Cefalosporinas

Química

Estrutura das cefalosporinas

As cefalosporinas são membros da família de fármacos beta-lactâmicos e consistem em:

• Um anel beta-lactama: um anel tretratómico contendo 2 carbonos (carbonos α e β), um nitrogénio e um grupo carbonil (um carbono com ligação dupla ao oxigénio)
  • O grupo no composto responsável pela atividade antibacteriana
  • Pode ser hidrolisado (ou seja, dividido) por beta-lactamases, que são produzidas por certas bactérias resistentes
  • Se o anel beta-lactama for quebrado, o fármaco perde as suas propriedades antibacterianas.
  • Todos os beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactama.
• Cadeia lateral (grupo R):
  • Ligada ao carbono α no anel beta-lactama
  • Diferencia as cefalosporinas umas das outras
  • Responsável pela sua farmacocinética e pelo espectros de atividade exclusivos
  • Certas estruturas podem inibir estericamente a hidrólise do anel beta-lactama por beta-lactamases.
• Um anel de hexatómico contendo enxofre e nitrogénio com um segundo grupo R

Mecanismos de Ação e Resistência

Todos os beta-lactâmicos, incluindo as cefalosporinas, exercem os seus efeitos inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Contexto: compreensão das paredes celulares

• As paredes das células bacterianas contêm cadeias de peptidoglicanos (camadas grandes e espessas nos organismos gram-positivos e camadas relativamente menores/ mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome finas nos organismos gram-negativos).
• As cadeias de peptidoglicanos são compostas por:
  • Uma cadeia central de açúcar com 2 açúcares alternados:
    • Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
    • N-acetilglucosamina (NAG)
  • Cadeias laterais curtas de péptidos que se ramificam a partir dos açúcares NAM
• Os péptidos curtos formam pontes reticuladas entre as cadeias de peptidoglicanos adjacentes e criam uma estrutura em rede de pesca.
  • As pontes reticuladas são necessárias para a estrutura dos peptidoglicanos (e, portanto, da parede celular).
  • As proteínas de ligação à penicilina ( PBPs PBPs Bacterial proteins that share the property of binding irreversibly to penicillins and other antibacterial agents derived from lactams. The penicillin-binding proteins are primarily enzymes involved in cell wall biosynthesis including muramoylpentapeptide carboxypeptidase; peptide synthases; transpeptidases; and hexosyltransferases. Penicillins) são enzimas que criam essas pontes reticuladas.

Mecanismo de ação

Todos os beta-lactâmicos atuam ligando-se irreversivelmente e inibindo as PBPs PBPs Bacterial proteins that share the property of binding irreversibly to penicillins and other antibacterial agents derived from lactams. The penicillin-binding proteins are primarily enzymes involved in cell wall biosynthesis including muramoylpentapeptide carboxypeptidase; peptide synthases; transpeptidases; and hexosyltransferases. Penicillins → antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede celular.

Atividade bactericida

Os beta-lactâmicos, incluindo as cefalosporinas, têm um efeito bactericida (em vez de bacteriostático).

• A parede celular bacteriana é necessária para a sobrevivência → se ausente, inicia-se a morte celular
• Quando as bactérias se tentam replicar, libertam-se das suas paredes celulares.
• Na presença de beta-lactâmicos, no entanto, as bactérias são incapazes de formar uma nova parede celular.
• As bactérias são incapazes de se dividir com eficácia, e o que resta da célula autocatalisa-se e morre.

Mecanismos de resistência

As bactérias usam 3 mecanismos primários para resistir às cefalosporinas:

• Resistência à beta-lactamase Beta-Lactamase Penicillins (as cefalosporinas são ineficazes):
  • A beta-lactamase Beta-Lactamase Penicillins é uma enzima que cliva o anel beta-lactama e inativa o antibiótico.
  • As cefalosporinases estão envolvidas no caso de resistência às cefalosporinas.
  • Podem ser produzidas por organismos gram-positivos e gram-negativos
  • Normalmente secretadas
  • Só podem ser secretadas na presença de um antibiótico beta-lactâmico
  • Tipo de resistência mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
  • A maioria dos bacilos gram-negativos possui um gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da beta-lactamase Beta-Lactamase Penicillins.
• Resistência mediada por PBP (↓ ligação da cefalosporina a PBPs PBPs Bacterial proteins that share the property of binding irreversibly to penicillins and other antibacterial agents derived from lactams. The penicillin-binding proteins are primarily enzymes involved in cell wall biosynthesis including muramoylpentapeptide carboxypeptidase; peptide synthases; transpeptidases; and hexosyltransferases. Penicillins):
  • Mutações nas PBPs PBPs Bacterial proteins that share the property of binding irreversibly to penicillins and other antibacterial agents derived from lactams. The penicillin-binding proteins are primarily enzymes involved in cell wall biosynthesis including muramoylpentapeptide carboxypeptidase; peptide synthases; transpeptidases; and hexosyltransferases. Penicillins → ↓ afinidade das cefalosporinas para as PBP
  • Apesar das mutações, estas PBPs PBPs Bacterial proteins that share the property of binding irreversibly to penicillins and other antibacterial agents derived from lactams. The penicillin-binding proteins are primarily enzymes involved in cell wall biosynthesis including muramoylpentapeptide carboxypeptidase; peptide synthases; transpeptidases; and hexosyltransferases. Penicillins podem produzir uma parede celular.
• Resistência mediada por porinas (↓ captação de cefalosporinas):
  • As cefalosporinas entram nas bactérias através de canais nas paredes celulares chamados porinas.
  • As bactérias podem ↓ produção de porinas → ↓ antibiótico dentro da célula → resistência a antibióticos
  • Mecanismo comum de resistência na Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa A species of gram-negative, aerobic, rod-shaped bacteria commonly isolated from clinical specimens (wound, burn, and urinary tract infections). It is also found widely distributed in soil and water. P. Aeruginosa is a major agent of nosocomial infection. Pseudomonas

