Miastenia Gravis

Visão Geral

Definição

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune crónica na qual os anticorpos atacam o complexo do receptor Receptor Receptors are proteins located either on the surface of or within a cell that can bind to signaling molecules known as ligands (e.g., hormones) and cause some type of response within the cell. Receptors de acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular.

Epidemiologia

• Incidência anual: 7-23 casos por milhão
• Proporção mulher-homem: 3: 2
• Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas o pico de incidência é observado em mulheres entre 20 e 30 anos e homens entre 50 e 60 anos
• Comummente afeta mulheres no período pós-parto
• 50% dos doentes apresentam inicialmente sintomas oculares e, em um ano, desenvolvem sintomas generalizados, como fraqueza ou fadiga.
• Houve uma redução dramática na mortalidade de 75% para 4,5% devido a mudanças no tratamento.

Etiologia

• Anticorpos contra AChRs:
  • Os autoanticorpos atuam na junção neuromuscular e bloqueiam a ligação da acetilcolina ou destroem os locais do receptor Receptor Receptors are proteins located either on the surface of or within a cell that can bind to signaling molecules known as ligands (e.g., hormones) and cause some type of response within the cell. Receptors.
  • Os autoanticorpos também podem bloquear a ação da tirosina-quinase específica do músculo (MuSK), um componente transmembrana da junção neuromuscular.
• Timo:
  • A pesquisa sugere que o timo está envolvido na manutenção de anticorpos contra AChRs.
  • Alguns doentes com diagnóstico de MG têm timomas associados (10%), e a MG pode se apresentar como síndrome paraneoplásica secundária a timomas.
  • 60%–80% têm hiperplasia tímica.
• Anticorpos contra a proteína 4 relacionada à lipoproteína:
  • Alguns doentes com MG não têm anticorpos contra AChRs ou MuSK; em vez disso, eles desenvolvem anticorpos contra a proteína 4 relacionada à lipoproteína.
  • Este tipo de MG é denominado MG negativa para anticorpos.
  • A proteína 4 relacionada à lipoproteína está presente na membrana pós-sináptica e induz o agrupamento de AChRs.

Classificação e Fisiopatologia

Classificação

Existem 2 formas clínicas principais de MG:

• Miastenia ocular: fraqueza limitada às pálpebras e músculos extraoculares sendo caracterizada por ptose e paresia oculomotora.
• Miastenia generalizada:
  • A fraqueza não ocorre apenas nos músculos oculares, afeta também os músculos bulbares, dos membros e respiratórios.
  • A fraqueza pode ser proximal, distal, simétrica ou assimétrica.

Além disso, existem formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome raras de MG que afetam principalmente a população pediátrica:

• MGs neonatais:
  • Condição rara que ocorre quando mães com MG têm filhos que nascem com a doença.
  • Passagem transplacentária de anticorpos maternos que atacam a junção neuromuscular
  • O tratamento imediato pode resolver a doença dentro de 2 meses após o nascimento.
• Síndrome miasténica congénita:
  • Forma rara e hereditária de miastenia que está presente desde o nascimento.
  • Esse síndrome pode ser o resultado de mutações raras que afetam a transmissão neuromuscular.

A miastenia gravis também pode ser classificada com base no perfil sorológico dos anticorpos presentes:

• A presença de anticorpos contra AChR ou MuSK é referida como MG seropositiva:
  • MG AChR-positivo:
    • Apresenta-se principalmente com fraqueza muscular dos membros proximais
    • Fraqueza facial, bulbar e respiratória também podem estar presentes.
    • Presente em cerca de 80% dos casos de MG
    • Presente em 30%–40% da MG ocular
    • 20% de probabilidade de remissão
  • MG MuSK-positivo:
    • Apresenta-se principalmente com fraqueza facial, bulbar e respiratória
    • Fraqueza nos membros inexistente ou relativamente leve
    • Comum em doentes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovens do sexo feminino
    • Presente em 30%–40% dos casos de MG em que o anticorpo AChR está ausente
    • Menos probabilidade de remissão
• A ausência de anticorpos AChR ou MuSK na presença de sinais/sintomas clínicos é referida como MG seronegativa (15% dos casos).

