 3 semanas.
• A ocorrer recidiva e os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se os sintomas reaparecerem.

Fria AHAI:

• Sobrevivência semelhante à da população em geral.
• Na PCH associada a vírus, que afeta principalmente crianças, a recuperação ocorre em 2 semanas.
• Episódios recidivantes são mais frequentemente em adultos.

Diagnóstico Diferencial

• Anemia hemolítica: conjunto anemias em que ocorre a destruição ou eliminação prematura dos eritrócitos. A hemólise pode ser intravascular ou extravascular (no baço). A etiologia da destruição prematura dos eritrócitos é variada desde defeitos da membrana eritrocitária, defeitos enzimáticos eritrocitários, destruição imune de eritrócitos, lesão mecânica até ao hiperesplenismo. Em causas não imunes de anemia hemolítica, o TAD é caracteristicamente negativo.
• Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença crónica, autoimune e inflamatória que causa deposição de imunocomplexos em determinados órgãos, resultando em manifestações sistémicas. Esta doença afeta predominantemente as mulheres, particularmente as de ascendência afro-americana. Os achados clínicos incluem erupção cutânea malar, artrite não destrutiva, nefrite lúpica, serosite, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose. O diagnóstico é feito através de critérios clínicos, que incluem anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos específicos para LES e achados clínicos específicos.
• Leucemia linfocítica crónica: a leucemia mais comum nos adultos. A leucemia linfocítica crónica é defenida por uma proliferação de células B monoclonais que se infiltram na medula óssea ou nos gânglios linfáticos. As células B fiam aprisionadas antes da maturação e, portanto, estes pacientes têm agamaglobulinemia, resultando em infeções recorrentes. A leucemia linfocítica crónica é encontrada grande parte das vezes incidentalmente em estudos analíticos sanguíneos que mostram linfocitose. Esfregaços periféricos mostram células manchadas (smudge cells). A leucemia linfocítica crónica é a principal causa secundária de AHAI quente e fria e deve ser considerada em casos de AHAI associada a esplenomegalia maciça ou linfadenopatia.
• Crioglobulinemia: doença associada a imunoglobulinas (crioglobulinas) que precipitam em temperaturas frias (abaixo de 37℃). A crioglobulinemia está associada a artralgias, glomerulonefrite, púrpura ou neuropatia periférica. Os pacientes também podem apresentar fenómeno de Raynaud induzido pelo frio. História de infeção (geralmente vírus da hepatite C) está associada à crioglobulinemia. Os pacientes não terão aglutinina fria em testes laboratoriais, e a maioria não tem AHAI.