Síndrome Antifosfolipídica

A síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma doença autoimune adquirida caracterizada pela presença persistente de anticorpos antifosfolipídicos, que criam um estado de hipercoagulabilidade. Estes anticorpos são descobertos mais frequentemente durante a investigação de um evento trombótico ou de perdas gestacionais recorrentes, que são as duas manifestações clínicas mais comuns da SAF. Pacientes com SAF têm risco aumentado de trombose arterial e venosa e, após um evento trombótico, os pacientes são tratados com terapia anticoagulante de longo prazo.

Última atualização: Jun 16, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A síndrome antifosfolipídica (SAF) é um fenómeno autoimune que se apresenta com eventos trombóticos e/ou desfechos adversos na gravidez relacionados com a presença de anticorpos antifosfolipídicos persistentes (AFL), que produzem um estado de hipercoagulabilidade.

  • AFL: autoanticorpos dirigidos contra proteínas de ligação a fosfolípidos
  • SAF primária: SAF que ocorre devido a AFLs isolados
  • SAF secundária: SAF que ocorre no contexto de doença autoimune sistémica subjacente

Epidemiologia

Nos Estados Unidos da América:

  • Incidência: aproximadamente 5 casos por 100.000 pessoas por ano
  • Prevalência: aproximadamente 50 casos por 100.000 pessoas
  • Idade típica afetada: jovens a adultos de meia-idade
  • Predileção de género: mulheres > homens
  • Associados aos AFLs estão:
    • 6%–9% das perdas gestacionais (50.000 anualmente)
    • 14% dos acidentes vasculares cerebrais (110.000 anualmente)
    • 11% dos enfartes do miocárdio (100.000 anualmente)
    • 10% das tromboses venosas profundas (30.000 anualmente)

Classificação

Os pacientes com SAF são classificados com base nas suas manifestações clínicas.

Tabela: Classificação da SAF
Classificação Os pacientes apresentam-se com:
SAF trombótica Trombose arterial ou venosa
SAF obstétrica Complicações obstétricas:
  • Abortos recorrentes
  • Parto prematuro associado a insuficiência placentária
SAF catastrófica Eventos tromboembólicos com risco de vida, resultando em lesão múltipla de órgãos-alvo (geralmente doença microvascular com início agudo)

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Etiologia e Fisiopatologia

O estado protrombótico da SAF está relacionado com presença de AFL.

Etiologia

  • Primária (50%):
    • Predisposição genética para desenvolver anticorpos
    • Devido a mutações em HLA-D7, DR4, DQw7 e/ou C4
  • Secundária (50%):
    • Lúpus eritematoso sistémico (LES) (mais comum, 35%)
    • Artrite reumatoide (AR)
    • Síndrome de Sjögren (SS)
    • Púrpura trombocitopénica imune (PTI)
    • VIH
    • Vírus da hepatite C (VHC)

Fisiopatologia

  • Anticorpos contra proteínas de ligação a fosfolípidos:
    • Anticardiolipina
    • Anti-β2-glicoproteína I
    • Anticoagulante lúpico
  • Os anticorpos resultam em:
    • Ativação de células inflamatórias, células endoteliais e plaquetas, promovendo trombose
    • Inativação de fatores anticoagulantes (proteínas C e S), promovendo trombose
    • Aumento da atividade do complemento para os trofoblastos, resultando em perda gestacional recorrente
  • AFLs transitórios são comuns, especialmente após uma doença aguda.
    • O diagnóstico de SAF requer persistência dos anticorpos.

Apresentação Clínica

A síndrome antifosfolipídica tende a apresentar-se em mulheres jovens e de meia-idade com eventos tromboembólicos e/ou complicações na gravidez. Podem estar presentes outras doenças autoimunes.

