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Fármacos Anticonvulsionantes de Segunda Geração

Os anticonvulsionantes são agentes farmacológicos utilizados para o controlo de convulsões e/ou para prevenir episódios de convulsões. Os anticonvulsionantes abrangem vários fármacos com diferentes mecanismos de ação, incluindo o bloqueio dos canais iónicos (Na+, cálcio) e a inibição da recaptação de GABA. Os anticonvulsionantes de segunda geração exercem os seus efeitos através destes mecanismos e estão associados a uma boa eficácia, menos efeitos tóxicos e uma melhor tolerância, e geralmente não requerem monitorização do nível sanguíneo. Os medicamentos desta classe incluem felbamato, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, zonisamida e lacosamida. Os anticonvulsionantes são indicados para convulsões focais, convulsões tónico-clónicas generalizadas, convulsões mioclónicas e síndrome de Lennox-Gastaut. Alguns anticonvulsionantes também são indicados em patologias não relacionadas com convulsões (por exemplo, perturbação bipolar). Os efeitos adversos mais comuns incluem tonturas, dores de cabeça e sonolência.

Última atualização: May 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Descrição Geral

Definições

Os fármacos anti-convulsões (FAC) são usados para suprimir a atividade elétrica anormal no cérebro através de vários mecanismos.

  • Convulsões são episódios de disfunção neurológica, causadas por uma atividade neuronal anormal descontrolada no cérebro, caracterizadas por mudanças súbitas nos sentidos, na perceção, na atividade motora no ou comportamento.
  • A epilepsia é uma patologia com um risco permanente de crises recorrentes não provocadas (pelo menos 2 ou mais episódios que ocorrem com > 24 horas de intervalo).

Fisiopatologia das convulsões

O estado hiperexcitável dos neurónios resulta de 3 passos:

  • Mudanças na despolarização paroxística:
    • ↑ Neurotransmissão sináptica excitatória
    • O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante.
      • ↑ Fluxo de Na+ e de cálcio (Ca2+) para o interior, através de canais dependentes de glutamato (com saída de K+ da célula durante o processo)
      • A libertação de depósitos intracelulares de Ca2+ por outros recetores → aumento de Ca2+ intracelular
      • Geração de potenciais de ação repetitivos
  • Aumento da excitação dos neurónios adjacentes:
    • Despolarização repetida → ↑ K+ extracelular
    • O K+ elevado leva à despolarização dos neurónios adjacentes.
  • Falha na inibição do circuito de retroalimentação excitatório:
    • Excesso de estimulação pelo glutamato
    • Ocorre a perda do período refratário (onde os neurónios são incapazes de gerar potenciais de ação).
    • Diminuição da atividade do GABA:
      • O principal neurotransmissor inibitório no cérebro
      • Defeitos na ativação ou inibição de GABA → convulsões

Fármacos anticonvulsões de segunda geração

  • Fármacos mais recentes com boa eficácia, menos efeitos tóxicos, melhor tolerabilidade; não é necessário a monitorização dos níveis sanguíneos.
  • Podem ter uma combinação de mecanismos de ação
  • Alguns destes medicamentos também podem ser usados como monoterapia ou terapia adjuvante.
  • Tal como nos FAC de 1.ª geração, o uso de fármacos mais recentes tem sido associado ao aumento da ideação suicida.
  • Fármacos nesta classe:
    • Felbamato
    • Gabapentina
    • Pregabalina
    • Lacosamida
    • Lamotrigina
    • Levetiracetam
    • Oxcarbazepina
    • Perampanel
    • Tiagabine
    • Topiramato
    • Vigabatrina
    • Zonisamida

Felbamato

Química e farmacodinâmica

  • Derivado do dicarbamato
  • Mecanismo de ação: bloqueia o canal no recetor excitatório N-metil-D-aspartato (NMDA) (um local de ligação para o glutamato)
Felbamato