Patogénese

• Anticorpos AChR (produzidos no timo):
  • São subtipos IgG1 e IgG3 e divalentes
  • Os anticorpos têm como alvo os AChRs na membrana pós-sináptica.
  • Os anticorpos ativam a via clássica do complemento, que por sua vez ativa o complexo de ataque à membrana (MAC).
  • A reação é classificada como reação de hipersensibilidade do tipo 2 (ou seja, causa lesão citotóxica).
  • O MAC causa um influxo de cálcio que danifica a membrana pós-sináptica, que por sua vez danifica os AChRs.
• Anticorpos MuSK:
  • Principalmente subtipo IgG4
  • A patogénese não está bem delineada.
• Efeitos na junção neuromuscular:
  • Danos aos AChRs levam à diminuição da ligação da acetilcolina, que por sua vez prejudica a transdução do sinal na junção neuromuscular.
  • A diminuição da resposta causa falha na contração muscular, o que causa fraqueza e fadiga do músculo esquelético.

Apresentação Clínica

Características gerais

• A miastenia gravis apresenta-se inicialmente como uma fraqueza muscular específica que progride ao longo do dia e agrava com o esforço.
• Cerca de 50% dos doentes apresentam inicialmente sintomas oculares.
• Fatigabilidade é uma característica marcante, por exemplo:
  • Início por diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis ou agravamento após leitura por um tempo
  • Energia/força adequada no início de uma tarefa que diminui com o tempo
• Ausência de sintomas/achados sensitivos
• Reflexos tendinosos profundos normais (RTPs)
• Função autonómica normal

Sintomas oculares

• Ptose
• Diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis
• Oftalmoplegia
• Lagoftalmo
• Sinal da cortina: quando a pálpebra do olho mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome ptótico é levantada manualmente, há um aumento da ptose no olho contralateral devido à dupla inervação de ambos os músculos elevadores da pálpebra.
• É importante notar que não há achados pupilares.

Sintomas bulbares

• Disartria
• Disfagia
• Voz anasalada/hipofónica
• Mastigação fraca
• Regurgitação/aspiração nasal

Sintomas faciais

• Paralisia facial
• Expressão miasténica de zanga: desvio do canto da boca

Sintomas de pescoço e membros

• Síndrome da cabeça caída: o enfraquecimento dos músculos extensores leva à queda da cabeça, que, por sua vez, causa dor nos músculos posteriores do pescoço devido ao esforço para manter a cabeça direita.
• Os músculos proximais estão mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome envolvidos do que os distais.
• Os músculos do braço estão mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome envolvidos do que os da perna.

Sintomas respiratórios

• Dispneia
• Respiração fraca
• Insuficiência respiratória: causa rara, mas séria, de morbilidade e mortalidade (<1%)

Crise miasténica

• Exacerbação aguda de sintomas de MG com risco de vida
• A crise miasténica apresenta-se como:
  • Acumulo de saliva Saliva The clear, viscous fluid secreted by the salivary glands and mucous glands of the mouth. It contains mucins, water, organic salts, and ptyalin. Salivary Glands: Anatomy que causa salivação
  • Fraqueza na mandíbula ou na língua
  • Disartria
  • Dispneia/respiração difícil/respiração superficial
  • Insuficiência respiratória devido a fraqueza nos músculos diafragmáticos e intercostais
• Observado em cerca de 15%–20% dos doentes com MG
• Frequentemente, é necessária ventilação mecânica.