Fármacos resistentes a beta-lactamases

• Alguns fármacos podem superar as beta-lactamases agindo como inibidores das beta-lactamases.
• Os inibidores das beta-lactamases podem ser associados a cefalosporinas sensíveis à beta-lactamase Beta-Lactamase Penicillins para aumentar a sua atividade.
• Os inibidores da beta-lactamase Beta-Lactamase Penicillins incluem:
  • Tazobactam Tazobactam A penicillanic acid and sulfone derivative and potent beta-lactamase inhibitor that enhances the activity of other anti-bacterial agents against beta-lactamase producing bacteria. Cephalosporins
  • Avibactam Avibactam Cephalosporins
  • Ácido clavulânico (não disponível em combinação com cefalosporinas)
  • Sulbactam Sulbactam A beta-lactamase inhibitor with very weak antibacterial action. The compound prevents antibiotic destruction of beta-lactam antibiotics by inhibiting beta-lactamases, thus extending their spectrum activity. Combinations of sulbactam with beta-lactam antibiotics have been used successfully for the therapy of infections caused by organisms resistant to the antibiotic alone. Cephalosporins

Farmacocinética

Absorção e semi-vida

• As cefalosporinas orais são rapidamente absorvidas.
• As semi-vidas tendem a ser curtas.
  • A maioria das cefalosporinas tem semi-vida < 1 hora e deve ser administrada a cada 4 horas em pacientes com função renal normal.
  • Cefalosporinas com semi-vida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa:
    • Ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins (a cada 24 horas)
    • Cefazolina (a cada 8 horas)

Distribuição

• Todas as cefalosporinas atingem níveis terapêuticos em:
  • Líquido pleural
  • Líquido pericárdico
  • Fluido peritoneal
  • Fluido sinovial
  • Urina
• Penetração através da barreira hematoencefálica no LCR:
  • 1ª e 2ª gerações: escassa
  • 3ª e 4ª gerações (especialmente ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins, cefotaxime Cefotaxime Semisynthetic broad-spectrum cephalosporin. Cephalosporins, ceftazidima e cefepime Cefepime A fourth-generation cephalosporin antibacterial agent that is used in the treatment of infections, including those of the abdomen, urinary tract, respiratory tract, and skin. It is effective against pseudomonas aeruginosa and may also be used in the empiric treatment of febrile neutropenia. Cephalosporins): boa se houver irritação meníngea
• A ligação às proteínas varia significativamente entre os fármacos:
  • < 20%: cefalexina, ceftazidime Ceftazidime Semisynthetic, broad-spectrum antibacterial derived from cephaloridine and used especially for pseudomonas and other gram-negative infections in debilitated patients. Cephalosporins, cefepime Cefepime A fourth-generation cephalosporin antibacterial agent that is used in the treatment of infections, including those of the abdomen, urinary tract, respiratory tract, and skin. It is effective against pseudomonas aeruginosa and may also be used in the empiric treatment of febrile neutropenia. Cephalosporins, ceftolozano-tazobactam, ceftaroline Ceftaroline Cephalosporins
  • 20%‒80%: cefuroxime, cefoxitine
  • > 80%: cefazolina, cefotetano, ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins

Excreção

• Excreção principalmente renal
• Todas as cefalosporinas, exceto o ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins, requerem ajuste da dose na insuficiência renal.

Precipitação do ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins

• O ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins pode precipitar na presença de cálcio, especialmente nos pulmões e rins.

Assim, o ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins não deve ser reconstituído/misturado diretamente com produtos que contenham cálcio, como o lactato de Ringer ou na nutrição parentérica total (NPT).

Classificação

As cefalosporinas são geralmente classificadas por geração, sendo os fármacos de 1ª geração os mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome antigos desta classe. Alguns dos fármacos usados com maior frequência são mostrados na tabela abaixo.