Estrutura química do felbamato

Imagem: “Felbamate” by Harbin. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, com absorção rápida e quase completa
  • Os alimentos não afetam a absorção.
  • Meia-vida: 20–23 horas
  • Metabolismo hepático (sistema citocromo P450 (CYP): principalmente CYP3A4)
  • Excreção: urina (50% excretado sem alterações)

Indicações

  • Convulsões parciais
  • Síndrome de Lennox-Gastaut

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Anemia aplástica
    • Insuficiência hepática
    • Anorexia, náuseas, vómitos
    • Sonolência, cefaleias, irritabilidade
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Discrasias sanguíneas
    • Disfunção hepática
  • Precauções:
    • Não é a terapia de 1.ª linha para convulsões
    • Indicado apenas para indivíduos que mostram uma resposta inadequada a FAC alternativos

Gabapentina e Pregabalina

Química e farmacodinâmica

  • Gabapentina: estruturalmente semelhante ao GABA, ligada a um anel lipofílico de ciclohexano
  • Pregabalina:
    • Relacionado quimicamente com o GABA
    • Molécula de GABA ligada a isobutano
  • Mecanismo de ação:
    • ↓ Transmissão excitatória ao atuar nos canais Ca2+ dependentes de voltagem (subunidade 𝜶2𝜹) de forma pré-sináptica
    • Não se liga aos recetores GABA
Estrutura química da pregabalina

Estrutura química da pregabalina

Imagem: “Pregabalin” by Harbin. Licença: Public Domain

Farmacocinética e indicações

Tabela: Farmacocinética e indicações de gabapentina e pregabalina
Fármaco Farmacocinética Indicações
Gabapentina
  • Oral
  • Não ligado a proteínas plasmáticas
  • Meia-vida: cerca de 6 horas
  • Não é metabolizado
  • Excretado na urina inalterado
  • Convulsões focais (parciais)
  • Neuralgia pós-herpética
Pregabalina
  • Convulsões focais (parciais)
  • Outros:
    • Fibromialgia
    • Dor neuropática
    • Neuralgia pós-herpética

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Sonolência, tonturas, ataxia
    • Edema
    • Angioedema, anafilaxia
    • Infeção
    • A gabapentina pode agravar a miastenia gravis.
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Ambos os fármacos são de categoria de risco C durante a gravidez.

Lacosamida

Química e farmacodinâmica

  • Derivado do aminoácido (L-serina)
  • Mecanismo de ação: aumenta a inativação lenta dos canais de Na+ dependentes de voltagem sem afetar as fases de inativação rápida
Estrutura química da lacosamida

Estrutura química da lacosamida

Imagem: “Lacosamide” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, com absorção completa; IV
  • Meia-vida: cerca de 13 horas
  • Metabolismo hepático (CYP)
  • Excreção: urina

Indicações

  • Convulsões focais (parciais)
  • Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Intervalo PR prolongado, arritmias cardíacas
    • Visão turva, diplopia
    • Tonturas, sonolência, cefaleias
    • Náuseas
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º grau

Lamotrigina

Química e farmacodinâmica

  • Derivado da feniltriazina
  • Mecanismos de ação:
    • Inibição de canais de Na+ sensíveis a voltagem
    • Inibição da libertação de glutamato
Estrutura química da lamotrigina

Estrutura química da lamotrigina

Imagem: “Lamotrigine” by Harbin. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, quase totalmente absorvido (90%)
  • Meia-vida: até 33 horas
  • 55% ligado a proteínas plasmáticas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: urina

Indicações

  • Convulsões com início focal (parciais)
  • Convulsões com início generalizado
  • Síndrome de Lennox-Gestaut
  • Perturbação bipolar (como terapia de manutenção)

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Tonturas, cefaleias
    • Náuseas, vómitos
    • Visão turva, diplopia
    • Erupção cutânea (com potencial para agravar para síndrome de Stevens-Johnson)
    • Meningite asséptica
    • Discrasias sanguíneas
    • Arritmias
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco
  • Tomar precauções em:
    • Perturbações da condução cardíaca
    • Doença cardíaca estrutural

