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Trombocitemia Esencial

La trombocitemia esencial es un tipo de neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la trombocitosis clonal vinculada a mutaciones somáticas que involucran a Janus quinasa 2, calreticulina y el oncogén del virus de la leucemia mieloproliferativa. Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas vasomotores como cefaleas, eritromelalgia y alteraciones visuales transitorias. La evolución puede complicarse con eventos trombohemorrágicos, así como con la progresión a mielofibrosis y LMA. El diagnóstico se basa en un hallazgo de laboratorio de trombocitosis, biopsia de médula ósea y estudios genéticos. El tratamiento tiene como objetivo reducir el recuento de plaquetas con agentes citorreductores (hidroxiurea) y disminuir la trombosis con aspirina y anticoagulación sistémica según la estratificación del riesgo de trombosis.

Última actualización: May 15, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La trombocitemia esencial es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por una producción excesiva de plaquetas y un aumento de la tendencia trombótica y hemorrágica. Otros nombres son trombocitosis esencial y trombocitosis primaria.

Epidemiología

  • Incidencia: 1–2,5 casos por 100 000 en los Estados Unidos
  • La incidencia aumenta con la edad (mediana de edad en el momento del diagnóstico: 60 años)
  • Proporción mujer:hombre de 2:1

Etiología

  • Proliferación de megacariocitos en la médula ósea debido a la presencia de 1 de las 3 siguientes mutaciones:
    • Janus quinasa 2 (JAK2): 50%–60% de pacientes
    • Calreticulina (CALR): 25% de los pacientes
    • Oncogén del virus de la leucemia mieloproliferativa: 5%–10% de los pacientes
  • Condiciones predisponentes en pacientes con las mutaciones anteriores:
    • Edad
    • Inflamación crónica

Fisiopatología

Hematopoyesis

La hematopoyesis comienza con la célula madre hematopoyética, que se incita a dividirse y diferenciarse con estímulos químicos apropiados (factores de crecimiento hematopoyético).

  • Células madre linfoides: dan lugar a los linfocitos
  • Célula madre mieloide: eventualmente se diferencian en plaquetas, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos
    • IL-3 estimula la diferenciación de células madre hematopoyéticas multipotentes en células progenitoras mieloides.
    • Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos → diferenciación de progenitores mieloides a granulocitos (neutrófilos) y monocitos
    • IL-5 → diferenciación a eosinófilos
    • Trombopoyetina → diferenciación a trombocitos (plaquetas)
    • Eritropoyetina → diferenciación a eritrocitos

Producción de plaquetas:

  • El hígado y los riñones producen trombopoyetina, que regula la producción de plaquetas.
  • La trombopoyetina se une al receptor celular de trombopoyetina (codificado por el gen leucemia mieloproliferativa) en las células madre → JAK2 activado para la transducción de señales
  • Resultando en la división de células hematopoyéticas y maduración de megacariocitos → plaquetas
Hematopoyesis de la médula ósea

Hematopoyesis de la médula ósea: proliferación y diferenciación de los elementos sólidos de la sangre.
CFU-GEMM: unidad formadora de colonias: granulocitos, eritrocitos, monocitos, megacariocitos
CFU-GM: unidad formadora de colonias-granulocitos-macrófagos
GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
M-CSF: factor estimulante de colonias de macrófagos
G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos
NK: asesina natural
TPO: trombopoyetina

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mutaciones oncoincitadoras

  • Mutación del gen JAK2:
    • Afecta a JAK2:
      • A tirosina cinasa no receptora (codificada por el gen JAK2) en el citoplasma está implicada en la transducción de señales (vía JAK–transductor de señales de activadores de la transcripción)
      • Media la respuesta celular a factores de crecimiento y citoquinas.
      • Permite que señales extracelulares activen genes
      • Mutación más común: valina por fenilalanina en el codón 617: JAK2 V617F
    • Efecto:
      • Mutación de sobrefunción → activación constitutiva de JAK–transductor de señales de activadores de la transcripción que da como resultado una proliferación celular independiente de citoquinas
      • Conduce a la activación del receptor celular de trombopoyetina → ↑ receptividad a la trombopoyetina → sobreproducción de megacariocitos
  • Mutación del gen CALR:
    • Afecta a la calreticulina, una proteína de unión a Ca2+ involucrada en la proliferación, diferenciación y apoptosis celular
    • Efecto:
      • El mutante CALR interactúa directamente con el receptor celular de trombopoyetina, provocando su activación constitutiva
      • ↑ Plaquetas, incluso sin trombopoyetina
  • Mutación del gen leucemia mieloproliferativa:
    • El receptor celular de trombopoyetina está codificado por leucemia mieloproliferativa.
    • Mutación puntual que produce sobrefunción
    • Efecto: activación constitutiva del receptor de trombopoyetina

