Fármacos Anticonvulsionantes de Segunda Geração

Descrição Geral

Definições

Os fármacos anti-convulsões (FAC) são usados para suprimir a atividade elétrica anormal no cérebro através de vários mecanismos.

• Convulsões são episódios de disfunção neurológica, causadas por uma atividade neuronal anormal descontrolada no cérebro, caracterizadas por mudanças súbitas nos sentidos, na perceção, na atividade motora no ou comportamento.
• A epilepsia é uma patologia com um risco permanente de crises recorrentes não provocadas (pelo menos 2 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome episódios que ocorrem com > 24 horas de intervalo).

Fisiopatologia das convulsões

O estado hiperexcitável dos neurónios resulta de 3 passos:

• Mudanças na despolarização paroxística:
  • ↑ Neurotransmissão sináptica excitatória
  • O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome abundante.
    • ↑ Fluxo de Na⁺ e de cálcio ( Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺) para o interior, através de canais dependentes de glutamato (com saída de K⁺ da célula durante o processo)
    • A libertação de depósitos intracelulares de Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺ por outros recetores → aumento de Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺ intracelular
    • Geração de potenciais de ação repetitivos
• Aumento da excitação dos neurónios adjacentes:
  • Despolarização repetida → ↑ K⁺ extracelular
  • O K⁺ elevado leva à despolarização dos neurónios adjacentes.
• Falha na inibição do circuito de retroalimentação excitatório:
  • Excesso de estimulação pelo glutamato
  • Ocorre a perda do período refratário (onde os neurónios são incapazes de gerar potenciais de ação).
  • Diminuição da atividade do GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS:
    • O principal neurotransmissor inibitório no cérebro
    • Defeitos na ativação ou inibição de GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS → convulsões

Fármacos anticonvulsões de segunda geração

• Fármacos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome recentes com boa eficácia, menos efeitos tóxicos, melhor tolerabilidade; não é necessário a monitorização dos níveis sanguíneos.
• Podem ter uma combinação de mecanismos de ação
• Alguns destes medicamentos também podem ser usados como monoterapia ou terapia adjuvante.
• Tal TAL Renal Sodium and Water Regulation como nos FAC de 1.ª geração, o uso de fármacos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome recentes tem sido associado ao aumento da ideação suicida.
• Fármacos nesta classe:
  • Felbamato
  • Gabapentina
  • Pregabalina
  • Lacosamida
  • Lamotrigina
  • Levetiracetam Levetiracetam A pyrrolidinone and acetamide derivative that is used primarily for the treatment of seizures and some movement disorders, and as a nootropic agent. Second-Generation Anticonvulsant Drugs
  • Oxcarbazepina
  • Perampanel Perampanel Second-Generation Anticonvulsant Drugs
  • Tiagabine Tiagabine A nipecotic acid derivative that acts as a gaba uptake inhibitor and anticonvulsant agent. It is used in the treatment of epilepsy, for refractory partial seizures. Second-Generation Anticonvulsant Drugs
  • Topiramato
  • Vigabatrina
  • Zonisamida

Felbamato

Química e farmacodinâmica

• Derivado do dicarbamato
• Mecanismo de ação: bloqueia o canal no recetor excitatório N-metil-D-aspartato (NMDA) (um local de ligação para o glutamato)

Farmacocinética

• Oral, com absorção rápida e quase completa
• Os alimentos não afetam a absorção.
• Meia-vida: 20–23 horas
• Metabolismo hepático (sistema citocromo P450 (CYP): principalmente CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers))
• Excreção: urina (50% excretado sem alterações)

Indicações

• Convulsões parciais
• Síndrome de Lennox-Gastaut

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica
  • Insuficiência hepática
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa, náuseas, vómitos
  • Sonolência, cefaleias, irritabilidade
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Discrasias sanguíneas
  • Disfunção hepática
• Precauções:
  • Não é a terapia de 1.ª linha para convulsões
  • Indicado apenas para indivíduos que mostram uma resposta inadequada a FAC alternativos

Gabapentina e Pregabalina

Química e farmacodinâmica

• Gabapentina: estruturalmente semelhante ao GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS, ligada a um anel lipofílico de ciclohexano
• Pregabalina:
  • Relacionado quimicamente com o GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS
  • Molécula de GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS ligada a isobutano
• Mecanismo de ação:
  • ↓ Transmissão excitatória ao atuar nos canais Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺ dependentes de voltagem (subunidade 𝜶₂𝜹) de forma pré-sináptica
  • Não se liga aos recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS

Farmacocinética e indicações

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Sonolência, tonturas, ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
  • Angioedema Angioedema Angioedema is a localized, self-limited (but potentially life-threatening), nonpitting, asymmetrical edema occurring in the deep layers of the skin and mucosal tissue. The common underlying pathophysiology involves inflammatory mediators triggering significant vasodilation and increased capillary permeability. Angioedema, anafilaxia
  • Infeção
  • A gabapentina pode agravar a miastenia gravis.
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Ambos os fármacos são de categoria de risco C durante a gravidez.

