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Anemia Hemolítica Autoimune

A anemia hemolítica autoimune (AHAI) é um tipo raro de anemia hemolítica caracterizada pela produção de anticorpos contra os próprios eritrócitos, levando à sua destruição no baço e noutros tecidos reticuloendoteliais. A AHAI é geralmente classificada como quente ou fria, dependendo da reatividade térmica dos autoanticorpos. A etiologia é diversa e inclui infeções, doenças autoimunes, distúrbios linfoproliferativos e certos fármacos. O diagnóstico é baseado na evidência laboratorial de hemólise (LDH elevada, bilirrubina indireta aumentada, haptoglobina reduzida) associada a um teste de antiglobulina direto (TAD) positivo ou teste de Coombs. O tratamento envolve cuidados de suporte, eliminação do agente desencadeante, uso de corticóides e agentes imunossupressores. A esplenectomia é a opção terapêutica em casos refratários.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A anemia hemolítica autoimune (AHAI) define-se como a hemólise ou destruição prematura dos eritrócitos devido à presença de autoanticorpos. Existem 2 categorias de AHAI com base na reatividade térmica dos autoanticorpos:

  • AHAI quente
  • AHAI Fria

Epidemiologia

  • 1-3 casos por 100.000 habitantes por ano
  • Ligeiramente mais provável de ocorrer em mulheres do que em homens
  • Causa secundária presente em 20%–80% dos casos relatados
  • AHAI quente:
    • 70%–80% das AHAI
    • Observado em crianças de 0 aos 4 anos e em adultos > 40 anos
  • AHAI fria: pico de incidência em adultos > 60 anos

Etiologia

AHAI quente:

  • Idiopática/primária: nenhuma condição subjacente ou medicação
  • Secundário a uma condição subjacente (50%–60% dos casos)
    • Doenças linfoproliferativas
    • Doenças autoimunes
    • Neoplasia
    • Imunodeficiência
    • Infeções
    • Gravidez
    • Fármacos
    • Transplante alogénico de células-estaminais hematopoiéticas (TCEH): geralmente 2 a 6 meses após enxerto

Fria AHAI:

  • Idiopática/primária (doença da aglutinina fria)
  • Síndrome de aglutinina fria:
    • Doenças linfoproliferativas
    • Infeções
    • Doenças autoimunes
    • Neoplasia
  • Hemoglobinúria paroxística fria (HPF) (observada quase exclusivamente em crianças):
    • Idiopática
    • Secundária (pode ser aguda transitória ou crónica)

AHAI tipo misto:

  • Idiopática
  • Secundário (doenças linfoproliferativas, doenças autoimunes)

Causas específicas de AHAI

Tabela: Causas específicas de AHAI quente (anticorpo predominante IgG)
Tipo Causa específica
Primária Idiopática
Secundárias Infeção vírica VIH
Outra doença/condição
  • Neoplasia
  • Doenças linfoproliferativas (p. ex., LLC)
  • Doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistémico)
  • TCEH
  • Gravidez
Fármacos
  • Penicilina
  • Ceftriaxone
  • Metildopa
Tabela: Causas específicas de AHAI frio (anticorpo predominante IgM)
Tipo Causa específica
Primária Doença primária por aglutinina fria (CAD)
Secundárias Infeção vírica
  • EBV
  • CMV
  • A HPF comumente apresenta-se após uma infeção vírica em crianças.
Infeção bacteriana
  • Mycoplasma pneumoniae
  • HPF também associada a Klebsiella , Escherichia coli e sífilis (congénita e terciária)
Outras condições
  • Doenças linfoproliferativas
  • Neoplasia
  • Doenças autoimunes
Fármacos Lenalidomida (raro)

Fisiopatologia

AHAI quente

  • Autoanticorpos quentes são responsáveis pela maioria dos casos de AHAI.
  • Os anticorpos (predominantemente IgG) interagem com os antigénios do fator Rhesus (Rh) ou antigénios de glicoproteínas.
  • Autoanticorpos quentes reagem mais fortemente a 37°C.
  • Patogénese:
    • Na maioria dos casos, a hemólise é extravascular (facilitada por células fagocíticas).
    • A destruição dos eritrócitos ocorre onde os macrófagos são mais abundantes, principalmente no baço (também no fígado e na medula óssea):
      • A porção Fc (anticorpo) é reconhecida pelo recetor Fc dos fagócitos → fagocitose da cadeia pesada de IgG e de parte da membrana celular → formam-se esferócitos
      • Células T citotóxicas no baço → citotoxicidade mediada por células → hemólise dos eritrócitos
      • Macrófagos hepáticos reconhecem fragmentos C3 do complemento → eritrócitos ligados ao complemento são fagocitados.
  • Mais de 95% dos casos de AHAI quente têm um teste de antiglobulina direto positivo (TAD) ou teste de Coombs.
Anemia hemolítica induzida por drogas

Anemia hemolítica autoimune induzida por fármacos (AHAI):
Os fármacos podem causar AHAI por:
Em cima: Ligação a proteínas específicas de um fármaco que permanecem na superfície dos eritrócitos e são reconhecidas como novos antigénios pela IgG (penicilina)
Meio: Ativação do complemento induzida por imunocomplexos formados por um fármaco (quinidina)
Em baixo: Alteração da molécula do fator Rhesus (Rh) ou de um componente da membrana celular por um fármaco, tornando-o imunogénico para IgG mesmo após a descontinuação do fármaco (metildopa)

Imagem por Lecturio.