Trombosis en la trombocitemia esencial

Mayor incidencia debido a:

  • ↑ Quimiotaxis plaquetaria en respuesta a señales de procoagulación
  • Formación de trombos a partir de plaquetas anormalmente grandes y deformes
  • ↑ Niveles de marcadores solubles de activación plaquetaria (i.e., P-selectina)
  • Activación simultánea de leucocitos y células endoteliales → agregación plaquetaria

Diátesis hemorrágica en la trombocitemia esencial

El aumento de la diátesis hemorrágica se debe a:

  • Trombocitemia grave (i.e., recuento de plaquetas > 1 000 × 10⁹/L) → ↑ metaloproteinasas plaquetarias → ↑ proteasas que causan proteólisis
  • La proteólisis de los multímeros grandes del factor de von Willebrand conduce a la deficiencia de factor de von Willebrand funcional → síndrome de von Willebrand tipo 2 adquirido

Presentación Clínica

Signos y síntomas

  • Asintomática (60%): diagnóstico hecho incidentalmente
  • Pérdida de peso, fiebre
  • Gota
  • Prurito (no se ve con frecuencia, a diferencia de la policitemia vera)
  • Vasomotor:
    • Cefalea, mareos, síncope, dolor torácico
    • Eritromelalgia: congestión roja cálida y sensación de ardor en los dedos de las manos y los pies debido a una trombosis microvascular
    • Livedo reticularis: decoloración violácea reticulada moteada de la piel
    • Problemas visuales transitorios: escotoma centelleante, amaurosis fugax, migraña oftálmica
  • Esplenomegalia
Hallazgos físicos de trombocitemia esencial

Hallazgos físicos de trombocitemia esencial:
Livedo reticularis y áreas de isquemia azulada moteada de los dedos (A) y gangrena del dedo del pie (B)

Imagen: “Thromboembolic complication in essential thrombocythemia” por Mozaheb, Z. Licencia: CC BY 2.0

Complicaciones

  • Trombosis:
    • Trombosis venosa profunda (TVP) que a menudo involucra sitios anatómicos inusuales:
      • Vena porta
      • Sistema venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari)
      • Vena esplénica
      • Vena mesentérica
      • Arteria o vena de la retina
    • Eventos cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios
    • Tromboembolismo pulmonar
    • IM
    • Enfermedad vascular periférica (que conduce a gangrena)
    • Tromboflebitis superficial
  • Hemorragia:
    • Hemorragia gastrointestinal o genitourinario
    • Contusiones, equimosis
    • Hemorragia gingival
    • Hemorragia excesiva después de un trauma/cirugía
  • Pérdida recurrente del embarazo en el primer trimestre

Diagnóstico

Antecedentes médicos

  • Eventos trombóticos previos
  • Enfermedades inflamatorias crónicas
  • Enfermedades autoinmunes
  • Antecedentes familiares de trombosis u otros trastornos hematológicos
  • Historia de esplenectomía

Criterios de la World Health Organization (WHO) (2016)

El diagnóstico requiere los 4 criterios mayores o los primeros 3 criterios mayores y 1 criterio menor.

  • Criterios mayores:
    • Recuento de plaquetas ≥ 450 × 10⁹/L
    • Biopsia de médula ósea: proliferación de megacariocitos con características morfológicas grandes y maduras, sin eritropoyesis o granulopoyesis significativa
    • No cumple con los criterios para otros trastornos mieloproliferativos (i.e., policitemia vera, LMC)
    • Presencia de mutación JAK2, CALR o leucemia mieloproliferativa
  • Criterio menor: descartar la presencia de otro marcador clonal o trombocitosis reactiva

