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Anticonvulsivantes de Segunda Generación

Los anticonvulsivantes son agentes farmacológicos utilizados para el control de las convulsiones y/o para prevenirlas. Los anticonvulsivantes engloban varios medicamentos con diferentes mecanismos de acción, como el bloqueo de los canales iónicos (sodio (Na+), calcio) y la inhibición de la recaptación de ácido gamma aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés). Los anticonvulsivantes de segunda generación ejercen sus efectos a través de estos mecanismos y se asocian a una buena eficacia, menos efectos tóxicos, mejor tolerabilidad y generalmente no requieren de monitorización de los niveles sanguíneos. Los medicamentos de esta clase incluyen el felbamato, la gabapentina, pregabalina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, zonisamida y la lacosamida. Los medicamentos anticonvulsivantes están indicados para las convulsiones focales, las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, las convulsiones mioclónicas y el síndrome de Lennox-Gastaut. Algunos anticonvulsivantes también están indicados en afecciones no relacionadas con las convulsiones (e.g., trastorno bipolar). Los efectos secundarios más comunes son mareo, cefalea y somnolencia.

Última actualización: 30 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definiciones

Los anticonvulsivantes se utilizan para suprimir la actividad eléctrica anormal en el cerebro a través de diversos mecanismos.

  • Las convulsiones son episodios de disfunción neurológica causados por una actividad neuronal incontrolada y anormal en el cerebro y se caracterizan por cambios repentinos en los sentidos, la percepción, la actividad motora o el comportamiento.
  • La epilepsia es una enfermedad con un riesgo duradero de convulsiones recurrentes no provocadas (al menos 2 o más episodios que ocurren con > 24 horas de diferencia).

Fisiopatología de las convulsiones

El estado de hiperexcitabilidad de las neuronas es el resultado de 3 pasos:

  • Desplazamiento de la despolarización paroxística:
    • ↑ Neurotransmisión sináptica excitatoria
    • El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante.
      • ↑ Afluencia de Na+ y calcio (Ca2+) a través de canales activados por glutamato (durante este proceso el potasio (K+) sale de la célula).
      • Otros receptores desencadenan la liberación de las reservas intracelulares de Ca2+ → aumento del Ca2+ intracelular
      • Generación de potenciales de acción repetitivos
  • Excitación aumentada de las neuronas adyacentes:
    • Despolarización repetida → ↑ K+ extracelular
    • El K+ elevado impulsa la despolarización de las neuronas adyacentes.
  • Falla para inhibir el circuito de retroalimentación excitatoria:
    • Estimulación por exceso de glutamato
    • Pérdida del periodo refractario (donde las neuronas son incapaces de generar un potencial de acción)
    • Disminución de la actividad del GABA:
      • Principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro
      • Defectos en la activación o inhibición del GABA → convulsiones

Anticonvulsivantes de segunda generación

  • Medicamentos más nuevos con buena eficacia, menos efectos tóxicos, mejor tolerabilidad; no se requiere monitorización de los niveles sanguíneos
  • Pueden tener una combinación de mecanismos de acción
  • Algunos de estos medicamentos pueden utilizarse como monoterapia o como terapia complementaria.
  • Al igual que con los anticonvulsivantes de 1era generación, el uso de los nuevos medicamentos se ha asociado con un aumento de la ideación suicida.
  • Medicamentos de esta clase:
    • Felbamato
    • Gabapentina
    • Pregabalina
    • Lacosamida
    • Lamotrigina
    • Levetiracetam
    • Oxcarbazepina
    • Perampanel
    • Tiagabina
    • Topiramato
    • Vigabatrina
    • Zonisamida

Felbamato

Estructura química y farmacodinamia

  • Derivado del dicarbamato
  • Mecanismo de acción: bloquea el canal en el receptor excitatorio del N-metil-D-aspartato (NMDA) (un sitio de unión para el glutamato)
Felbamato

