Miastenia Gravis

Visão Geral

Definição

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune crónica na qual os anticorpos atacam o complexo do receptor de acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular.

Epidemiologia

• Incidência anual: 7-23 casos por milhão
• Proporção mulher-homem: 3: 2
• Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas o pico de incidência é observado em mulheres entre 20 e 30 anos e homens entre 50 e 60 anos
• Comummente afeta mulheres no período pós-parto
• 50% dos doentes apresentam inicialmente sintomas oculares e, em um ano, desenvolvem sintomas generalizados, como fraqueza ou fadiga.
• Houve uma redução dramática na mortalidade de 75% para 4,5% devido a mudanças no tratamento.

Etiologia

• Anticorpos contra AChRs:
  • Os autoanticorpos atuam na junção neuromuscular e bloqueiam a ligação da acetilcolina ou destroem os locais do receptor.
  • Os autoanticorpos também podem bloquear a ação da tirosina-quinase específica do músculo (MuSK), um componente transmembrana da junção neuromuscular.
• Timo:
  • A pesquisa sugere que o timo está envolvido na manutenção de anticorpos contra AChRs.
  • Alguns doentes com diagnóstico de MG têm timomas associados (10%), e a MG pode se apresentar como síndrome paraneoplásica secundária a timomas.
  • 60%–80% têm hiperplasia tímica.
• Anticorpos contra a proteína 4 relacionada à lipoproteína:
  • Alguns doentes com MG não têm anticorpos contra AChRs ou MuSK; em vez disso, eles desenvolvem anticorpos contra a proteína 4 relacionada à lipoproteína.
  • Este tipo de MG é denominado MG negativa para anticorpos.
  • A proteína 4 relacionada à lipoproteína está presente na membrana pós-sináptica e induz o agrupamento de AChRs.

Classificação e Fisiopatologia

Classificação

Existem 2 formas clínicas principais de MG:

• Miastenia ocular: fraqueza limitada às pálpebras e músculos extraoculares sendo caracterizada por ptose e paresia oculomotora.
• Miastenia generalizada:
  • A fraqueza não ocorre apenas nos músculos oculares, afeta também os músculos bulbares, dos membros e respiratórios.
  • A fraqueza pode ser proximal, distal, simétrica ou assimétrica.

Além disso, existem formas mais raras de MG que afetam principalmente a população pediátrica:

• MGs neonatais:
  • Condição rara que ocorre quando mães com MG têm filhos que nascem com a doença.
  • Passagem transplacentária de anticorpos maternos que atacam a junção neuromuscular
  • O tratamento imediato pode resolver a doença dentro de 2 meses após o nascimento.
• Síndrome miasténica congénita:
  • Forma rara e hereditária de miastenia que está presente desde o nascimento.
  • Esse síndrome pode ser o resultado de mutações raras que afetam a transmissão neuromuscular.

A miastenia gravis também pode ser classificada com base no perfil sorológico dos anticorpos presentes:

• A presença de anticorpos contra AChR ou MuSK é referida como MG seropositiva:
  • MG AChR-positivo:
    • Apresenta-se principalmente com fraqueza muscular dos membros proximais
    • Fraqueza facial, bulbar e respiratória também podem estar presentes.
    • Presente em cerca de 80% dos casos de MG
    • Presente em 30%–40% da MG ocular
    • 20% de probabilidade de remissão
  • MG MuSK-positivo:
    • Apresenta-se principalmente com fraqueza facial, bulbar e respiratória
    • Fraqueza nos membros inexistente ou relativamente leve
    • Comum em doentes mais jovens do sexo feminino
    • Presente em 30%–40% dos casos de MG em que o anticorpo AChR está ausente
    • Menos probabilidade de remissão
• A ausência de anticorpos AChR ou MuSK na presença de sinais/sintomas clínicos é referida como MG seronegativa (15% dos casos).

Patogénese

• Anticorpos AChR (produzidos no timo):
  • São subtipos IgG1 e IgG3 e divalentes
  • Os anticorpos têm como alvo os AChRs na membrana pós-sináptica.
  • Os anticorpos ativam a via clássica do complemento, que por sua vez ativa o complexo de ataque à membrana (MAC).
  • A reação é classificada como reação de hipersensibilidade do tipo 2 (ou seja, causa lesão citotóxica).
  • O MAC causa um influxo de cálcio que danifica a membrana pós-sináptica, que por sua vez danifica os AChRs.
• Anticorpos MuSK:
  • Principalmente subtipo IgG4
  • A patogénese não está bem delineada.
• Efeitos na junção neuromuscular:
  • Danos aos AChRs levam à diminuição da ligação da acetilcolina, que por sua vez prejudica a transdução do sinal na junção neuromuscular.
  • A diminuição da resposta causa falha na contração muscular, o que causa fraqueza e fadiga do músculo esquelético.