Apresentações tromboembólicas

  • Trombose venosa profunda (TVP):
    • TVPs dos membros inferiores (TVPs mais comuns):
      • Edema unilateral e/ou dor no membro
      • Dor com a dorsiflexão do pé
    • TVPs dos membros superiores
    • Tromboembolismo pulmonar (TEP):
      • Dispneia
      • Dificuldade respiratória aguda
      • Hipertensão pulmonar
    • Trombose do seio cerebral
    • Trombose das veias hepática e porta
    • Trombose da veia renal
    • Trombose da veia adrenal
  • Trombose venosa superficial
  • Trombose arterial:
    • Acidente vascular cerebral (trombose arterial mais comum) e acidentes isquémicos transitórios (AIT):
      • Achados neurológicos focais
      • Défices cognitivos
    • EAM:
      • Dor torácica
      • Dispneia de esforço
    • Trombose da retina
    • Nefropatia por vaso-oclusão nos pequenos vasos renais:
      • Insuficiência renal
      • Proteinúria
      • Hipertensão arterial
  • Eventos tromboembólicos recorrentes

Apresentações obstétricas

  • Abortos recorrentes
  • Parto prematuro de um feto anatomicamente normal < 34 semanas de gestação devido a:
    • Pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia
    • Características compatíveis com insuficiência placentária:
      • Oligoidrâmnio (líquido amniótico reduzido)
      • Baixo peso ao nascimento
      • Exames de vigilância fetal não tranquilizadores ou anormais (por exemplo, testes sem stress, perfil biofísico, estudos Doppler)

Outros achados

Alguns achados adicionais podem incluir:

  • Achados hematológicos:
    • Trombocitopenia
    • Anemia hemolítica autoimune (AHAI)
    • Anemia microangiopática trombótica
  • Achados cardíacos: se presentes, quase sempre envolvem as válvulas
    • Sopros audíveis no exame objetivo:
      • Mais frequentemente envolvem as válvulas mitral e aórtica
      • Pode levar à regurgitação e, menos frequentemente, à estenose
    • Espessamento dos folhetos da válvula
    • Nódulos/vegetações não bacterianas (endocardite de Libman-Sacks)
  • Achados dermatológicos:
    • Livedo reticularis: um padrão reticulado vermelho-azul em forma de rede que ocorre devido ao compromisso do fluxo sanguíneo em vasos de tamanho médio
    • Ulceração e/ou gangrena dos dedos
    • Hemorragia subungueal
  • Achados reumatológicos: compatíveis com uma doença reumatológica associada
    • Erupções cutâneas
    • Artralgias
    • Fadiga
Livedo reticularis

Livedo reticularis

Imagem:
Livedo reticularis in a patient with DADA2” por Roberta Caorsi et al. 
Licença: CC BY 4.0

Diagnóstico

Critérios de diagnóstico

Para cumprir os critérios de diagnóstico de SAF, o paciente deve cumprir critérios tanto clínicos como laboratoriais.

Tabela: Critérios de diagnóstico de SAF
Critério Eventos que cumprem os critérios
Critérios clínicos É necessário haver história de pelo menos um dos seguintes:
  • Trombose vascular:
    • ≥ 1 trombose venosa profunda, arterial ou de pequenos vasos em qualquer órgão ou tecido
    • A trombose venosa superficial não satisfaz este critério.
  • Morbilidade na gravidez:
    • ≥ 3 perdas gestacionais espontâneas consecutivas com idade gestacional (IG) <10 semanas
    • ≥ 1 perda gestacional de um feto morfologicamente normal com IG ≥ 10 semanas
    • ≥ 1 parto prematuro com IG <34 semanas devido a pré-eclâmpsia/eclâmpsia grave ou insuficiência placentária
Critérios laboratoriais É necessário ter pelo menos uma pesquisa de anticorpos positiva, em pelo menos 2 ocasiões separadas, com pelo menos 12 semanas de intervalo:
  • Anticoagulante lúpico (positivo = presente)
  • Anticorpos anticardiolipina (positivo = ↑ títulos de IgG e/ou IgM)
  • Anticorpos β2-glicoproteína-I (positivo = ↑ títulos de IgG e/ou IgM)