Levetiracetam e Brivaracetam

Química e farmacodinâmica

  • Química:
    • Levetiracetam: derivado de pirrolidina
    • Brivaracetam: análogo do levetiracetam
  • Mecanismo de ação: liga-se à proteína sináptica SV2A, afetando a excitabilidade neuronal (↓ SV2A → ↓ neurotransmissão dependente de potencial de ação)
Estrutura química do levetiracetam

Estrutura química do levetiracetam

Imagem: “Levetiracetam” by Harbin. Licença: Public Domain

Farmacocinética e indicações

Tabela: Farmacocinética e indicações para levetiracetam vs brivaracetam
Fármaco Farmacocinética Indicações
Levetiracetam
  • Oral, absorção quase completa
  • Meia-vida: 6–8 horas
  • Não ligado a proteínas plasmáticas
  • Metabolismo residual por hidrólise a um metabolito inativo
  • Excreção: cerca de 66% excretado de forma inalterada na urina
  • Convulsões focais (parciais)
  • Epilepsia mioclónica juvenil com início generalizado
  • Convulsões tónico-clónicas generalizadas
Brivaracetam
  • Oral, absorção quase completa
  • Meia-vida: 9 horas
  • Metabolismo por hidrólise a um metabolito inativo
  • Excreção: urina
Convulsões focais (parciais)

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Fadiga
    • Tonturas, sonolência
    • Hipertensão arterial
    • Infeção das vias aéreas superiores
    • Vómitos
    • Brivaracetam: sintomas psiquiátricos (por exemplo, psicose), leucopenia
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco

Oxcarbazepina

Química e farmacodinâmica

  • Relacionada quimicamente com a carbamazepina
  • Os efeitos são tanto do fármaco como do metabolito monoidroxilo.
  • Mecanismos de ação:
    • Bloqueio de canais de Na+ sensíveis a voltagem
    • Também conhecido por ↑ a condutividade de K+ e modular a atividade de alta voltagem dos canais Ca+2

Farmacocinética

  • Oral, com absorção completa
  • Meia-vida: 8–10 horas
  • Metabolismo hepático extensivo (ao seu metabolito ativo)
  • Excreção: urina

Indicações

A oxcarbazepina é indicada em convulsões com início focal (parciais).

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Discrasias sanguíneas
    • ↓ Densidade mineral óssea (osteopenia, osteoporose)
    • Sintomas cognitivos, sonolência, tonturas
    • Disfunção hepática
    • Hiponatremia
    • Hipotiroidismo
    • Reações de hipersensibilidade
    • Vómitos
  • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Perampanel

Química e farmacodinâmica

  • Derivado de piridona
  • Mecanismo de ação: antagonista não competitivo do recetor de glutamato do tipo ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA pela sigla em inglês)
Estrutura química do perampanel

Estrutura química do perampanel

Imagem: “Perampanel” by Meodipt. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, com absorção completa
  • Meia-vida: cerca de 105 horas
  • Metabolismo hepático através do CYP3A
  • Excreção: fezes > urina

Indicações

  • Convulsões focais (parciais)
  • Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Alterações psiquiátricas ou comportamentais graves (por exemplo, ideação homicida, agressão, irritabilidade, hostilidade)
    • Tonturas, fadiga
    • Erupções cutâneas
    • Aumento de peso, edema
    • Náuseas, vómitos
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao fármaco

Rufinamida

Química e farmacodinâmica

  • Derivado triazol
  • Não relacionado com outros FAC
  • Mecanismo de ação:
    • Modulação da atividade dos canais de Na+ (prolongando ou aumentando a inativação lenta), reduzindo os disparos repetitivos
    • Aumento do estado inativo dos canais
Estrutura química da rufinamida

Estrutura química da rufinamida

Imagem: “Rufinamide” by Vaccinationist. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, com absorção lenta
  • Meia-vida: 6–10 horas
  • Metabolizado por hidrólise a um metabolito inativo (independente de CYP)
  • Excreção: urina

Indicações

A rufinamida está indicada para o tratamento adjuvante da síndrome de Lennox-Gestaut.