Estructura química del felbamato

Imagen: “Felbamate” por Harbin. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Por vía oral, con una absorción rápida y casi completa
  • Los alimentos no afectan la absorción.
  • Vida media: 20–23 horas
  • Metabolismo hepático (sistema del citocromo P450: principalmente CYP3A4)
  • Excreción: en orina (50% excretado sin cambios)

Indicaciones

  • Convulsiones parciales
  • Síndrome de Lennox-Gastaut

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Anemia aplásica
    • Insuficiencia hepática
    • Anorexia, náuseas, vómitos
    • Somnolencia, cefalea, irritabilidad
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Discrasias sanguíneas
    • Disfunción hepática
  • Precauciones:
    • No es la terapia de 1ra elección para las convulsiones
    • Indicado solo para individuos que muestran una respuesta inadecuada a otros anticonvulsivantes

Gabapentina y Pregabalina

Estructura química y farmacodinamia

  • Gabapentina: estructuralmente similar al GABA, unido a un anillo de ciclohexano lipofílico
  • Pregabalina:
    • Relacionado químicamente con el GABA
    • Molécula de GABA unida a isobutano
  • Mecanismo de acción:
    • ↓ Transmisión excitatoria actuando sobre los canales de Ca2+ activados por voltaje (subunidad 𝜶2𝜹) presinápticamente.
    • No se une a los receptores GABA
Estructura química de la pregabalina

Estructura química de la pregabalina

Imagen: “Pregabalin” por Harbin. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética e indicaciones

Tabla: Farmacocinética e indicaciones de gabapentina y pregabalina
Medicamento Farmacocinética Indicaciones
Gabapentina
  • Oral
  • No se une a proteínas plasmáticas
  • Vida media: aproximadamente 6 horas
  • No se metaboliza
  • Se excreta sin cambios en la orina
  • Convulsiones focales (parciales)
  • Neuralgia postherpética
Pregabalina
  • Convulsiones focales (parciales)
  • Otras:
    • Fibromialgia
    • Dolor neuropático
    • Neuralgia postherpética

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Somnolencia, mareo, ataxia
    • Edema
    • Angioedema, anafilaxia
    • Infecciones
    • La gabapentina puede exacerbar la miastenia gravis.
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Ambos medicamentos son de categoría C para el embarazo.

Lacosamida

Estructura química y farmacodinamia

  • Derivado del aminoácido (L-serina)
  • Mecanismo de acción: mejora la inactivación lenta de los canales de Na+ dependientes de voltaje sin afectar las fases de inactivación rápida
Estructura química de la lacosamida

Estructura química de la lacosamida

Imagen: “Lacosamide” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Oral, con absorción completa; IV
  • Vida media: aproximadamente 13 horas
  • Metabolismo hepático (citocromo P450)
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • Convulsiones focales (parciales)
  • Convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Intervalo PR prolongado, arritmias cardíacas
    • Visión borrosa, diplopía
    • Mareo, somnolencia, cefalea
    • Náuseas
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Bloqueo auriculoventricular de 2do o 3er grado

Lamotrigina

Estructura química y farmacodinamia

  • Derivado de la feniltriazina
  • Mecanismos de acción:
    • Inhibición de los canales de Na+ sensibles a voltaje
    • Inhibición de la liberación de glutamato
Estructura química de la lamotrigina

Estructura química de la lamotrigina

Imagen: “Lamotrigine” por Harbin. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Vía oral, se absorbe casi por completo (90%)
  • Vida media: hasta 33 horas
  • 55% unida a proteínas plasmáticas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • Convulsiones focales (parciales)
  • Convulsiones generalizadas
  • Síndrome de Lennox-Gestaut
  • Trastorno bipolar (como terapia de mantenimiento)

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Mareo, cefalea
    • Náuseas, vómitos
    • Visión borrosa, diplopía
    • Erupción cutánea (con potencial para escalar a síndrome de Stevens–Johnson)
    • Meningitis aséptica
    • Discrasias sanguíneas
    • Arritmias
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento
  • Precaución en:
    • Trastornos de la conducción cardíaca
    • Enfermedad cardíaca estructural

