Miastenia Gravis

A miastenia gravis (MG) é uma doença neuromuscular autoimune caracterizada por fraqueza e fatigabilidade dos músculos esqueléticos causada por disfunção/destruição dos receptores de acetilcolina na junção neuromuscular. A miastenia gravis apresenta-se com fadiga, ptose, diplopia, disfagia, dificuldades respiratórias e fraqueza progressiva nos membros, levando à dificuldade de movimentos. O diagnóstico é estabelecido com base na apresentação clínica, deteção de anticorpos e estudos eletrofisiológicos. O tratamento visa aumentar a atividade da acetilcolina na junção neuromuscular e supressão de anticorpos. Essa doença pode estar associada a timomas e hiperplasia do timo, sendo às vezes indicada a timectomia. A miastenia gravis pode progredir para uma crise colinérgica com risco de vida com insuficiência respiratória, mas isso pode ser evitado com o tratamento adequado. O prognóstico é geralmente bom com o tratamento, e alguns doentes podem atingir uma remissão a longo prazo.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Visão Geral

Definição

A miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune crónica na qual os anticorpos atacam o complexo do receptor de acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular.

Epidemiologia

  • Incidência anual: 7-23 casos por milhão
  • Proporção mulher-homem: 3: 2
  • Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas o pico de incidência é observado em mulheres entre 20 e 30 anos e homens entre 50 e 60 anos
  • Comummente afeta mulheres no período pós-parto
  • 50% dos doentes apresentam inicialmente sintomas oculares e, em um ano, desenvolvem sintomas generalizados, como fraqueza ou fadiga.
  • Houve uma redução dramática na mortalidade de 75% para 4,5% devido a mudanças no tratamento.

Etiologia

  • Anticorpos contra AChRs:
    • Os autoanticorpos atuam na junção neuromuscular e bloqueiam a ligação da acetilcolina ou destroem os locais do receptor.
    • Os autoanticorpos também podem bloquear a ação da tirosina-quinase específica do músculo (MuSK), um componente transmembrana da junção neuromuscular.
  • Timo:
    • A pesquisa sugere que o timo está envolvido na manutenção de anticorpos contra AChRs.
    • Alguns doentes com diagnóstico de MG têm timomas associados (10%), e a MG pode se apresentar como síndrome paraneoplásica secundária a timomas.
    • 60%–80% têm hiperplasia tímica.
  • Anticorpos contra a proteína 4 relacionada à lipoproteína:
    • Alguns doentes com MG não têm anticorpos contra AChRs ou MuSK; em vez disso, eles desenvolvem anticorpos contra a proteína 4 relacionada à lipoproteína.
    • Este tipo de MG é denominado MG negativa para anticorpos.
    • A proteína 4 relacionada à lipoproteína está presente na membrana pós-sináptica e induz o agrupamento de AChRs.

Classificação e Fisiopatologia

Classificação

Existem 2 formas clínicas principais de MG:

  • Miastenia ocular: fraqueza limitada às pálpebras e músculos extraoculares sendo caracterizada por ptose e paresia oculomotora.
  • Miastenia generalizada:
    • A fraqueza não ocorre apenas nos músculos oculares, afeta também os músculos bulbares, dos membros e respiratórios.
    • A fraqueza pode ser proximal, distal, simétrica ou assimétrica.

Além disso, existem formas mais raras de MG que afetam principalmente a população pediátrica:

  • MGs neonatais:
    • Condição rara que ocorre quando mães com MG têm filhos que nascem com a doença.
    • Passagem transplacentária de anticorpos maternos que atacam a junção neuromuscular
    • O tratamento imediato pode resolver a doença dentro de 2 meses após o nascimento.
  • Síndrome miasténica congénita:
    • Forma rara e hereditária de miastenia que está presente desde o nascimento.
    • Esse síndrome pode ser o resultado de mutações raras que afetam a transmissão neuromuscular.