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Diminuição do intervalo QT
    • Cefaleias
    • Sintomas cognitivos, anormalidades de coordenação
    • Erupções cutâneas
    • Vómitos
  • Contraindicações:
    • Síndrome QT curto familiar ou historial de QT curto
    • Hipersensibilidade ao fármaco

Stiripentol

Química e farmacodinâmica

  • Um álcool aromático
  • Não relacionado com outros FAC
  • Mecanismo de ação:
    • Modula o recetor GABA-A, melhorando a neurotransmissão inibitória
    • Efeito inibidor sobre as enzimas do CYP, o que reduz o metabolismo de outros FAC

Farmacocinética

  • Oral, bem absorvido
  • Meia-vida: 13 horas
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: urina

Indicações

O stiripentol está indicado no tratamento da síndrome de Dravet (previamente conhecida como epilepsia mioclónica grave da infância).

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Sono
    • Mudanças comportamentais, ideação suicida
    • Anorexia, perda de peso
  • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Tiagabina

Química e farmacodinâmica

  • Análogo lipofílico do ácido nipecótico
  • Mecanismo de ação: aumenta a atividade do GABA ao inibir a recaptação de GABA
Estrutura química da tiagabina

Estrutura química da tiagabina

Imagem: “Tiagabine” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, absorção rápida
  • Meia-vida: 7–9 horas
  • Metabolismo hepático (sistema CYP)
  • Excreção: principalmente pelas fezes

Indicações

A tiagabina está indicada para o tratamento adjuvante de convulsões focais (parciais).

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Tonturas, sonolência
    • Fadiga
    • Dor abdominal
    • Reações dermatológicas
  • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Topiramato

Química e farmacodinâmica

  • Topiramato: uma estrutura monossacarídica que contém sulfamato
  • Mecanismo de ação:
    • Bloqueia os canais de Na+ dependentes de voltagem nos neurónios
    • Amplifica a atividade de GABA-A
    • Antagoniza os recetores de NMDA-glutamato
    • Inibe a anidrase carbónica (↑ iões de hidrogénio na célula + ↓ pH que conduz à mudança de K+ extracelular → hiperpolarização e ↑ limiar de convulsões)
Estrutura química do topiramato

Estrutura química do topiramato

Imagem: “Topiramate” by UnicornFightCluba. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, absorção rápida
  • Meia-vida: até 23 horas
  • Metabolismo hepático mínimo
  • Excreção: urina

Indicações

  • Convulsões focais (parciais)
  • Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas
  • Terapia adjuvante para a síndrome de Lennox-Gastaut
  • Profilaxia de enxaquecas

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Pedras nos rins
    • Deficiência hepática
    • Deficiência cognitiva, sedação, tonturas
    • Depressão e efeitos relacionados com o humor
    • Perda de peso
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Gravidez

Vigabatrina

Química e farmacodinâmica

  • Análogo estrutural do GABA (mas que não se liga aos recetores de GABA)
  • Mecanismo de ação: inibe irreversivelmente a GABA transaminase (inibidor da absorção de GABA)

Farmacocinética

  • Oral, completamente absorvido
  • Meia-vida: cerca de 11 horas
  • Metabolismo mínimo
  • Excreção: urina

Indicações

  • Espasmos infantis
  • Convulsões parciais complexas refratárias

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Perda de visão permanente
    • Tonturas, sonolência
    • Neuropatia periférica
    • Anemia
    • Erupções cutâneas
    • Obstipação, vómitos
  • Contraindicação:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Gravidez

Zonisamida

Química e farmacodinâmica

  • Derivado de sulfonamida
  • Mecanismo de ação: diminui os disparos de alta frequência através do bloqueio dos canais de Na+ dependentes de voltagem e dos canais Ca2+ do tipo T
Estrutura química da zonisamida

Estrutura química da zonisamida

Imagem: “Zonisamide” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Farmacocinética

  • Oral, absorção completa
  • Meia-vida: 1–3 dias
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: principalmente pela urina

Indicações

A zonisamida está indicada para a terapia adjuvante de convulsões focais (parciais).