Lacosamida

Química e farmacodinâmica

• Derivado do aminoácido (L-serina)
• Mecanismo de ação: aumenta a inativação lenta dos canais de Na⁺ dependentes de voltagem sem afetar as fases de inativação rápida

Farmacocinética

• Oral, com absorção completa; IV
• Meia-vida: cerca de 13 horas
• Metabolismo hepático (CYP)
• Excreção: urina

Indicações

• Convulsões focais (parciais)
• Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Intervalo PR prolongado, arritmias cardíacas
  • Visão turva, diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis
  • Tonturas, sonolência, cefaleias
  • Náuseas
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º grau

Lamotrigina

Química e farmacodinâmica

• Derivado da feniltriazina
• Mecanismos de ação:
  • Inibição de canais de Na⁺ sensíveis a voltagem
  • Inibição da libertação de glutamato

Farmacocinética

• Oral, quase totalmente absorvido (90%)
• Meia-vida: até 33 horas
• 55% ligado a proteínas plasmáticas
• Metabolismo hepático
• Excreção: urina

Indicações

• Convulsões com início focal (parciais)
• Convulsões com início generalizado
• Síndrome de Lennox-Gestaut
• Perturbação bipolar Bipolar Nervous System: Histology (como terapia de manutenção)

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Tonturas, cefaleias
  • Náuseas, vómitos
  • Visão turva, diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis
  • Erupção cutânea (com potencial para agravar para síndrome de Stevens-Johnson)
  • Meningite asséptica
  • Discrasias sanguíneas
  • Arritmias
• Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
• Tomar precauções em:
  • Perturbações da condução cardíaca
  • Doença cardíaca estrutural

Levetiracetam e Brivaracetam

Química e farmacodinâmica

• Química:
  • Levetiracetam Levetiracetam A pyrrolidinone and acetamide derivative that is used primarily for the treatment of seizures and some movement disorders, and as a nootropic agent. Second-Generation Anticonvulsant Drugs: derivado de pirrolidina
  • Brivaracetam Brivaracetam Second-Generation Anticonvulsant Drugs: análogo do levetiracetam Levetiracetam A pyrrolidinone and acetamide derivative that is used primarily for the treatment of seizures and some movement disorders, and as a nootropic agent. Second-Generation Anticonvulsant Drugs
• Mecanismo de ação: liga-se à proteína sináptica SV₂A, afetando a excitabilidade neuronal (↓ SV₂A → ↓ neurotransmissão dependente de potencial de ação)

Farmacocinética e indicações

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Fadiga
  • Tonturas, sonolência
  • Hipertensão arterial
  • Infeção das vias aéreas superiores
  • Vómitos
  • Brivaracetam Brivaracetam Second-Generation Anticonvulsant Drugs: sintomas psiquiátricos (por exemplo, psicose), leucopenia
• Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco

Oxcarbazepina

Química e farmacodinâmica

• Relacionada quimicamente com a carbamazepina
• Os efeitos são tanto do fármaco como do metabolito monoidroxilo.
• Mecanismos de ação:
  • Bloqueio de canais de Na⁺ sensíveis a voltagem
  • Também conhecido por ↑ a condutividade de K⁺ e modular a atividade de alta voltagem dos canais Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)⁺²

Farmacocinética

• Oral, com absorção completa
• Meia-vida: 8–10 horas
• Metabolismo hepático extensivo (ao seu metabolito ativo)
• Excreção: urina

Indicações

A oxcarbazepina é indicada em convulsões com início focal (parciais).

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Discrasias sanguíneas
  • ↓ Densidade mineral óssea ( osteopenia Osteopenia Osteoporosis, osteoporose)
  • Sintomas cognitivos, sonolência, tonturas
  • Disfunção hepática
  • Hiponatremia
  • Hipotiroidismo
  • Reações de hipersensibilidade
  • Vómitos
• Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Perampanel

Química e farmacodinâmica

• Derivado de piridona
• Mecanismo de ação: antagonista não competitivo do recetor de glutamato do tipo ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA pela sigla em inglês)

Farmacocinética

• Oral, com absorção completa
• Meia-vida: cerca de 105 horas
• Metabolismo hepático através do CYP3A
• Excreção: fezes > urina

Indicações

• Convulsões focais (parciais)
• Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Alterações psiquiátricas ou comportamentais graves (por exemplo, ideação homicida, agressão, irritabilidade, hostilidade)
  • Tonturas, fadiga
  • Erupções cutâneas
  • Aumento de peso, edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
  • Náuseas, vómitos
• Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco

Rufinamida

Química e farmacodinâmica

• Derivado triazol
• Não relacionado com outros FAC
• Mecanismo de ação:
  • Modulação da atividade dos canais de Na⁺ (prolongando ou aumentando a inativação lenta), reduzindo os disparos repetitivos
  • Aumento do estado inativo dos canais

Farmacocinética

• Oral, com absorção lenta
• Meia-vida: 6–10 horas
• Metabolizado por hidrólise a um metabolito inativo (independente de CYP)
• Excreção: urina

Indicações

A rufinamida está indicada para o tratamento adjuvante da síndrome de Lennox-Gestaut.