Levetiracetam y Brivaracetam

Estructura química y farmacodinamia

  • Estructura química:
    • Levetiracetam: derivado de la pirrolidina
    • Brivaracetam: análogo del levetiracetam
  • Mecanismo de acción: se une a la proteína sináptica SV2A, afectando la excitabilidad neuronal (↓ SV2A → ↓ neurotransmisión dependiente del potencial de acción)
Estructura química del levetiracetam

Estructura química del levetiracetam

Imagen: “Levetiracetam” por Harbin. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética e indicaciones

Tabla: Farmacocinética e indicaciones del levetiracetam frente al brivaracetam
Medicamento Farmacocinética Indicaciones
Levetiracetam
  • Oral, absorción casi completa
  • Vida media: 6–8 horas
  • No se une a proteínas plasmáticas
  • Metabolismo mínimo por hidrólisis a un metabolito inactivo
  • Excreción: aproximadamente el 66% se excreta sin cambios en la orina
  • Convulsiones focales (parciales)
  • Epilepsia mioclónica juvenil de inicio generalizado
  • Convulsiones tónico-clónicas generalizadas
Brivaracetam
  • Oral, absorción casi completa
  • Vida media: 9 horas
  • Metabolismo por hidrólisis a un metabolito inactivo
  • Excreción: orina
Convulsiones focales (parciales)

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Fatiga
    • Mareo, somnolencia
    • Hipertensión
    • Infección de vías respiratorias superiores
    • Vómitos
    • Brivaracetam: síntomas psiquiátricos (e.g., psicosis), leucopenia
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento

Oxcarbazepina

Estructura química y farmacodinamia

  • Relacionado químicamente con la carbamazepina
  • Los efectos son tanto del medicamento como del metabolito monohidróxido.
  • Mecanismos de acción:
    • Bloqueo de los canales de Na+ sensibles a voltaje
    • También se sabe que ↑ la conductancia del K+ y modula la actividad de los canales de Ca+2 de alto voltaje

Farmacocinética

  • Vía oral, con absorción completa
  • Vida media: 8–10 horas
  • Amplio metabolismo hepático (a su metabolito activo)
  • Excreción: orina

Indicaciones

La oxcarbazepina está indicada en las convulsiones focales (parciales).

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Discrasias sanguíneas
    • ↓ Densidad mineral ósea (osteopenia, osteoporosis)
    • Síntomas cognitivos, somnolencia, mareo
    • Disfunción hepática
    • Hiponatremia
    • Hipotiroidismo
    • Reacciones de hipersensibilidad
    • Vómitos
  • Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento

Perampanel

Estructura química y farmacodinamia

  • Derivado de la piridona
  • Mecanismo de acción: antagonista no competitivo del receptor de glutamato de tipo alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico
Estructura química del perampanel

Estructura química del perampanel

Imagen: “Perampanel” por Meodipt. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Vía oral, con absorción completa
  • Vida media: aproximadamente 105 horas
  • Metabolismo hepático vía CYP3A
  • Excreción: heces > orina

Indicaciones

  • Convulsiones focales (parciales)
  • Convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Cambios psiquiátricos o conductuales graves (e.g., ideación homicida, agresividad, irritabilidad, hostilidad)
    • Mareo, fatiga
    • Erupción
    • Aumento de peso, edema
    • Náuseas, vómitos
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al medicamento

Rufinamida

Estructura química y farmacodinamia

  • Derivada del triazol
  • No está relacionada con otros anticonvulsivantes
  • Mecanismo de acción:
    • Modula la actividad de los canales de Na+ (prolongando o potenciando la inactivación lenta), reduciendo los disparos repetitivos
    • Aumento del estado de inactividad de los canales
Estructura química de la rufinamida

Estructura química de la rufinamida

Imagen: “Rufinamide”por Vaccinationist. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Vía oral, con absorción lenta
  • Vida media: 6–10 horas
  • Se metaboliza por hidrólisis a un metabolito inactivo (independiente de los citocromos P450)
  • Excreción: orina

Indicaciones

La rufinamida está indicada en el tratamiento complementario del síndrome de Lennox-Gestaut.