AHAI Fria

Autoanticorpos sensíveis ao frio reagem mais fortemente a 0–4℃.

  • Aglutininas frias:
    • Os anticorpos (predominantemente IgM) interagem com o antigénio I dos eritrócitos ou com o antigénio i abaixo da temperatura normal:
      • Antigénio I: presente em 99% da população
      • Antigénio i : observado em < 1%
    • Após a ligação aos eritrócitos, os autoanticorpos IgM ativam a cascata clássica do complemento (C1 → C3b).
    • Os eritrócitos revestidos com C3b sofrem fagocitose extravascular (no sistema reticuloendotelial, principalmente pelas células de Kupffer no fígado)
    • Resulta em hemólise extravascular
    • Após o aquecimento, a IgM dissocia-se, mas o C3b permanece e é, portanto, detetado no TAD.
  • Anticorpos Donath-Landsteiner:
    • Reconhece antigénios dos eritrócitos (geralmente o antígeno P) em temperatura fria e fixar o complemento, levando à hemólise
    • Hemólise intravascular → hemoglobinúria e anemia
    • Encontrado em HPF

Apresentação Clínica

  • Anemia:
    • Dispneia
    • Taquicardia
    • Fadiga
    • Palidez
    • Palpitações
  • Hemólise extravascular:
    • Icterícia
    • Cálculos biliares
    • Esplenomegalia
    • Hepatomegalia
    • Linfadenopatia
  • Hemólise intravascular:
    • Urina escura (hemoglobinúria)
    • Insuficiência renal transitória

Fria AHAI:

  • Acrocianose:
    • Descoloração cinza ou roxa dos dedos dos pés, dedos, orelhas ou nariz na exposição ao frio
    • Pode resultar em gangrena em casos graves
  • Fenómeno de Raynaud
  • Livedo reticularis: pele com padrão reticulado azulado ou violáceo
Mudança gangrenosa e acrocinose

Acrocianose das mãos:
Acrocianose com gangrena (A) e resolução da acrocianose (B)

Imagem : “Gangrenous change and acrocynosis” pelo Department of Internal Medicine, Kaohsiung Armed Forces General Hospital, Kaohsiung, Taiwan. Licença: CC BY 4.0

Diagnóstico

Avaliação laboratorial inicial

O diagnóstico é feito com evidência de hemólise e TAD positivo.

  • Hemograma:
    • Anemia
    • O VCM varia com a contagem de reticulócitos
    • Contagem normal de leucócitos e plaquetas
  • Contagem de reticulócitos: geralmente aumentada
  • Esfregaço de sangue periférico (ESP):
    • Policromasia (devido à alta contagem de reticulócitos)
    • Esferócitos
    • Esquizócitos
    • GV nucleados
    • Aglomerados de GV
  • TAD:
    • Estabelece o diagnóstico
    • Identifica a presença de anticorpos e/ou complemento ligado aos eritrócitos
    • A força do teste positivo correlaciona-se com a gravidade da hemólise.
    • AHAI quente:
      • Positivo a 37°C para anti-IgG
      • Anti-C3 pode ou não ser positivo.
    • AHAI frio: positivo para anti-C3 e negativo para anti-IgG
  • Marcadores séricos de hemólise:
    • ↑ Bilirrubina indireta
    • ↑ LDH
    • ↑ AST e ALT
    • Haptoglobina sérica baixa
  • Níveis de C3 e C4 reduzidos em AHAI frio
  • Título de aglutinina fria: alto título em AHAI frio

Estudos adicionais

  • Análise de urina (Combur e microscópica):
    • Hemoglobinúria → Combur positivo para sangue, mas ausência de eritrócitos
    • Urina normal na hemólise extravascular
  • Ureia/creatinina: insuficiência renal na hemólise intravascular
  • Descartar possíveis causas secundárias:
    • Doenças pré-existentes
    • Infeções recentes (p. ex., teste serológico positivo para Mycoplasma pneumoniae)
    • Fármacos
    • Transfusão sanguínea
  • Aspiração de medula óssea se condições relevantes (p. ex., para excluir LLC)

Tratamento

Príncipios

  • Estabilização do paciente:
    • Avaliar a gravidade da anemia e sintomas associados (p. ex., dispneia ou outros associados a isquemia cardíaca).
    • Suporte hemodinâmico e ventilatório se necessário
    • Determinar a necessidade de transfusão (transfundir se necessário).
    • Interromper fármaco se suspeito.
  • O tratamento da doença de base, se presente, é recomendado.
  • A hemólise continuará até 3 semanas (equivalente à semivida dos autoanticorpos).