Fatores de agravamento para exacerbação da doença

• Fadiga
• Stress ou esforço
• Infeções
• Irregularidade na realização do tratamento
• Diminuição repentina ou inadequada de imunossupressores
• Fármacos:
  • Beta-bloqueantes
  • Bloqueadores do canal de cálcio
  • Fenitoína
  • Quinidina
  • Lítio
  • Aminoglicosídeos
  • Ketamina
  • Lidocaína
• Gravidez e período pós-parto
• Menstruação, síndrome pré-menstrual
• Progressão de doenças crónicas (doenças cardíacas/renais/autoimunes)

Diagnóstico

Testes Testes Gonadal Hormones serológicos

• Detecção sérica de anticorpos contra AChRs:
  • Teste objetivamente fraco
  • Altamente específico: cerca de 80% em MG generalizada e 30%–40% em miastenia ocular
• 3 variações de anticorpos AChR:
  • Anticorpos de ligação:
    • Ativação do complemento → perda de AChRs
    • A sensibilidade é alta.
    • Falsos positivos são raros.
  • Anticorpos moduladores:
    • Causa modulação antigénica → endocitose do receptor Receptor Receptors are proteins located either on the surface of or within a cell that can bind to signaling molecules known as ligands (e.g., hormones) and cause some type of response within the cell. Receptors
    • 2%–4% dos doentes com anticorpos de ligação negativa terão anticorpos moduladores.
    • 73% dos doentes com timoma e MG terão anticorpos moduladores.
  • Anticorpos bloqueadores:
    • Atue como um antagonista competitivo no AChR
    • Presente em 50% dos doentes com MG generalizada e 30% dos doentes com MG ocular
    • < 1% dos doentes têm apenas anticorpos bloqueadores (sem ligação detectável ou anticorpos moduladores).
• Outros anticorpos são:
  • Anticorpo anti-MuSK
  • Anticorpo de antimusculo liso (presente em 80% dos MG relacionados com o timo)
  • Anticorpo anti-lipoproteína relacionado a proteína 4
  • Anticorpo Anti-Agrin
• Os anticorpos antinucleares e o fator reumatoide são testados para descartar o lúpus eritematoso sistémico.

Testes Testes Gonadal Hormones clínicos

• Teste de gelo:
  • Princípio: Baixas temperaturas melhoram a transmissão neuromuscular.
  • Procedimento: bolsa cheia de gelo é colocada sobre a pálpebra fechada durante 2 minutos, depois a bolsa é retirada para avaliação da extensão da ptose.
  • Inferência: A melhoria da ptose é um resultado positivo.
  • A sensibilidade é cerca de 80%
• Teste do edrofônio/tensilon:
  • Este teste é usado apenas em áreas onde o edrofônio está disponível. Este teste não é usado atualmente nos Estados Unidos, porque o medicamento não está disponível.
  • Usado apenas em doentes com ptose ou oftalmoparesia óbvia
  • Princípio: O cloreto de edrofônio é um inibidor da acetilcolinesterase (AChE) com rápido início de ação e curta duração de ação.
  • Procedimento:
    • Uma dose de teste inicial de 2 mg é dada, seguida por outra dose de 2 mg a cada 60 segundos até que uma resposta seja desencadeada.
    • A dose máxima administrada é de 10 mg.
  • Inferência: A melhora da ptose é um resultado positivo.

Testes Testes Gonadal Hormones de eletrodiagnóstico

• Velocidade de condução nervosa:
  • Mede a velocidade de transmissão dos nervos sensoriais ou motores
  • Resposta decremental com estimulação nervosa repetitiva: presente em > 90% dos casos de MG
• Eletromiografia de fibra única (EMG):
  • Este teste mede a atividade elétrica dos impulsos entre o cérebro e o músculo.
  • Agulhas pequenas são inseridas ao redor dos olhos, testa e braços.
  • Perturbação da transdução de sinal (também conhecido como “Jitter”): presente em> 90% casos de MG

Imagiologia

A ressonância magnética ou tomografia computadorizada do tórax é realizada para descartar a possibilidade de um timoma.