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Intervalo QT acortado
    • Cefalea
    • Síntomas cognitivos, anomalías de coordinación
    • Erupción
    • Vómitos
  • Contraindicaciones:
    • Síndrome de QT corto familiar o antecedentes de QT corto
    • Hipersensibilidad al medicamento

Estiripentol

Estructura química y farmacodinamia

  • Alcohol aromático
  • Sin relación con otros anticonvulsivantes
  • Mecanismo de acción:
    • Modula el receptor GABA-A, potenciando la neurotransmisión inhibitoria
    • Efecto inhibidor sobre las enzimas del citocromo P450, reduciendo el metabolismo de otros anticonvulsivantes

Farmacocinética

  • Oral, con buena absorción
  • Vida media: 13 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: orina

Indicaciones

El estiripentol está indicado en el tratamiento del síndrome de Dravet (anteriormente conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia).

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Somnolencia
    • Cambios del comportamiento, ideación suicida
    • Anorexia, pérdida de peso
  • Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento

Tiagabina

Estructura química y farmacodinamia

  • Análogo lipofílico del ácido nipecótico
  • Mecanismo de acción: aumenta la actividad del GABA al inhibir su recaptación
Estructura química de la tiagabina

Estructura química de la tiagabina

Imagen: “Tiagabine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Oral, de rápida absorción
  • Vida media: 7–9 horas
  • Metabolismo hepático (sistema citocromo P450)
  • Excreción: principalmente en heces

Indicaciones

La tiagabina está indicada para el tratamiento complementario de las convulsiones focales (parciales).

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Mareo, somnolencia
    • Fatiga
    • Dolor abdominal
    • Reacciones dermatológicas
  • Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento

Topiramato

Estructura química y farmacodinamia

  • Topiramato: una estructura monosacárida que contiene sulfamato
  • Mecanismo de acción:
    • Bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje en las neuronas
    • Amplifica la actividad del GABA-A
    • Antagoniza los receptores de glutamato NMDA
    • Inhibe la anhidrasa carbónica (↑ iones de hidrógeno en la célula + ↓ pH que conduce al desplazamiento extracelular de K+→ hiperpolarización y ↑ umbral de convulsiones)
Estructura química del topiramato

Estructura química del topiramato

Imagen: “Topiramate” por UnicornFightCluba. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Oral, de rápida absorción
  • Vida media: hasta 23 horas
  • Metabolismo hepático mínimo
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • Convulsiones focales (parciales)
  • Convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas
  • Tratamiento complementario del síndrome de Lennox-Gastaut
  • Profilaxis de la migraña

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Cálculos renales
    • Deterioro hepático
    • Deterioro cognitivo, sedación, mareo
    • Depresión y efectos relacionados con el estado de ánimo
    • Pérdida de peso
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Embarazo

Vigabatrina

Estructura química y farmacodinamia

  • Análogo estructural del GABA (pero no se une a los receptores GABA)
  • Mecanismo de acción: inhibe la transaminasa GABA de forma irreversible (inhibidor de la captación de GABA)

Farmacocinética

  • Vía oral, se absorbe completamente
  • Vida media: aproximadamente 11 horas
  • Metabolismo mínimo
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • Espasmos infantiles
  • Convulsiones parciales complejas refractarias

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Pérdida de visión permanente
    • Mareo, somnolencia
    • Neuropatía periférica
    • Anemia
    • Erupción
    • Estreñimiento, vómitos
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Embarazo

Zonisamida

Estructura química y farmacodinamia

  • Derivado de la sulfonamida
  • Mecanismo de acción: disminuye los disparos de alta frecuencia al bloquear los canales de Na+ activados por voltaje y los canales de Ca+2 de tipo T
Estructura química de la zonisamida

Estructura química de la zonisamida

Imagen: “Zonisamide” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Farmacocinética

  • Oral, absorción completa
  • Vida media: 1–3 días
  • Metabolismo hepático
  • Excreción: principalmente orina

Indicaciones

La zonisamida está indicada para el tratamiento complementario de las convulsiones focales (parciales).