Hallazgos de laboratorio

  • Hemograma
    • ↑↑ Plaquetas (≥ 450 × 10⁹/L)
    • ↑ Tiempo de hemorragia
    • Hemoglobina normal
    • Leucocitos normales
  • Bioquímica (todo debido al aumento del recambio celular):
    • ↑ Potasio
    • ↑ Ácido úrico
    • ↑ Fosfato
  • Frotis de sangre periférica:
    • Aumento de plaquetas
    • Anisocitosis plaquetaria
  • Biopsia de médula ósea:
    • Hiperplasia megacariocítica
    • Megacariocitos gigantes
    • Núcleos lobulados y/o hiperlobulados
  • Pruebas genéticas:
    • Detección de mutaciones genéticas: JAK2 (más común), CALR, leucemia mieloproliferativa
    • Refuerza el diagnóstico y también brinda información sobre complicaciones (la mutación CALR tiene menor riesgo de trombosis que la mutación JAK2)
Biopsia de médula ósea en trombocitemia esencial

Biopsia de médula ósea en trombocitemia esencial:
Se puede observar un aumento de megacariocitos.

Imagen: “Sequential occurrence of thrombotic thrombocytopenic purpura, essential thrombocythemia, and idiopathic thrombocytopenic purpura in a 42-year-old African-American woman: a case report and review of the literature” por Farhat MH, Kuriakose P, Jawad M, Hanbali A Licencia: CC BY 2.0

Comparación con otras neoplasias mieloproliferativas

Las neoplasias mieloproliferativas se pueden comparar con la siguiente clasificación de la WHO:

Tabla: Tipos clásicos de neoplasias mieloproliferativas
Enfermedad Mutaciones Puntos clave
LMC BCR-ABL1 (cromosoma Filadelfia) Proliferación de granulocitos maduros y en proceso de maduración.
Trombocitemia esencial JAK2, CALR o leucemia mieloproliferativa Producción clonal excesiva de plaquetas
Policitemia vera JAK2 Conteo elevado de eritrocitos
Mielofibrosis primaria JAK2, CALR o leucemia mieloproliferativa Fibrosis obliterante de la médula ósea

Otros tipos:

  • Leucemia neutrofílica crónica
  • Leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otra manera
  • Neoplasia mieloproliferativa, inclasificable

Tratamiento

Enfoque

  • Factores considerados en el tratamiento de pacientes con trombocitemia esencial:
    • Presencia y gravedad de los síntomas
    • Presencia de eventos trombóticos
    • Comorbilidades (la diabetes y otros factores aumentan el riesgo cardiovascular)
    • El riesgo de desarrollar mielofibrosis post-trombocitemia esencial y leucemia mieloide aguda es menor que el de desarrollar trombosis.
  • Objetivos:
    • ↓ Riesgo de trombosis y hemorragia
    • ↓ Síntomas asociados
  • Opciones terapéuticas:
    • Aspirina:
      • 40–100 mg una o dos veces al día
      • Detección de factor de von Willebrand adquirido en pacientes con plaquetas > 1 millón/µl (no se puede administrar aspirina si hay factor de von Willebrand presente debido al ↑ riesgo de hemorragia).
    • Hidroxiurea:
      • Agente citorreductor de elección
      • El objetivo es mantener el recuento de plaquetas entre 100 000 y 400 000/µl.
      • Teratogénico
    • Anagrelida:
      • ↓ Recuento y agregación de plaquetas
      • Posible toxicidad cardíaca
    • Interferón-ɑ pegilado:
      • Agente antiproliferativo inmunomodulador
      • Se puede dar a mujeres embarazadas.

Estratificación del riesgo

  • La elección del tratamiento se basa en la estratificación del riesgo de trombosis.
  • El uso de aspirina o terapia citorreductora no cura la trombocitemia esencial, pero puede disminuir el riesgo de complicaciones.
Tabla: Estratificación del riesgo de trombosis
Riesgo de trombosis Características Tratamiento
Muy bajo riesgo
  • Sin antecedentes de trombosis
  • Edad ≤ 60 años
  • Sin mutación JAK2 V617F
  • Seguimiento
  • Síntomas vasomotores: aspirina diaria
  • Factores de riesgo cardiovascular: aspirina diaria
Riesgo bajo
  • Sin antecedentes de trombosis
  • Edad ≤ 60 años
  • Mutación JAK2 V617F
  • Aspirina una vez al día
  • Mutación JAK2 y factores de riesgo cardiovascular: aspirina dos veces al día
Riesgo intermedio
  • Sin antecedentes de trombosis
  • Edad > 60 años
  • Sin mutación JAK2 V617F
  • Aspirina una o dos veces al día (especialmente si hay factores de riesgo cardiovascular)
  • Hidroxiurea (se puede administrar pero con un beneficio menos claro)
Alto riesgo
  • Historia de trombosis
  • Edad > 60 años, especialmente con mutación JAK2 V617F
  • Opciones:
    • Hidroxiurea
    • Anagrelida
    • Interferón-α pegilado
  • Aspirina una o dos veces al día
  • Anticoagulación si hay antecedentes de trombosis venosa profunda

