Síndrome Antifosfolipídica

Descrição Geral

Definição

A síndrome antifosfolipídica (SAF) é um fenómeno autoimune que se apresenta com eventos trombóticos e/ou desfechos adversos na gravidez relacionados com a presença de anticorpos antifosfolipídicos persistentes (AFL), que produzem um estado de hipercoagulabilidade.

• AFL: autoanticorpos dirigidos contra proteínas de ligação a fosfolípidos
• SAF primária: SAF que ocorre devido a AFLs isolados
• SAF secundária: SAF que ocorre no contexto de doença autoimune sistémica subjacente

Epidemiologia

Nos Estados Unidos da América:

• Incidência: aproximadamente 5 casos por 100.000 pessoas por ano
• Prevalência: aproximadamente 50 casos por 100.000 pessoas
• Idade típica afetada: jovens a adultos de meia-idade
• Predileção de género: mulheres > homens
• Associados aos AFLs estão:
  • 6%–9% das perdas gestacionais (50.000 anualmente)
  • 14% dos acidentes vasculares cerebrais (110.000 anualmente)
  • 11% dos enfartes do miocárdio (100.000 anualmente)
  • 10% das tromboses venosas profundas (30.000 anualmente)

Classificação

Os pacientes com SAF são classificados com base nas suas manifestações clínicas.

Etiologia e Fisiopatologia

O estado protrombótico da SAF está relacionado com presença de AFL.

Etiologia

• Primária (50%):
  • Predisposição genética para desenvolver anticorpos
  • Devido a mutações em HLA-DR7, DR4, DQw7 e/ou C4
• Secundária (50%):
  • Lúpus eritematoso sistémico (LES) ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum, 35%)
  • Artrite reumatoide ( AR AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation)
  • Síndrome de Sjögren ( SS SS Scleroderma (systemic sclerosis) is an autoimmune condition characterized by diffuse collagen deposition and fibrosis. The clinical presentation varies from limited skin involvement to diffuse involvement of internal organs. Scleroderma)
  • Púrpura trombocitopénica imune (PTI)
  • VIH
  • Vírus da hepatite C (VHC)

Fisiopatologia

• Anticorpos contra proteínas de ligação a fosfolípidos:
  • Anticardiolipina
  • Anti-β₂-glicoproteína I
  • Anticoagulante lúpico
• Os anticorpos resultam em:
  • Ativação de células inflamatórias, células endoteliais e plaquetas, promovendo trombose
  • Inativação de fatores anticoagulantes (proteínas C e S), promovendo trombose
  • Aumento da atividade do complemento para os trofoblastos, resultando em perda gestacional recorrente
• AFLs transitórios são comuns, especialmente após uma doença aguda.
  • O diagnóstico de SAF requer persistência dos anticorpos.

Apresentação Clínica

A síndrome antifosfolipídica tende a apresentar-se em mulheres jovens e de meia-idade com eventos tromboembólicos e/ou complicações na gravidez. Podem estar presentes outras doenças autoimunes.

Apresentações tromboembólicas

• Trombose venosa profunda (TVP):
  • TVPs dos membros inferiores (TVPs mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns):
    • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema unilateral e/ou dor no membro
    • Dor com a dorsiflexão do pé
  • TVPs dos membros superiores
  • Tromboembolismo pulmonar (TEP):
    • Dispneia
    • Dificuldade respiratória aguda
    • Hipertensão pulmonar
  • Trombose do seio cerebral
  • Trombose das veias hepática e porta
  • Trombose da veia renal
  • Trombose da veia adrenal
• Trombose venosa superficial
• Trombose arterial:
  • Acidente vascular cerebral (trombose arterial mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum) e acidentes isquémicos transitórios ( AIT AIT Type I Hypersensitivity Reaction):
    • Achados neurológicos focais
    • Défices cognitivos
  • EAM:
    • Dor torácica
    • Dispneia de esforço
  • Trombose da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy
  • Nefropatia por vaso-oclusão nos pequenos vasos renais:
    • Insuficiência renal
    • Proteinúria
    • Hipertensão arterial
• Eventos tromboembólicos recorrentes