Apresentação Clínica

Características gerais

• A miastenia gravis apresenta-se inicialmente como uma fraqueza muscular específica que progride ao longo do dia e agrava com o esforço.
• Cerca de 50% dos doentes apresentam inicialmente sintomas oculares.
• Fatigabilidade é uma característica marcante, por exemplo:
  • Início por diplopia ou agravamento após leitura por um tempo
  • Energia/força adequada no início de uma tarefa que diminui com o tempo
• Ausência de sintomas/achados sensitivos
• Reflexos tendinosos profundos normais (RTPs)
• Função autonómica normal

Sintomas oculares

• Ptose
• Diplopia
• Oftalmoplegia
• Lagoftalmo
• Sinal da cortina: quando a pálpebra do olho mais ptótico é levantada manualmente, há um aumento da ptose no olho contralateral devido à dupla inervação de ambos os músculos elevadores da pálpebra.
• É importante notar que não há achados pupilares.

Sintomas bulbares

• Disartria
• Disfagia
• Voz anasalada/hipofónica
• Mastigação fraca
• Regurgitação/aspiração nasal

Sintomas faciais

• Paralisia facial
• Expressão miasténica de zanga: desvio do canto da boca

Sintomas de pescoço e membros

• Síndrome da cabeça caída: o enfraquecimento dos músculos extensores leva à queda da cabeça, que, por sua vez, causa dor nos músculos posteriores do pescoço devido ao esforço para manter a cabeça direita.
• Os músculos proximais estão mais envolvidos do que os distais.
• Os músculos do braço estão mais envolvidos do que os da perna.

Sintomas respiratórios

• Dispneia
• Respiração fraca
• Insuficiência respiratória: causa rara, mas séria, de morbilidade e mortalidade (<1%)

Crise miasténica

• Exacerbação aguda de sintomas de MG com risco de vida
• A crise miasténica apresenta-se como:
  • Acumulo de saliva que causa salivação
  • Fraqueza na mandíbula ou na língua
  • Disartria
  • Dispneia/respiração difícil/respiração superficial
  • Insuficiência respiratória devido a fraqueza nos músculos diafragmáticos e intercostais
• Observado em cerca de 15%–20% dos doentes com MG
• Frequentemente, é necessária ventilação mecânica.

Fatores de agravamento para exacerbação da doença

• Fadiga
• Stress ou esforço
• Infeções
• Irregularidade na realização do tratamento
• Diminuição repentina ou inadequada de imunossupressores
• Fármacos:
  • Beta-bloqueantes
  • Bloqueadores do canal de cálcio
  • Fenitoína
  • Quinidina
  • Lítio
  • Aminoglicosídeos
  • Ketamina
  • Lidocaína
• Gravidez e período pós-parto
• Menstruação, síndrome pré-menstrual
• Progressão de doenças crónicas (doenças cardíacas/renais/autoimunes)

Diagnóstico

Testes serológicos

• Detecção sérica de anticorpos contra AChRs:
  • Teste objetivamente fraco
  • Altamente específico: cerca de 80% em MG generalizada e 30%–40% em miastenia ocular
• 3 variações de anticorpos AChR:
  • Anticorpos de ligação:
    • Ativação do complemento → perda de AChRs
    • A sensibilidade é alta.
    • Falsos positivos são raros.
  • Anticorpos moduladores:
    • Causa modulação antigénica → endocitose do receptor
    • 2%–4% dos doentes com anticorpos de ligação negativa terão anticorpos moduladores.
    • 73% dos doentes com timoma e MG terão anticorpos moduladores.
  • Anticorpos bloqueadores:
    • Atue como um antagonista competitivo no AChR
    • Presente em 50% dos doentes com MG generalizada e 30% dos doentes com MG ocular
    • < 1% dos doentes têm apenas anticorpos bloqueadores (sem ligação detectável ou anticorpos moduladores).
• Outros anticorpos são:
  • Anticorpo anti-MuSK
  • Anticorpo de antimusculo liso (presente em 80% dos MG relacionados com o timo)
  • Anticorpo anti-lipoproteína relacionado a proteína 4
  • Anticorpo Anti-Agrin
• Os anticorpos antinucleares e o fator reumatoide são testados para descartar o lúpus eritematoso sistémico.