Diagnóstico Diferencial

Otras neoplasias mieloproliferativas crónicas

  • Mielofibrosis primaria: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrosis de la médula ósea y hematopoyesis extramedular en el bazo y el hígado. La mielofibrosis primaria está relacionada con las mismas mutaciones somáticas que la trombocitemia esencial. Los hallazgos clínicos son fatiga intensa, esplenomegalia, hepatomegalia y anemia. El frotis de sangre periférica muestra leucoeritroblastosis y contiene precursores de leucocitos y eritrocitos, eritrocitos nucleados y dacriocitos. El diagnóstico se realiza mediante examen de médula ósea y pruebas moleculares. A diferencia de la trombocitemia esencial, la mielofibrosis primaria se asocia con fibrosis obliterante de la médula ósea. El tratamiento incluye trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y los medicamentos ruxolitinib y fedratinib.
  • Policitemia vera: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por la sobreproducción de eritrocitos, que la distingue de la trombocitemia esencial. Además, también aumentan los leucocitos y las plaquetas, lo que la diferencia de la eritrocitosis que se observa en la hipoxia crónica y otras afecciones. Al igual que la trombocitemia esencial, esta enfermedad tiene una base genética debido a una mutación en el gen JAK2. El tratamiento incluye flebotomía, aspirina en dosis bajas y terapias mielosupresoras.
  • Leucemia mieloide crónica: proliferación maligna de la línea celular granulocítica, con una diferenciación bastante normal. La leucemia mieloide crónica tiene el cromosoma Filadelfia, que contiene el gen de fusión BCR-ABL1. El efecto es la activación constitutiva de la tirosina quinasa que conduce a la producción descontrolada de granulocitos. Los pacientes pueden tener síntomas constitucionales, dolor esternal y esplenomegalia. Los estudios muestran leucocitos elevados, aumento de células inmaduras en frotis de sangre periférica y cromosomas Filadelfia demostrados mediante técnicas citogenéticas. El tratamiento incluye inhibidores de la tirosina quinasa, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y agentes paliativos.

Otros trastornos que se asemejan a la trombocitemia esencial

  • Trombocitemia secundaria: la trombocitemia reactiva es, con mucho, la causa más frecuente de trombocitosis encontrada en la práctica clínica habitual. Este trastorno puede deberse a infección crónica, malignidad, deficiencia de hierro, haber sido sometido a una esplenectomía (o en casos de asplenia funcional, después de la pérdida de sangre) y enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. Los antecedentes clinicos, la ausencia de mutaciones específicas asociadas con la trombocitemia esencial y la biopsia de médula ósea sin hipercelularidad y formación de grupos de megacariocitos ayudan a diferenciar esta condición de la trombocitemia esencial.
  • Síndrome mielodisplásico: grupo de trastornos malignos de células madre caracterizados por hipercelularidad de la médula ósea pero con defectos de maduración. Hallazgos importantes son las células blásticas (< 20%), citopenias de sangre periférica y displasia. Existe un 30% de riesgo de transformación en leucemia mieloide aguda. Los pacientes son adultos mayores (> 60 años de edad) y se presentan con fatiga y síntomas de anemia, neutropenia (predisposición a infecciones) o trombocitopenia (hemorragia).

Referencias

  1. Michiels, J.J., et al. (2006). The paradox of platelet activation and impaired function: platelet–von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 32:589–604. https://doi.org/10.1055/s-2006-949664
  2. Rick, M. (2021). Acquired von Willebrand syndrome. UpToDate. Retrieved April 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acquired-von-willebrand-syndrome
  3. Tefferi, A. (2021). Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia. UpToDate. Retrieved April 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-clinical-manifestations-of-essential-thrombocythemia
  4. Tefferi A. (2021). Prognosis and treatment of essential thrombocythemia. UpToDate. Retrieved April 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/prognosis-and-treatment-of-essential-thrombocythemia
  5. Tefferi, A., Barbui, T. (2015). Essential thrombocythemia and polycythemia vera: focus on clinical practice. Mayo Clin Proc 90:1283–1293. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.05.014

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