Apresentações obstétricas

• Abortos recorrentes
• Parto prematuro de um feto anatomicamente normal < 34 semanas de gestação devido a:
  • Pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia
  • Características compatíveis com insuficiência placentária:
    • Oligoidrâmnio (líquido amniótico reduzido)
    • Baixo peso ao nascimento
    • Exames de vigilância fetal não tranquilizadores ou anormais (por exemplo, testes Testes Gonadal Hormones sem stress, perfil biofísico, estudos Doppler Doppler Ultrasonography applying the doppler effect, with frequency-shifted ultrasound reflections produced by moving targets (usually red blood cells) in the bloodstream along the ultrasound axis in direct proportion to the velocity of movement of the targets, to determine both direction and velocity of blood flow. Ultrasound (Sonography))

Outros achados

Alguns achados adicionais podem incluir:

• Achados hematológicos:
  • Trombocitopenia
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica autoimune (AHAI)
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types microangiopática trombótica
• Achados cardíacos: se presentes, quase sempre envolvem as válvulas
  • Sopros audíveis no exame objetivo:
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente envolvem as válvulas mitral e aórtica
    • Pode levar à regurgitação e, menos frequentemente, à estenose
  • Espessamento dos folhetos da válvula
  • Nódulos/vegetações não bacterianas (endocardite de Libman-Sacks)
• Achados dermatológicos:
  • Livedo reticularis Livedo reticularis A condition characterized by a reticular or fishnet pattern on the skin of lower extremities and other parts of the body. This red and blue pattern is due to deoxygenated blood in unstable dermal blood vessels. The condition is intensified by cold exposure and relieved by rewarming. Chronic Kidney Disease: um padrão reticulado vermelho-azul em forma de rede que ocorre devido ao compromisso do fluxo sanguíneo em vasos de tamanho médio
  • Ulceração e/ou gangrena dos dedos
  • Hemorragia subungueal
• Achados reumatológicos: compatíveis com uma doença reumatológica associada
  • Erupções cutâneas
  • Artralgias
  • Fadiga

Diagnóstico

Critérios de diagnóstico

Para cumprir os critérios de diagnóstico de SAF, o paciente deve cumprir critérios tanto clínicos como laboratoriais.

Avaliação laboratorial

• Serologias e níveis de títulos de AFL:
  • Anticorpos anticardiolipina:
    • Nota: Os anticorpos anticardiolipina podem resultar num teste falso positivo para sífilis porque reagem com o reagente cardiolipina no teste rápido de reagina plasmática.
  • Anticorpos anti-β₂-glicoproteína I
  • Anticoagulante lúpico:
    • Nota: Apesar de se chamar “anticoagulante”, este fator é na verdade pró-trombótico .
    • O seu nome vem do facto de funcionar como anticoagulante em alguns exames laboratoriais.
• Hemograma e estudos de coagulação podem mostrar:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types (hemolítica, microangiopática)
  • Trombocitopenia (as plaquetas são consumidas em estados pró-coagulantes)
  • aPTT prolongado (devido ao anticoagulante lúpico)
• Estudos de complemento: podem mostrar níveis de complemento (por exemplo, C3 ou C4), podem ser observados tanto na SAF primária quanto na secundária

Outras avaliações

Outros testes Testes Gonadal Hormones podem ser clinicamente indicados com base na apresentação. Por exemplo:

• Imagiologia:
  • Estudos Doppler Doppler Ultrasonography applying the doppler effect, with frequency-shifted ultrasound reflections produced by moving targets (usually red blood cells) in the bloodstream along the ultrasound axis in direct proportion to the velocity of movement of the targets, to determine both direction and velocity of blood flow. Ultrasound (Sonography) se houver suspeita de TVP
  • TC se houver suspeita de AVC
• ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG) se houver suspeita de EAM
• Investigação de trombofilia (por exemplo, se o único sintoma apresentado for uma TVP não provocada)
• Avaliação reumatológica (por exemplo, se o paciente apresentar achados compatíveis com LES)

Tratamento

Tratamento da trombose aguda na SAF

A base da terapia da SAF primária e secundária (ou seja, associada ao LES) é a anticoagulação.