AHAI quente

  • Suplementação com ácido fólico: A deficiência de folato pode desenvolver-se com a hemólise crónica.
  • Glucocorticóides +/– rituximab:
    • Pode começar com ambos como tratamento inicial, OU
    • Iniciar rituximab se não houver resposta aos glucocorticóides após 2-3 semanas
  • Imunoglobulina EV
  • Doença refratária:
    • Imunossupressores: micofenolato de mofetil, ciclofosfamida ou azatioprina
    • Esplenectomia

AHAI Fria

  • Evitar ambientes frios.
  • Suplementação de ácido fólico
  • Imunossupressores: esquemas terapêuticos com rituximab (p. ex., rituximab+bendamustina)
  • Plasmaferese em casos de hemólise grave

Complicações e prognóstico

AHAI quente:

  • ↑ Risco de tromboembolismo venoso:
    • Descartar trombose venosa profunda se D-dímeros positivos.
    • Descartar embolia pulmonar se a dispneia for desproporcional à anemia.
  • Síndrome de Evans:
    • 2 ou mais citopenias imunes ocorrem simultaneamente.
    • A AHAI pode apresentar-se com púrpura trombocitopénica imue (PTI).
    • Associado a maior taxa de mortalidade
  • Na maioria dos casos há resposta à terapêutica em 2 a 3 semanas.
  • A ocorrer recidiva e os pacientes devem ser instruídos a procurar atendimento médico se os sintomas reaparecerem.

Fria AHAI:

  • Sobrevivência semelhante à da população em geral.
  • Na PCH associada a vírus, que afeta principalmente crianças, a recuperação ocorre em 2 semanas.
  • Episódios recidivantes são mais frequentemente em adultos.

Diagnóstico Diferencial

  • Anemia hemolítica: conjunto anemias em que ocorre a destruição ou eliminação prematura dos eritrócitos. A hemólise pode ser intravascular ou extravascular (no baço). A etiologia da destruição prematura dos eritrócitos é variada desde defeitos da membrana eritrocitária, defeitos enzimáticos eritrocitários, destruição imune de eritrócitos, lesão mecânica até ao hiperesplenismo. Em causas não imunes de anemia hemolítica, o TAD é caracteristicamente negativo.
  • Lúpus eritematoso sistémico (LES): doença crónica, autoimune e inflamatória que causa deposição de imunocomplexos em determinados órgãos, resultando em manifestações sistémicas. Esta doença afeta predominantemente as mulheres, particularmente as de ascendência afro-americana. Os achados clínicos incluem erupção cutânea malar, artrite não destrutiva, nefrite lúpica, serosite, citopenias, doença tromboembólica, convulsões e/ou psicose. O diagnóstico é feito através de critérios clínicos, que incluem anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos específicos para LES e achados clínicos específicos.
  • Leucemia linfocítica crónica: a leucemia mais comum nos adultos. A leucemia linfocítica crónica é defenida por uma proliferação de células B monoclonais que se infiltram na medula óssea ou nos gânglios linfáticos. As células B fiam aprisionadas antes da maturação e, portanto, estes pacientes têm agamaglobulinemia, resultando em infeções recorrentes. A leucemia linfocítica crónica é encontrada grande parte das vezes incidentalmente em estudos analíticos sanguíneos que mostram linfocitose. Esfregaços periféricos mostram células manchadas (smudge cells). A leucemia linfocítica crónica é a principal causa secundária de AHAI quente e fria e deve ser considerada em casos de AHAI associada a esplenomegalia maciça ou linfadenopatia.
  • Crioglobulinemia: doença associada a imunoglobulinas (crioglobulinas) que precipitam em temperaturas frias (abaixo de 37℃). A crioglobulinemia está associada a artralgias, glomerulonefrite, púrpura ou neuropatia periférica. Os pacientes também podem apresentar fenómeno de Raynaud induzido pelo frio. História de infeção (geralmente vírus da hepatite C) está associada à crioglobulinemia. Os pacientes não terão aglutinina fria em testes laboratoriais, e a maioria não tem AHAI.

Referências

  1. Brugnara, C., Barcellini,W. (2021). Paroxysmal cold hemoglobinuria. UpToDate. Retrieved April 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/paroxysmal-cold-hemoglobinuria
  2. Brugnara, C., Brodsky, R.A. (2021). Warm autoimmune hemolytic anemia (AIHA) in adults. UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/warm-autoimmune-hemolytic-anemia-aiha-in-adults
  3. Luzzatto, L. (2018). Hemolytic anemias. Jameson, J., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Loscalzo J. (Eds.),  Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. New York: McGraw-Hill.
  4. Ware, R.E., Despotovic, J.M. (2021). Autoimmune hemolytic anemia in children: classification, clinical features, and diagnosis. UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/autoimmune-hemolytic-anemia-in-children-classification-clinical-features-and-diagnosis
  5. Ware, R.E., Despotovic, J.M. (2021). Autoimmune hemolytic anemia in children: Treatment and outcome. UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/autoimmune-hemolytic-anemia-in-children-treatment-and-outcome
  6. Schick, P.  (2019). Hemolytic anemia. Medscape. Retrieved April 14, 2021, from https://reference.medscape.com/article/201066-overview

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