Tratamento

Farmacoterapia

Inibidores da acetilcolinesterase:

• Útil para formas leves e moderadas de MG
• Aumenta a quantidade de acetilcolina disponível, evitando a sua degradação
• O fármaco mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comummente usada é piridostigmina, um inibidor oral da AChE.
• Normalmente combinado com os agentes imunossupressores:
  • Em MG generalizada
  • Em doentes sintomáticos, mesmo após estarem em terapia com piridostigmina
• Efeitos adversos (muscarínicos):
  • Cólicas abdominais
  • Diarreia
  • Bradicardia
  • Aumento da salivação
  • Secreções brônquicas aumentadas

Drogas imunossupressoras crónicas:

• Glucocorticoides:
  • O glicocorticóide mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comummente usado é a prednisona.
  • O agravamento transitório dos sintomas é um efeito adverso comum dos glucocorticoides em alta dose; portanto, deve ser considerado um regime inicial de baixa dose com escalamento posterior.
  • Após se atingir a dose necessária, a dose é mantida constante por um tempo e a redução gradual do medicamento é considerada para evitar uma recaída.
  • Efeitos adversos:
    • Ganho de peso
    • Hematomas fáceis
    • Hipertensão
    • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus
    • Osteoporose
  • Monitorização:
    • Dieta adequada, suplementação de cálcio e vitaminas
    • Medição periódica da densidade óssea
    • Monitorização de rotina da pressão arterial e glicose sérica
    • Avaliação anual de catarata e glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma
    • Profilaxia de pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia por Pneumocystis em doentes com uma dose mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome alta de prednisona
• Medicamentos imunossupressores não esteróides:
  • Azatioprina:
    • Análogo de purina que inibe a síntese de ácidos nucleicos
    • Interfere com a proliferação de células T e B
    • Reduz os anticorpos AChR
  • Micofenolato de mofetil: inibe a proliferação de linfócitos ao bloquear a síntese de purinas
  • Tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants:
    • Inibe a calcineurina e a produção de IL-2
    • Inibe a resposta imune dependente de linfócitos T
    • Efeitos adversos:
      • Hiperglicemia
      • Hipomagnesemia
      • Tremores
      • Parestesia
  • Ciclosporina:
    • A ação é semelhante à do tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants
    • Efeitos adversos: nefrotoxicidade e hipertensão

Imunoterapia IV

• Plasmaferese:
  • Remove AChR ou anticorpos MuSK da circulação
  • A plasmaferese é considerada apenas em emergências, como disfagia ou insuficiência respiratória, pois está associada a efeitos adversos e é cara.
  • Os efeitos adversos observados são:
    • Hipotensão
    • Infeções
    • Trombose
  • Contra-indicado em doentes com sepsis Sepsis Systemic inflammatory response syndrome with a proven or suspected infectious etiology. When sepsis is associated with organ dysfunction distant from the site of infection, it is called severe sepsis. When sepsis is accompanied by hypotension despite adequate fluid infusion, it is called septic shock. Sepsis and Septic Shock
  • 1 sessão/dia × 5 dias
  • Início de ação: 3–10 dias
  • Duração de ação: 3-6 semanas
• Imunoglobulina IV ( IVIG IVIG Dermatomyositis):
  • A imunoglobulina IV é também uma opção de tratamento considerada apenas em caso de emergência, especialmente se a insuficiência respiratória for o sintoma inicial.
  • A infusão IV da imunoglobulina do dador pode modular o sistema imunológico e reduzir os efeitos dos autoanticorpos (pode ser realizada por meio de um acesso periférico).
  • Menos eficaz na MG leve ou moderada
  • Efeitos adversos:
    • Cefaleia
    • Arrepios
    • Tonturas
    • Retenção de fluidos/ Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
    • Trombose
    • Anafilaxia
    • Meningite asséptica
    • Insuficiência renal aguda
  • Contraindicado em doentes com insuficiência renal
  • 0,4 g/kg/dia × 5 dias
  • Início de ação: 14 dias
  • Duração de ação: 30 dias
• Anticorpos monoclonais:
  • Rituximab Rituximab A murine-derived monoclonal antibody and antineoplastic agent that binds specifically to the cd20 antigen and is used in the treatment of leukemia; lymphoma and rheumatoid arthritis. Immunosuppressants: eficaz no tratamento de MuSK MG
  • Eculizumab:
    • Anticorpo monoclonal direcionado ao complemento 5
    • Eficaz em doentes com MG generalizada positivos para anticorpos AchR

Timectomia

• Os estudos sugerem que em doentes submetidos a uma timectomia, quando indicada, ocorre remissão e diminuição da dependência de fármacos.
• As indicações são:
  • Doentes com timoma
  • Doentes sem timoma:
    • Anticorpo anti-AChR positivo
    • <60 anos com MG generalizada
• A timectomia não é recomendada em doentes com anticorpos MuSK.

