Síndrome de Hiperimunoglobulina E Autossómica Dominante

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 500.000-1.000.000 por ano
• Homens e mulheres são igualmente afetados.

Etiologia

• Tem sido descrita em formas esporádicas e familiares com um padrão de hereditariedade autossómico dominante
• 60%–70% dos casos são causados por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics STAT3, que é responsável pela produção de uma das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT, pela sigla em inglês).
  • As mutações levam à produção disfuncional de proteína STAT3 (embora produzida em quantidades normais) → resposta imune deficitária
  • O STAT3 disfuncional bloqueia a maturação de células imunes, especialmente células Th17 Th17 A subset of helper-effector T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukins il-17; il-17f; and il-22. These cytokines are involved in host defenses and tissue inflammation in autoimmune diseases. T cells: Types and Functions → diminuição dos níveis de interferon-gama e interleucina-17 → alteração da quimiotaxia de neutrófilos → alta suscetibilidade a infeções, particularmente infeções bacterianas e fúngicas dos pulmões e da pele
  • A proteína STAT3 também está envolvida na formação de células que constroem e quebram o tecido ósseo → alterações esqueléticas e dentárias
• A causa dos outros 30%–40% dos casos é desconhecida.
• Doentes com síndrome de hiper-IgE autossómica dominante ( AD-HIES AD-HIES Autosomal dominant hyper-ige syndrome (AD-HIES), also known as Job’s syndrome, is a rare form of primary immunodeficiency disorder that affects various organs systems in addition to the immune system. Some cases of AD-HIES are caused by mutations in the STAT3 gene, resulting in abnormal neutrophil chemotaxis. Autosomal Dominant Hyperimmunoglobulin E Syndrome, pela sigla em inglês; também conhecida como síndrome de Job) também apresentam níveis anormalmente elevados de IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions (causa desconhecida) → eosinofilia
• As síndromes do tipo HIES são causadas por mutações homozigóticas nulas nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure TYK2 (tirosina quinase 2) ou DOCK8 (dedicator of cytokinesis Cytokinesis The process by which the cytoplasm of a cell is divided. Meiosis 8), com um padrão de hereditariedade autossómico recessivo.

Apresentação Clínica

Os sintomas podem ser aparentes no nascimento ou tornar-se aparentes durante a infância ou na primeira infância.

Os doentes apresentam várias alterações e manifestações clínicas:

• Características faciais típicas: base e ponte nasal largas, olhos profundos, protuberância frontal Frontal The bone that forms the frontal aspect of the skull. Its flat part forms the forehead, articulating inferiorly with the nasal bone and the cheek bone on each side of the face. Skull: Anatomy, bochechas e mandíbulas de proporções irregulares, alterações da linha média, prognatismo e espessamento generalizado da pele (conhecido como “facies grosseira”)
• Dentárias: falência na queda dos dentes decíduos, levando a fileiras dentárias duplas
• Esqueléticas: escoliose, hiperextensibilidade articular, osteoporose e fraturas recorrentes
• Oculares: xantelasma, descolamento de retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy, chalázio e estrabismo
• Respiratórias: Infeções pulmonares recorrentes ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente por Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Brain Abscess, Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae Haemophilus Influenzae A species of Haemophilus found on the mucous membranes of humans and a variety of animals. The species is further divided into biotypes I through viii. Haemophilus) que levam ao surgimento de quistos preenchidos por ar AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation (pneumatocelos) nos pulmões e insuficiência respiratória crónica.
• Dermatológicas: As infeções estafilocócicas são comuns, apresentando-se como erupções cutâneas semelhantes a eczema Eczema Atopic dermatitis, also known as eczema, is a chronic, relapsing, pruritic, inflammatory skin disease that occurs more frequently in children, although adults can also be affected. The condition is often associated with elevated serum levels of IgE and a personal or family history of atopy. Skin dryness, erythema, oozing, crusting, and lichenification are present. Atopic Dermatitis (Eczema), bolhas, descamação, feridas abertas, prurido e abcessos “frios” recorrentes (sem sinais cardinais de inflamação).
• Imunológicas: aumento da suscetibilidade a infeções oportunistas (e.g., candidíase mucocutânea) com níveis muito altos de anticorpos IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions e eosinofilia
• Cardiovasculares: trombose, persistência do canal venoso congénito e aneurismas coronários e aórticos
• Malignidades: linfomas, como olinfoma anaplásico de grandes células e o linfoma periférico de células T

Mnemónica

Uma mnemónica útil das manifestações clínicas do AD-HIES AD-HIES Autosomal dominant hyper-ige syndrome (AD-HIES), also known as Job’s syndrome, is a rare form of primary immunodeficiency disorder that affects various organs systems in addition to the immune system. Some cases of AD-HIES are caused by mutations in the STAT3 gene, resulting in abnormal neutrophil chemotaxis. Autosomal Dominant Hyperimmunoglobulin E Syndrome é FATED:

• F: Coarse or leonine Facies (Facies grosseiras)
• A: Cold staph Abscesses (Abcessos frios de estafilococos)
• T: Retained primary Teeth (Dentes decíduos retidos)
• E: Increased Ig Ig X-linked AgammaglobulinemiaE levels (Aumento dos níveis de IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions)
• D: Dermatologic problems (e.g.,  eczema Eczema Atopic dermatitis, also known as eczema, is a chronic, relapsing, pruritic, inflammatory skin disease that occurs more frequently in children, although adults can also be affected. The condition is often associated with elevated serum levels of IgE and a personal or family history of atopy. Skin dryness, erythema, oozing, crusting, and lichenification are present. Atopic Dermatitis (Eczema)) (Problemas dermatológicos (e.g., eczema Eczema Atopic dermatitis, also known as eczema, is a chronic, relapsing, pruritic, inflammatory skin disease that occurs more frequently in children, although adults can also be affected. The condition is often associated with elevated serum levels of IgE and a personal or family history of atopy. Skin dryness, erythema, oozing, crusting, and lichenification are present. Atopic Dermatitis (Eczema)))