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Cambios cognitivos y de comportamiento
    • ↑ Amoníaco, encefalopatía
    • Acidosis metabólica
  • Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento

Comparación de los Medicamentos Anticonvulsivantes de Segunda Generación

Anticonvulsivantes y mecanismos

Tabla: Anticonvulsivantes y mecanismos
Sitio/factor afectado Principal mecanismo de acción Medicamentos
Canales de Na+ Inhibición de los canales de Na+sensibles a voltaje
  • Lamotrigina*
  • Oxcarbazepina
  • Topiramato*
  • Zonisamida*
Potenciación de la inactivación lenta
  • Lacosamida
  • Rufinamida
Canales de calcio Bloqueo de los canales de calcio de tipo T Zonisamida*
Modulación de los canales de calcio (subunidad α2δ)
  • Gabapentina
  • Pregabalina
GABA Inhibidores de la recaptación de GABA
  • Tiagabina
  • Vigabatrina
Estimulación de los receptores GABA
  • Estiripentol
  • Topiramato*
Glutamato Antagonistas de los receptores de glutamato
  • Felbamato
  • Perampanel
  • Topiramato*
↓ Liberación de glutamato Lamotrigina*
Liberación de neurotransmisores Moduladores de la vesícula sináptica 2A
  • Levetiracetam
  • Brivaracetam
*Mecanismo mixto

Anticonvulsivantes de segunda generación e indicaciones

Tabla: Anticonvulsivantes de segunda generación e indicaciones
Indicaciones Condiciones específicas Medicamentos
Relacionado con convulsiones Convulsiones focales (parciales)
  • Brivaracetam
  • Felbamato
  • Gabapentina
  • Lacosamida
  • Lamotrigina
  • Levetiracetam
  • Oxcarbazepina
  • Perampanel
  • Pregabalina
  • Tiagabina
  • Topiramato
  • Zonisamida
Convulsiones tónico-clónicas primarias generalizadas
  • Lacosamida
  • Lamotrigina
  • Levetiracetam
  • Perampanel
  • Topiramato
Síndrome de Lennox-Gastaut
  • Felbamato
  • Lamotrigina
  • Rufinamida
  • Topiramato
Epilepsia mioclónica juvenil Levetiracetam
Espasmos infantiles y convulsiones parciales complejas refractarias Vigabatrina
Síndrome de Dravet Estiripentol
No relacionado a convulsiones
  • Fibromialgia
  • Dolor neuropático
Pregabalina
Neuralgia postherpética
  • Gabapentina
  • Pregabalina
Trastorno bipolar Lamotrigina
Profilaxis de la migraña Topiramato

Referencias

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  3. Porter, R.J., Rogawski, M.A. (2018). Antiseizure drugs. In Katzung, B.G. et al. (Ed.), Basic and Clinical Pharmacology, 14th ed., Vol. 1. pp. 409-437. McGraw Hill.
  4. Schachter, S.C. (2021). Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects. In Garcia, P. et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved October 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiseizure-medications-mechanism-of-action-pharmacology-and-adverse-effects
  5. Smith, M.D., Metcalf, C.S., Wilcox, K.S. (2017). Pharmacotherapy of the epilepsies. In Brunton, L.L., & Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=170106435
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  7. UpToDate, Inc. (2021). Gabapentin: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gabapentin-drug-information
  8. UpToDate, Inc. (2021). Pregabalin: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pregabalin-drug-information
  9. UpToDate, Inc. (2021). Lacosamide: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lacosamide-drug-information
  10. UpToDate, Inc. (2021). Lamotrigine: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lamotrigine-drug-information
  11. UpToDate, Inc. (2021). Levetiracetam: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/levetiracetam-drug-information
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  13. UpToDate, Inc. (2021). Oxcarbazepine: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oxcarbazepine-drug-information
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  16. UpToDate, Inc. (2021). Tiagabine: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/tiagabine-drug-information
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  18.  UpToDate, Inc. (2021). Vigabatrin: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vigabatrin-drug-information
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