Tratamento da crise miasténica

• A intubação/ventilação mecânica pode ser realizada eletivamente antes da ocorrência de situações emergentes.
• A terapêutica com o inibidor da colinesterase é interrompida temporariamente.
• As terapêuticas rápidas incluem plasmaférese e IVIG IVIG Dermatomyositis.
• Os fármacos imunossupressores são iniciados em doses moderadas a altas.

Prognóstico

• Com o desenvolvimento do tratamento ao longo das décadas, o prognóstico dos doentes melhorou significativamente e os doentes podem levar uma vida quase normal.
• Poucos casos entram em remissão temporária ou permanentemente.
• Em 50% dos casos, a timectomia pode levar à remissão estável e completa.

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Lambert-Eaton: síndrome da junção neuromuscular autoimune associada ao carcinoma pulmonar de células pequenas: os sintomas incluem fraqueza muscular (temporariamente aliviada com esforço), ptose, boca seca, alterações na bexiga e intestinos, disfunção erétil e parestesias. A síndrome de Lambert-Eaton é diagnosticado por deteção de anticorpos, eletromiografia e imagiologia aos pulmões. O tratamento inclui imunossupressores e tratamento da malignidade (quando indicado).
• Síndrome de Guillain-Barré: doença autoimune do sistema nervoso periférico desencadeada por uma infecção bacteriana ou viral aguda: o síndrome de Guillain-Barré apresenta-se com parestesias iniciais nos pés e nas pernas, progredindo para paralisia ascendente. O síndrome é diagnosticada por análise do LCR, eletromiografia e estudos de condução nervosa. O síndrome de Guillain-Barré é tratado com plasmaferese e terapêutica com imunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes e fisioterapia.
• Esclerose lateral amiotrófica: grupo de distúrbios neurológicos que envolvem neurónios associados ao movimento voluntário: a apresentação clínica inclui fasciculações, cãibras musculares, espasticidade e disartria, progressivas ao longo do tempo. Não há teste definitivo e o diagnóstico depende muito da história clínica e do exame objetivo. O tratamento inclui cuidados de suporte, pois nenhuma cura foi encontrada ainda.
• Botulismo: doença infecciosa da junção neuromuscular de origem alimentar causada pelo organismo Clostridium botulinum Clostridium botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia. Clinicamente, o botulismo se apresenta com ptose, cólicas abdominais, déficits neurológicos simétricos, diplopia Diplopia A visual symptom in which a single object is perceived by the visual cortex as two objects rather than one. Disorders associated with this condition include refractive errors; strabismus; oculomotor nerve diseases; trochlear nerve diseases; abducens nerve diseases; and diseases of the brain stem and occipital lobe. Myasthenia Gravis e visão turva. O botulismo é diagnosticado pelo isolamento do organismo e detecção da toxina no soro ou na fonte de alimento. O botulismo é tratado com antitoxina botulínica, imunoglobulina e fisioterapia.
• Paralisia da carraça: a paralisia da carraça é causada pela injeção de toxina através da picada de um carrapato. Os sintomas ocorrem dentro de 2–7 dias após a picada. A apresentação clínica inclui dormência e fraqueza iniciais em ambas as pernas, que progride para paralisia ascendente e dificuldade respiratória em algumas horas. Os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos ou ausentes. O diagnóstico é baseado nos sintomas e na descoberta de uma carraça incrustada, geralmente no couro cabeludo. Tratada pela remoção do carrapato, limpeza do local da picada e monitorização de dificuldade respiratória.