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico de AD-HIES AD-HIES Autosomal dominant hyper-ige syndrome (AD-HIES), also known as Job’s syndrome, is a rare form of primary immunodeficiency disorder that affects various organs systems in addition to the immune system. Some cases of AD-HIES are caused by mutations in the STAT3 gene, resulting in abnormal neutrophil chemotaxis. Autosomal Dominant Hyperimmunoglobulin E Syndrome é baseado na avaliação clínica, especialmente na história detalhada do doente e na identificação de achados característicos.

• Achados laboratoriais:
  • Níveis elevados de IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions (> 2.000 UI/mL): diagnóstico de AD-HIES AD-HIES Autosomal dominant hyper-ige syndrome (AD-HIES), also known as Job’s syndrome, is a rare form of primary immunodeficiency disorder that affects various organs systems in addition to the immune system. Some cases of AD-HIES are caused by mutations in the STAT3 gene, resulting in abnormal neutrophil chemotaxis. Autosomal Dominant Hyperimmunoglobulin E Syndrome
  • Eosinofilia no hemograma > 2 desvios padrão acima da média
• O teste genético está disponível para mutações STAT3.
• Se existirem sintomas de pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia, solicitar tomografia computadorizada (TC) ou raios-X do tórax para detetar infeções pulmonares e o desenvolvimento de pneumatocelos.

Tratamento

Não há cura definitiva. O tratamento visa melhorar os sintomas, bem como prevenir e gerir infeções.

• Antibioterapia profilática antiestafilocócica de longa duração
• Alta dose de gamaglobulina IV e antagonistas da histamina-1 se eczema Eczema Atopic dermatitis, also known as eczema, is a chronic, relapsing, pruritic, inflammatory skin disease that occurs more frequently in children, although adults can also be affected. The condition is often associated with elevated serum levels of IgE and a personal or family history of atopy. Skin dryness, erythema, oozing, crusting, and lichenification are present. Atopic Dermatitis (Eczema)
• Antibióticos e antifúngicos, dependendo da natureza das infeções, além de exames de imagem periódicos do tórax e uma alta suspeita clínica para deteção precoce de infeções recorrentes
• Cirurgia para drenar abcessos
• Otimização da ingestão de cálcio e vitamina D para melhorar a saúde óssea
• Atendimento odontológico de rotina
• Rastreio de escoliose

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome de hiperimunoglobulina E autossómica dominante:

• Síndrome de hiper-IgE autossómica recessiva: doença rara de imunodeficiência primária caracterizada por infeções pulmonares e dermatológicas recorrentes causadas por bactérias e vírus. Pode apresentar alterações do sistema nervoso central ou vasos, mas não carece de características faciais e malformações esqueléticas. Pode ser causada por mutações dos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure ZNF341, DOCK8 ou PGM3.
• Fibrose cística: doença autossómica recessiva causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloreto, o que resulta num muco hiperviscoso e acumulação de secreções. As apresentações comuns incluem infeções respiratórias crónicas, défices de crescimento e insuficiência pancreática.
• Doença granulomatosa crónica: doença crónica caracterizada pela formação de granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis. Este distúrbio é uma consequência de células fagocíticas disfuncionais que são incapazes de produzir superóxido bactericida devido a um defeito na nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato ( NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway, pela sigla em inglês) oxidase Oxidase Neisseria nessas células. A apresentação inclui infeções recorrentes da pele, pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia e gastroenterite.
• Dermatite atópica: também conhecida como eczema Eczema Atopic dermatitis, also known as eczema, is a chronic, relapsing, pruritic, inflammatory skin disease that occurs more frequently in children, although adults can also be affected. The condition is often associated with elevated serum levels of IgE and a personal or family history of atopy. Skin dryness, erythema, oozing, crusting, and lichenification are present. Atopic Dermatitis (Eczema) alérgico, é uma doença inflamatória pruriginosa crónica da pele que ocorre com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequência em crianças, mas também em adultos. Frequentemente associada à elevação da IgE IgE An immunoglobulin associated with mast cells. Overexpression has been associated with allergic hypersensitivity. Immunoglobulins: Types and Functions e história pessoal ou familiar de atopia. Apresenta prurido intenso, lesões papulovesiculares nas superfícies extensoras e liquenificação nas áreas flexurais
• Infeção por VIH e SIDA: causada por um vírus de RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure de cadeia simples da família Retroviridae Retroviridae The human immunodeficiency virus (HIV) is a species of Lentivirus, a genus of the family Retroviridae, which causes HIV infections and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The virus has high genetic variability and is divided into 2 major types, HIV type 1 (HIV-1) and HIV type 2 (HIV-2). The human immunodeficiency virus is a single-stranded, positive-sense, enveloped RNA virus, which targets and destroys WBCs, leading to frequent opportunistic infections and, eventually, death. Human Immunodeficiency Virus (HIV). Transmitido através da troca de fluidos corporais, como sémen e sangue. A apresentação é marcada por uma deterioração do sistema imunológico, começando com sintomas constitucionais, como linfadenopatia, e progredindo para doenças definidoras de SIDA, como infeções oportunistas.