Indicações

Espectro de atividade

Usos clínicos

As cefalosporinas são usadas para tratar infeções causadas por organismos suscetíveis, incluindo:

• Profilaxia pré-operatória contra infeções do local cirúrgico (cefazolina)
• Infeções de pele e dos tecidos moles Moles Primary Skin Lesions
• Infeções ósseas e articulares
• Infeções respiratórias causadas por S. pneumoniae e S. pyogenes
  • Infeções das vias aéreas superiores, incluindo faringite
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
  • Exacerbações da fibrose quística
• Otite média devido a organismos suscetíveis
• ITUs devido a organismos gram-negativos suscetíveis, especialmente Escherichia coli Escherichia coli The gram-negative bacterium Escherichia coli is a key component of the human gut microbiota. Most strains of E. coli are avirulent, but occasionally they escape the GI tract, infecting the urinary tract and other sites. Less common strains of E. coli are able to cause disease within the GI tract, most commonly presenting as abdominal pain and diarrhea. Escherichia coli, Klebsiella Klebsiella Klebsiella are encapsulated gram-negative, lactose-fermenting bacilli. They form pink colonies on MacConkey agar due to lactose fermentation. The main virulence factor is a polysaccharide capsule. Klebsiella pneumoniae is the most important pathogenic species. Klebsiella ou Proteus Proteus Proteus spp. are gram-negative, facultatively anaerobic bacilli. Different types of infection result from Proteus, but the urinary tract is the most common site. The majority of cases are caused by Proteus mirabilis (P. mirabilis). The bacteria are part of the normal intestinal flora and are also found in the environment. Proteus spp.
• Sépsis devida a organismos suscetíveis
• Meningite bacteriana por Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae A family of gram-negative, facultatively anaerobic, rod-shaped bacteria that do not form endospores. Its organisms are distributed worldwide with some being saprophytes and others being plant and animal parasites. Many species are of considerable economic importance due to their pathogenic effects on agriculture and livestock. Cephalosporins: cefalosporinas de 3ª e 4ª geração (terapêutica de eleição)
• Infeções “abaixo do diafragma”: cefamicinas e cefalosporinas de 3ª geração
  • Doença inflamatória pélvica
  • Endometrite
  • Neisseria gonorrhoeae Neisseria gonorrhoeae A species of gram-negative, aerobic bacteria primarily found in purulent venereal discharges. It is the causative agent of gonorrhea. Neisseria (nota: a cefoxitina é ineficaz contra Chlamydia trachomatis Chlamydia trachomatis Type species of Chlamydia causing a variety of ocular and urogenital diseases. Chlamydia)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

As reações alérgicas são os efeitos adversos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns.

• Reações alérgicas mediadas por IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions:
  • Apresentam-se com prurido, urticária, angioedema Angioedema Angioedema is a localized, self-limited (but potentially life-threatening), nonpitting, asymmetrical edema occurring in the deep layers of the skin and mucosal tissue. The common underlying pathophysiology involves inflammatory mediators triggering significant vasodilation and increased capillary permeability. Angioedema, hipotensão e/ou anafilaxia
  • Pacientes com alergia à penicilina são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome propensos a ter alergia a cefalosporinas devido à reatividade cruzada
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum com cefalosporinas de 1ª e 2ª geração devido às semelhanças nos seus grupos R
    • As cefalosporinas de 3ª a 5ª geração apresentam reatividade cruzada mínima.
• Reações dermatológicas:
  • Erupção cutânea morbiliforme: uma erupção maculopapular Maculopapular Dermatologic Examination devido a uma reação de hipersensibilidade
  • Eritema multiforme: lesões-alvo que se desenvolvem com início agudo
  • Síndrome de Stevens-Johnson: uma doença descamativa da pele que envolve superfícies mucosas
• Reações neurológicas:
  • Convulsões (cefepima, especialmente em casos de insuficiência renal)
• Reações gastrointestinais e hepáticas:
  • Colite por Clostridioides difficile
  • Supressão da flora intestinal levando ao défice de vitamina K
  • Formação de lamas biliares e pseudocolelitíase ( ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins, especialmente em crianças)
• Reações renais:
  • As cefalosporinas podem potencializar a toxicidade renal dos aminoglicosídeos.
  • A glomerulonefrite é observada em associação com reações alérgicas.
• Reações hematológicas:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica
  • Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
  • Trombocitopenia imune

Contraindicações

• Todas as cefalosporinas:
  • Reações de hipersensibilidade
  • Reações anafiláticas a penicilinas
• Contra-indicações específicas do ceftriaxone Ceftriaxone A broad-spectrum cephalosporin antibiotic and cefotaxime derivative with a very long half-life and high penetrability to meninges, eyes and inner ears. Cephalosporins:
  • Hiperbilirrubinemia em recém-nascidos (especialmente se prematuro)
  • Bebés < 28 dias de idade a fazer qualquer produto intravenoso contendo cálcio
• Utilizar com precaução:
  • Pacientes com INR elevado
  • Outras alergias à penicilina
  • Distúrbios convulsivos
  • Insuficiência renal

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Comparação baseada nos mecanismos de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras. Uma forma é classificá-los com base no seu mecanismo de ação:

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos que são ativos contra três classes importantes de bactérias, incluindo cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.