Avaliação laboratorial

  • Serologias e níveis de títulos de AFL:
    • Anticorpos anticardiolipina:
      • Nota: Os anticorpos anticardiolipina podem resultar num teste falso positivo para sífilis porque reagem com o reagente cardiolipina no teste rápido de reagina plasmática.
    • Anticorpos anti-β2-glicoproteína I
    • Anticoagulante lúpico:
      • Nota: Apesar de se chamar “anticoagulante”, este fator é na verdade pró-trombótico .
      • O seu nome vem do facto de funcionar como anticoagulante em alguns exames laboratoriais.
  • Hemograma e estudos de coagulação podem mostrar:
    • Anemia (hemolítica, microangiopática)
    • Trombocitopenia (as plaquetas são consumidas em estados pró-coagulantes)
    • aPTT prolongado (devido ao anticoagulante lúpico)
  • Estudos de complemento: podem mostrar níveis de complemento (por exemplo, C3 ou C4), podem ser observados tanto na SAF primária quanto na secundária

Outras avaliações

Outros testes podem ser clinicamente indicados com base na apresentação. Por exemplo:

  • Imagiologia:
    • Estudos Doppler se houver suspeita de TVP
    • TC se houver suspeita de AVC
  • ECG se houver suspeita de EAM
  • Investigação de trombofilia (por exemplo, se o único sintoma apresentado for uma TVP não provocada)
  • Avaliação reumatológica (por exemplo, se o paciente apresentar achados compatíveis com LES)

Tratamento

Tratamento da trombose aguda na SAF

A base da terapia da SAF primária e secundária (ou seja, associada ao LES) é a anticoagulação.

  • SAF trombótica e obstétrica:
    • Iniciar anticoagulação com heparina sobreposta com varfarina.
    • A heparina de baixo peso molecular (HBPM) é tipicamente o fármaco de eleição.
    • A heparina é mantida até que o INR esteja na faixa terapêutica durante 2 dias consecutivos.
    • A heparina pode então ser suspensa, enquanto a varfarina é mantida indefinidamente para profilaxia contínua.
  • SAF catastrófica:
    • Anticoagulação
    • Glucocorticoides IV
    • Plasmaferese
    • Imunoglobulinas IV (IGIV)
  • Trombose arterial (por exemplo, EAM, AVC): tratada da mesma forma que nos pacientes sem SAF

Prevenção da trombose

  • Cessação tabágica
  • Evitar contracetivos contendo estrogénio
  • Tratamento da hiperlipidemia/hipertensão
  • Em pacientes que nunca tiveram um evento trombótico (ou seja, prevenção primária):
    • Considerar aspirina em baixa dose (a evidência é limitada; considerar todo o quadro clínico).
    • Otimizar fatores de risco modificáveis.
  • Em pacientes com história de trombose:
    • Em pacientes que não desejam engravidar: terapia com varfarina
    • Em pacientes que desejam engravidar: HBPM e aspirina (a varfarina é teratogénica)
  • Em pacientes com AFL, mas que não cumprem os critérios de diagnóstico para SAF, a medicação antitrombótica não está recomendada.

Outros pontos do tratamento

  • Agentes imunomoduladores:
    • Podem ser considerados em alguns pacientes com:
      • Trombose recorrente apesar de anticoagulação adequada
      • Manifestações hematológicas (por exemplo, trombocitopenia ou microangiopatias trombóticas)
    • Evidência limitada para orientar a sua utilização, embora teoricamente sejam úteis porque a SAF é uma doença autoimune
    • Agentes a serem considerados: hidroxicloroquina, rituximab
  • Trombocitopenia:
    • Muitos pacientes com SAF têm trombocitopenia ligeira.
    • A causa da trombocitopenia ainda precisa de ser investigada.
    • A anticoagulação deve ser mantida enquanto a contagem de plaquetas for > 50.000/µL.
  • ECGs de rastreio:
    • Apesar de um risco aumentado de valvulopatias cardíacas, os ECGs de rotina geralmente não estão recomendados.
    • Os ECGs devem ser realizados se houver sopros de novo ou sintomas.