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Diminuição do intervalo QT
  • Cefaleias
  • Sintomas cognitivos, anormalidades de coordenação
  • Erupções cutâneas
  • Vómitos
• Contraindicações:
  • Síndrome QT curto familiar ou historial de QT curto
  • Hipersensibilidade ao fármaco

Stiripentol

Química e farmacodinâmica

• Um álcool aromático
• Não relacionado com outros FAC
• Mecanismo de ação:
  • Modula o recetor GABA-A, melhorando a neurotransmissão inibitória
  • Efeito inibidor sobre as enzimas do CYP, o que reduz o metabolismo de outros FAC

Farmacocinética

• Oral, bem absorvido
• Meia-vida: 13 horas
• Metabolismo hepático
• Excreção: urina

Indicações

O stiripentol Stiripentol Second-Generation Anticonvulsant Drugs está indicado no tratamento da síndrome de Dravet (previamente conhecida como epilepsia mioclónica grave da infância).

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Sono
  • Mudanças comportamentais, ideação suicida
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa, perda de peso
• Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Tiagabina

Química e farmacodinâmica

• Análogo lipofílico do ácido nipecótico
• Mecanismo de ação: aumenta a atividade do GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS ao inibir a recaptação de GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS

Farmacocinética

• Oral, absorção rápida
• Meia-vida: 7–9 horas
• Metabolismo hepático (sistema CYP)
• Excreção: principalmente pelas fezes

Indicações

A tiagabina está indicada para o tratamento adjuvante de convulsões focais (parciais).

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Tonturas, sonolência
  • Fadiga
  • Dor abdominal
  • Reações dermatológicas
• Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Topiramato

Química e farmacodinâmica

• Topiramato: uma estrutura monossacarídica que contém sulfamato
• Mecanismo de ação:
  • Bloqueia os canais de Na⁺ dependentes de voltagem nos neurónios
  • Potencia a atividade de GABA-A
  • Antagoniza os recetores de glutamato AMPA/kainato
  • Inibe a anidrase carbónica (↑ iões de hidrogénio na célula + ↓ pH pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance que conduz à mudança de K⁺ extracelular → hiperpolarização e ↑ limiar de convulsões)

Farmacocinética

• Oral, absorção rápida
• Meia-vida: até 23 horas
• Metabolismo hepático mínimo
• Excreção: urina

Indicações

• Convulsões focais (parciais)
• Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas
• Terapia adjuvante para a síndrome de Lennox-Gastaut
• Profilaxia de enxaquecas

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Pedras nos rins
  • Deficiência hepática
  • Deficiência cognitiva, sedação, tonturas
  • Depressão e efeitos relacionados com o humor Humor Defense Mechanisms
  • Perda de peso
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez

Vigabatrina

Química e farmacodinâmica

• Análogo estrutural do GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS (mas que não se liga aos recetores de GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS)
• Mecanismo de ação: inibe irreversivelmente a GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS transaminase Transaminase A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Catabolism of Amino Acids (inibidor da absorção de GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS)

Farmacocinética

• Oral, completamente absorvido
• Meia-vida: cerca de 11 horas
• Metabolismo mínimo
• Excreção: urina

Indicações

• Espasmos infantis
• Convulsões parciais complexas refratárias

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Perda de visão permanente
  • Tonturas, sonolência
  • Neuropatia periférica
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Erupções cutâneas
  • Obstipação, vómitos
• Contraindicação:
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez

Zonisamida

Química e farmacodinâmica

• Derivado de sulfonamida
• Mecanismo de ação: diminui os disparos de alta frequência através do bloqueio dos canais de Na⁺ dependentes de voltagem e dos canais Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺ do tipo T

Farmacocinética

• Oral, absorção completa
• Meia-vida: 1–3 dias
• Metabolismo hepático
• Excreção: principalmente pela urina

Indicações

A zonisamida está indicada para a terapia adjuvante de convulsões focais (parciais).

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Mudanças cognitivas e comportamentais
  • ↑ Amónia, encefalopatia
  • Acidose metabólica
• Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Comparação de Fármacos Anticonvulsões de 2.ª Geração

Fármacos anticonvulsões e mecanismos

Fármacos anticonvulsões de segunda geração e indicações