Testes clínicos

• Teste de gelo:
  • Princípio: Baixas temperaturas melhoram a transmissão neuromuscular.
  • Procedimento: bolsa cheia de gelo é colocada sobre a pálpebra fechada durante 2 minutos, depois a bolsa é retirada para avaliação da extensão da ptose.
  • Inferência: A melhoria da ptose é um resultado positivo.
  • A sensibilidade é cerca de 80%
• Teste do edrofônio/tensilon:
  • Este teste é usado apenas em áreas onde o edrofônio está disponível. Este teste não é usado atualmente nos Estados Unidos, porque o medicamento não está disponível.
  • Usado apenas em doentes com ptose ou oftalmoparesia óbvia
  • Princípio: O cloreto de edrofônio é um inibidor da acetilcolinesterase (AChE) com rápido início de ação e curta duração de ação.
  • Procedimento:
    • Uma dose de teste inicial de 2 mg é dada, seguida por outra dose de 2 mg a cada 60 segundos até que uma resposta seja desencadeada.
    • A dose máxima administrada é de 10 mg.
  • Inferência: A melhora da ptose é um resultado positivo.

Testes de eletrodiagnóstico

• Velocidade de condução nervosa:
  • Mede a velocidade de transmissão dos nervos sensoriais ou motores
  • Resposta decremental com estimulação nervosa repetitiva: presente em > 90% dos casos de MG
• Eletromiografia de fibra única (EMG):
  • Este teste mede a atividade elétrica dos impulsos entre o cérebro e o músculo.
  • Agulhas pequenas são inseridas ao redor dos olhos, testa e braços.
  • Perturbação da transdução de sinal (também conhecido como “Jitter”): presente em> 90% casos de MG

Imagiologia

A ressonância magnética ou tomografia computadorizada do tórax é realizada para descartar a possibilidade de um timoma.

Tratamento

Farmacoterapia

Inibidores da acetilcolinesterase:

• Útil para formas leves e moderadas de MG
• Aumenta a quantidade de acetilcolina disponível, evitando a sua degradação
• O fármaco mais comummente usada é piridostigmina, um inibidor oral da AChE.
• Normalmente combinado com os agentes imunossupressores:
  • Em MG generalizada
  • Em doentes sintomáticos, mesmo após estarem em terapia com piridostigmina
• Efeitos adversos (muscarínicos):
  • Cólicas abdominais
  • Diarreia
  • Bradicardia
  • Aumento da salivação
  • Secreções brônquicas aumentadas

Drogas imunossupressoras crónicas:

• Glucocorticoides:
  • O glicocorticóide mais comummente usado é a prednisona.
  • O agravamento transitório dos sintomas é um efeito adverso comum dos glucocorticoides em alta dose; portanto, deve ser considerado um regime inicial de baixa dose com escalamento posterior.
  • Após se atingir a dose necessária, a dose é mantida constante por um tempo e a redução gradual do medicamento é considerada para evitar uma recaída.
  • Efeitos adversos:
    • Ganho de peso
    • Hematomas fáceis
    • Hipertensão
    • Diabetes
    • Osteoporose
  • Monitorização:
    • Dieta adequada, suplementação de cálcio e vitaminas
    • Medição periódica da densidade óssea
    • Monitorização de rotina da pressão arterial e glicose sérica
    • Avaliação anual de catarata e glaucoma
    • Profilaxia de pneumonia por Pneumocystis em doentes com uma dose mais alta de prednisona
• Medicamentos imunossupressores não esteróides:
  • Azatioprina:
    • Análogo de purina que inibe a síntese de ácidos nucleicos
    • Interfere com a proliferação de células T e B
    • Reduz os anticorpos AChR
  • Micofenolato de mofetil: inibe a proliferação de linfócitos ao bloquear a síntese de purinas
  • Tacrolimus:
    • Inibe a calcineurina e a produção de IL-2
    • Inibe a resposta imune dependente de linfócitos T
    • Efeitos adversos:
      • Hiperglicemia
      • Hipomagnesemia
      • Tremores
      • Parestesia
  • Ciclosporina:
    • A ação é semelhante à do tacrolimus
    • Efeitos adversos: nefrotoxicidade e hipertensão