Relevância Clínica

Diagnóstico diferencial para trombose recorrente

Estados de hipercoagulabilidade: os estados de hipercoagulabilidade ou trombofilias são definidos por um risco aumentado de formação de coágulos ou de trombose. A causa pode ser herdada ou adquirida; ambos levam à produção de coágulos que podem causar oclusão de vasos nos principais órgãos, o que pode ser fatal. O fator V de Leiden é a causa hereditária mais comum. O tratamento geralmente envolve o uso de anticoagulantes.

Tabela: Causas de um estado de hipercoagulabilidade
Tipo Doença Descrição
Primária ou hereditária Fator V de Leiden
  • Autossómica dominante com penetrância incompleta
  • Trombofilia hereditária mais comum em caucasianos
  • Causada por uma mutação pontual que substitui a adenina por guanina
  • Resulta em resistência à degradação do fator V pela proteína C
Mutações da protrombina 20210A ou do fator II
  • Autossómica dominante
  • 2ª trombofilia hereditária mais comum
  • A mutação pontual leva ao ↑ da função da protrombina.
Deficiência de antitrombina
  • Autossómica dominante (ou pode ser adquirida)
  • A antitrombina normalmente inibe a trombina e o fator Xa.
  • A deficiência de antitrombina leva a:
    • ↑ Trombina e fator Xa
    • Resistência a HBPM
Deficiência de proteína C ou S
  • As proteínas C e S são anticoagulantes dependentes de vitamina K.
  • As deficiências resultam em hiperatividade dos fatores V e VIII.
Secundária ou adquirida Estase venenosa
  • Imobilidade (gesso, pacientes com AVC, pós-cirurgia no joelho, voos longos)
  • Varizes
  • Hiperviscosidade (por exemplo, policitemia vera)
Lesão endotelial
  • Neoplasias malignas
  • Vasculite
  • Instrumentação
Hipercoagulabilidade adquirida
  • Anticoncecionais orais
  • Síndrome antifosfolipídica
  • Síndrome nefrótica
  • Hemoglobinúria paroxística noturna
  • Doença inflamatória intestinal

Apresentações comuns de trombose recorrente

  • Trombose venosa profunda (TVP): trombose dos sistemas venosos profundos no membro inferior. Este problema é uma manifestação clínica de estados de hipercoagulabilidade e requer tratamento agudo para prevenir o desenvolvimento de tromboembolismo pulmonar. O diagnóstico geralmente é feito por ecografia Doppler. O tratamento é feito com anticoagulantes.
  • Tromboembolismo pulmonar (TEP): uma emergência médica na qual um êmbolo bloqueia o tronco/artéria pulmonar, resultando em dispneia aguda e limitação da ventilação/perfusão. Cerca de 30% destes pacientes apresentam TVP concomitante. O diagnóstico pode ser feito com uma angiografia pulmonar por TC (CTPA, pela sigla em inglês) e/ou um V/Q. Os pacientes são tratados com anticoagulantes.

Referências

  1. Urkan, D, Ortel, T. (2020). Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. Viewed Retrieved Apr 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-antiphospholipid-syndrome
  2. Urkan, D, Ortel, T. (2020). Diagnosis of antiphospholipid syndrome. Retrieved Apr 18, 2021, fromhttps://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-antiphospholipid-syndrome 
  3. Urkan, D, Ortel, T. (2020). Treatment of antiphospholipid syndrome. Retrieved Apr 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-antiphospholipid-syndrome
  4. Bustamante, J. (2020). Antiphospholipid syndrome. In Singhal, M. (Ed.) StatPearls. Retrieved April 23, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/17705/ 
  5. Movva, S. (2020). Antiphospholipid syndrome. In Diamond, H. (Ed.) Medscape. Retrieved April 23, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/333221-overview

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