• SAF trombótica e obstétrica:
  • Iniciar anticoagulação com heparina sobreposta com varfarina (nota: a varfarina é contraindicada na gravidez).
  • A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é tipicamente o fármaco de eleição.
  • A heparina é mantida até que o INR esteja na faixa terapêutica durante 2 dias consecutivos.
  • A heparina pode então ser suspensa, enquanto a varfarina é mantida indefinidamente para profilaxia contínua.
  • Os anticoagulantes orais diretos (e.g., rivaroxabano, apixabano) geralmente não são recomendados porque os ensaios clínicos mostram maior recorrência em comparação com a varfarina.
• SAF catastrófica:
  • Anticoagulação
  • Glucocorticoides IV
  • Plasmaferese
  • Imunoglobulinas IV (IGIV)
• Trombose arterial (por exemplo, EAM, AVC): tratada da mesma forma que nos pacientes sem SAF

Prevenção da trombose

• Cessação tabágica
• Evitar contracetivos contendo estrogénio
• Tratamento da hiperlipidemia/hipertensão
• Em pacientes que nunca tiveram um evento trombótico (ou seja, prevenção primária):
  • Considerar aspirina em baixa dose (a evidência é limitada; considerar todo o quadro clínico).
  • Otimizar fatores de risco modificáveis.
• Em pacientes com história de trombose:
  • Em pacientes que não desejam engravidar: terapia com varfarina
  • Em pacientes que desejam engravidar: HBPM e aspirina (a varfarina é teratogénica)
• Em pacientes com AFL, mas que não cumprem os critérios de diagnóstico para SAF, a medicação antitrombótica não está recomendada.

Outros pontos do tratamento

• Agentes imunomoduladores:
  • Podem ser considerados em alguns pacientes com:
    • Trombose recorrente apesar de anticoagulação adequada
    • Manifestações hematológicas (por exemplo, trombocitopenia ou microangiopatias trombóticas)
  • Evidência limitada para orientar a sua utilização, embora teoricamente sejam úteis porque a SAF é uma doença autoimune
  • Agentes a serem considerados: hidroxicloroquina, rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants
• Trombocitopenia:
  • Muitos pacientes com SAF têm trombocitopenia ligeira.
  • A causa da trombocitopenia ainda precisa de ser investigada.
  • A anticoagulação deve ser mantida enquanto a contagem de plaquetas for > 50.000/µL.
• ECGs de rastreio:
  • Apesar de um risco aumentado de valvulopatias cardíacas, os ECGs de rotina geralmente não estão recomendados.
  • Os ECGs devem ser realizados se houver sopros de novo ou sintomas.

Relevância Clínica

Diagnóstico diferencial para trombose recorrente

Estados de hipercoagulabilidade: os estados de hipercoagulabilidade ou trombofilias são definidos por um risco aumentado de formação de coágulos ou de trombose. A causa pode ser herdada ou adquirida; ambos levam à produção de coágulos que podem causar oclusão de vasos nos principais órgãos, o que pode ser fatal. O fator V de Leiden é a causa hereditária mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum. O tratamento geralmente envolve o uso de anticoagulantes.

Apresentações comuns de trombose recorrente

• Trombose venosa profunda (TVP): trombose dos sistemas venosos profundos no membro inferior. Este problema é uma manifestação clínica de estados de hipercoagulabilidade e requer tratamento agudo para prevenir o desenvolvimento de tromboembolismo pulmonar. O diagnóstico geralmente é feito por ecografia Doppler Doppler Ultrasonography applying the doppler effect, with frequency-shifted ultrasound reflections produced by moving targets (usually red blood cells) in the bloodstream along the ultrasound axis in direct proportion to the velocity of movement of the targets, to determine both direction and velocity of blood flow. Ultrasound (Sonography). O tratamento é feito com anticoagulantes.
• Tromboembolismo pulmonar (TEP): uma emergência médica na qual um êmbolo bloqueia o tronco/artéria pulmonar, resultando em dispneia aguda e limitação da ventilação/perfusão. Cerca de 30% destes pacientes apresentam TVP concomitante. O diagnóstico pode ser feito com uma angiografia pulmonar por TC ( CTPA CTPA Pulmonary Function Tests, pela sigla em inglês) e/ou um V/Q. Os pacientes são tratados com anticoagulantes.