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Mudanças cognitivas e comportamentais
    • ↑ Amónia, encefalopatia
    • Acidose metabólica
  • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco

Comparação de Fármacos Anticonvulsões de 2.ª Geração

Fármacos anticonvulsões e mecanismos

Tabela: Fármacos anticonvulsões e mecanismos
Local/fator afetado Mecanismo de ação principal Fármacos
Canais de Na+ Inibição de canais de Na+ sensíveis a voltagem
  • Lamotrigina*
  • Oxcarbazepina
  • Topiramato*
  • Zonisamida*
Melhora a inativação lenta
  • Lacosamida
  • Rufinamida
Canais de cálcio Bloqueio dos canais de cálcio do tipo T Zonisamida*
Modulação dos canais de cálcio (subunidade α2δ)
  • Gabapentina
  • Pregabalina
GABA Inibidores da recaptação de GABA
  • Tiagabina
  • Vigabatrina
Estimulação dos recetores de GABA
  • Stiripentol
  • Topiramato*
Glutamato Antagonistas dos recetores de glutamato
  • Felbamato
  • Perampanel
  • Topiramato*
↓ Libertação de glutamato Lamotrigina*
Libertação de neurotransmissores Moduladores da vesícula sináptica 2A
  • Levetiracetam
  • Brivaracetam
*Mecanismos mistos

Fármacos anticonvulsões de segunda geração e indicações

Tabela: Fármacos anticonvulsões de segunda geração e indicações
Indicações Patologias específicas Fármacos
Relacionadas com convulsões Convulsões focais (parciais)
  • Brivaracetam
  • Felbamato
  • Gabapentina
  • Lacosamida
  • Lamotrigina
  • Levetiracetam
  • Oxcarbazepina
  • Perampanel
  • Pregabalina
  • Tiagabina
  • Topiramato
  • Zonisamida
Convulsões tónico-clónicas primárias generalizadas
  • Lacosamida
  • Lamotrigina
  • Levetiracetam
  • Perampanel
  • Topiramato
Síndrome de Lennox-Gastaut
  • Felbamato
  • Lamotrigina
  • Rufinamida
  • Topiramato
Epilepsia mioclónica juvenil Levetiracetam
Espasmos infantis e convulsões parciais complexas refratárias Vigabatrina
Síndrome de Dravet Stiripentol
Não relacionadas com convulsões
  • Fibromialgia
  • Dor neuropática
Pregabalina
Neuralgia pós-herpética
  • Gabapentina
  • Pregabalina
Perturbação bipolar Lamotrigina
Profilaxia de enxaquecas Topiramato

Referências

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  2. Ochoa, J.G. (2020). Antiseizure drugs. In Benbadis, S.R., et al. (Ed.), Medscape. Retrieved September 22, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1187334
  3. Porter, R.J., Rogawski, M.A. (2018). Antiseizure drugs. In Katzung, B.G. et al. (Ed.), Basic and Clinical Pharmacology, 14th ed., Vol. 1. pp. 409-437. McGraw Hill.
  4. Schachter, S.C. (2021). Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects. In Garcia, P. et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved October 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiseizure-medications-mechanism-of-action-pharmacology-and-adverse-effects
  5. Smith, M.D., Metcalf, C.S., Wilcox, K.S. (2017). Pharmacotherapy of the epilepsies. In Brunton, L.L., & Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=170106435
  6. UpToDate, Inc. (2021) Felbamate: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/felbamate-drug-information
  7. UpToDate, Inc. (2021). Gabapentin: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gabapentin-drug-information
  8. UpToDate, Inc. (2021). Pregabalin: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pregabalin-drug-information
  9. UpToDate, Inc. (2021). Lacosamide: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lacosamide-drug-information
  10. UpToDate, Inc. (2021). Lamotrigine: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/lamotrigine-drug-information
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  13. UpToDate, Inc. (2021). Oxcarbazepine: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/oxcarbazepine-drug-information
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  18. UpToDate, Inc. (2021). Vigabatrin: Drug information. UpToDate. Retrieved Oct 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vigabatrin-drug-information
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