Imunoterapia IV

• Plasmaferese:
  • Remove AChR ou anticorpos MuSK da circulação
  • A plasmaferese é considerada apenas em emergências, como disfagia ou insuficiência respiratória, pois está associada a efeitos adversos e é cara.
  • Os efeitos adversos observados são:
    • Hipotensão
    • Infeções
    • Trombose
  • Contra-indicado em doentes com sepsis
  • 1 sessão/dia × 5 dias
  • Início de ação: 3–10 dias
  • Duração de ação: 3-6 semanas
• Imunoglobulina IV (IVIG):
  • A imunoglobulina IV é também uma opção de tratamento considerada apenas em caso de emergência, especialmente se a insuficiência respiratória for o sintoma inicial.
  • A infusão IV da imunoglobulina do dador pode modular o sistema imunológico e reduzir os efeitos dos autoanticorpos (pode ser realizada por meio de um acesso periférico).
  • Menos eficaz na MG leve ou moderada
  • Efeitos adversos:
    • Cefaleia
    • Arrepios
    • Tonturas
    • Retenção de fluidos/Edema
    • Trombose
    • Anafilaxia
    • Meningite asséptica
    • Insuficiência renal aguda
  • Contraindicado em doentes com insuficiência renal
  • 0,4 g/kg/dia × 5 dias
  • Início de ação: 14 dias
  • Duração de ação: 30 dias
• Anticorpos monoclonais:
  • Rituximab: eficaz no tratamento de MuSK MG
  • Eculizumab:
    • Anticorpo monoclonal direcionado ao complemento 5
    • Eficaz em doentes com MG generalizada positivos para anticorpos AchR

Timectomia

• Os estudos sugerem que em doentes submetidos a uma timectomia, quando indicada, ocorre remissão e diminuição da dependência de fármacos.
• As indicações são:
  • Doentes com timoma
  • Doentes sem timoma:
    • Anticorpo anti-AChR positivo
    • <60 anos com MG generalizada
• A timectomia não é recomendada em doentes com anticorpos MuSK.

Tratamento da crise miasténica

• A intubação/ventilação mecânica pode ser realizada eletivamente antes da ocorrência de situações emergentes.
• A terapêutica com o inibidor da colinesterase é interrompida temporariamente.
• As terapêuticas rápidas incluem plasmaférese e IVIG.
• Os fármacos imunossupressores são iniciados em doses moderadas a altas.

Prognóstico

• Com o desenvolvimento do tratamento ao longo das décadas, o prognóstico dos doentes melhorou significativamente e os doentes podem levar uma vida quase normal.
• Poucos casos entram em remissão temporária ou permanentemente.
• Em 50% dos casos, a timectomia pode levar à remissão estável e completa.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Lambert-Eaton: síndrome da junção neuromuscular autoimune associada ao carcinoma pulmonar de células pequenas: os sintomas incluem fraqueza muscular (temporariamente aliviada com esforço), ptose, boca seca, alterações na bexiga e intestinos, disfunção erétil e parestesias. A síndrome de Lambert-Eaton é diagnosticado por deteção de anticorpos, eletromiografia e imagiologia aos pulmões. O tratamento inclui imunossupressores e tratamento da malignidade (quando indicado).
• Síndrome de Guillain-Barré: doença autoimune do sistema nervoso periférico desencadeada por uma infecção bacteriana ou viral aguda: o síndrome de Guillain-Barré apresenta-se com parestesias iniciais nos pés e nas pernas, progredindo para paralisia ascendente. O síndrome é diagnosticada por análise do LCR, eletromiografia e estudos de condução nervosa. O síndrome de Guillain-Barré é tratado com plasmaferese e terapêutica com imunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes e fisioterapia.
• Esclerose lateral amiotrófica: grupo de distúrbios neurológicos que envolvem neurónios associados ao movimento voluntário: a apresentação clínica inclui fasciculações, cãibras musculares, espasticidade e disartria, progressivas ao longo do tempo. Não há teste definitivo e o diagnóstico depende muito da história clínica e do exame objetivo. O tratamento inclui cuidados de suporte, pois nenhuma cura foi encontrada ainda.
• Botulismo: doença infecciosa da junção neuromuscular de origem alimentar causada pelo organismo Clostridium botulinum. Clinicamente, o botulismo se apresenta com ptose, cólicas abdominais, déficits neurológicos simétricos, diplopia e visão turva. O botulismo é diagnosticado pelo isolamento do organismo e detecção da toxina no soro ou na fonte de alimento. O botulismo é tratado com antitoxina botulínica, imunoglobulina e fisioterapia.
• Paralisia da carraça: a paralisia da carraça é causada pela injeção de toxina através da picada de um carrapato. Os sintomas ocorrem dentro de 2–7 dias após a picada. A apresentação clínica inclui dormência e fraqueza iniciais em ambas as pernas, que progride para paralisia ascendente e dificuldade respiratória em algumas horas. Os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos ou ausentes. O diagnóstico é baseado nos sintomas e na descoberta de uma carraça incrustada, geralmente no couro cabeludo. Tratada pela remoção do carrapato, limpeza do local da picada e monitorização de dificuldade respiratória.