A miastenia gravis também pode ser classificada com base no perfil sorológico dos anticorpos presentes:

  • A presença de anticorpos contra AChR ou MuSK é referida como MG seropositiva:
    • MG AChR-positivo:
      • Apresenta-se principalmente com fraqueza muscular dos membros proximais
      • Fraqueza facial, bulbar e respiratória também podem estar presentes.
      • Presente em cerca de 80% dos casos de MG
      • Presente em 30%–40% da MG ocular
      • 20% de probabilidade de remissão
    • MG MuSK-positivo:
      • Apresenta-se principalmente com fraqueza facial, bulbar e respiratória
      • Fraqueza nos membros inexistente ou relativamente leve
      • Comum em doentes mais jovens do sexo feminino
      • Presente em 30%–40% dos casos de MG em que o anticorpo AChR está ausente
      • Menos probabilidade de remissão
  • A ausência de anticorpos AChR ou MuSK na presença de sinais/sintomas clínicos é referida como MG seronegativa (15% dos casos).

Patogénese

  • Anticorpos AChR (produzidos no timo):
    • São subtipos IgG1 e IgG3 e divalentes
    • Os anticorpos têm como alvo os AChRs na membrana pós-sináptica.
    • Os anticorpos ativam a via clássica do complemento, que por sua vez ativa o complexo de ataque à membrana (MAC).
    • A reação é classificada como reação de hipersensibilidade do tipo 2 (ou seja, causa lesão citotóxica).
    • O MAC causa um influxo de cálcio que danifica a membrana pós-sináptica, que por sua vez danifica os AChRs.
  • Anticorpos MuSK:
    • Principalmente subtipo IgG4
    • A patogénese não está bem delineada.
  • Efeitos na junção neuromuscular:
    • Danos aos AChRs levam à diminuição da ligação da acetilcolina, que por sua vez prejudica a transdução do sinal na junção neuromuscular.
    • A diminuição da resposta causa falha na contração muscular, o que causa fraqueza e fadiga do músculo esquelético.
Fisiopatologia da miastenia gravis

Fisiopatologia da miastenia gravis

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

Características gerais

  • A miastenia gravis apresenta-se inicialmente como uma fraqueza muscular específica que progride ao longo do dia e agrava com o esforço.
  • Cerca de 50% dos doentes apresentam inicialmente sintomas oculares.
  • Fatigabilidade é uma característica marcante, por exemplo:
    • Início por diplopia ou agravamento após leitura por um tempo
    • Energia/força adequada no início de uma tarefa que diminui com o tempo
  • Ausência de sintomas/achados sensitivos
  • Reflexos tendinosos profundos normais (RTPs)
  • Função autonómica normal

Sintomas oculares

  • Ptose
  • Diplopia
  • Oftalmoplegia
  • Lagoftalmo
  • Sinal da cortina: aumento da ptose com o olhar fixo para cima
  • É importante notar que não há achados pupilares.
Ptose na miastenia gravis

Ptose em doente com miastenia gravis

Imagem: “Myasthenia Gravis” por Posey & Spiller. Licença: Public Domain

Sintomas bulbares

  • Disartria
  • Disfagia
  • Voz anasalada/hipofónica
  • Mastigação fraca
  • Regurgitação/aspiração nasal

Sintomas faciais

  • Paralisia facial
  • Expressão miasténica de zanga: desvio do canto da boca

Sintomas de pescoço e membros

  • Síndrome da cabeça caída: o enfraquecimento dos músculos extensores leva à queda da cabeça, que, por sua vez, causa dor nos músculos posteriores do pescoço devido ao esforço para manter a cabeça direita.
  • Os músculos proximais estão mais envolvidos do que os distais.
  • Os músculos do braço estão mais envolvidos do que os da perna.

Sintomas respiratórios

  • Dispneia
  • Respiração fraca
  • Insuficiência respiratória: causa rara, mas séria, de morbilidade e mortalidade (<1%)

Crise colinérgica

  • Exacerbação aguda de sintomas de MG com risco de vida
  • A crise miasténica apresenta-se como:
    • Acumulo de saliva que causa salivação
    • Fraqueza na mandíbula ou na língua
    • Disartria
    • Dispneia/respiração difícil/respiração superficial
    • Insuficiência respiratória devido a fraqueza nos músculos diafragmáticos e intercostais
  • Observado em cerca de 15%–20% dos doentes com MG
  • Frequentemente, é necessária ventilação mecânica.

Fatores de agravamento para exacerbação da doença

  • Fadiga
  • Stress ou esforço
  • Infeções
  • Irregularidade na realização do tratamento
  • Diminuição repentina ou inadequada de imunossupressores
  • Fármacos:
    • Beta-bloqueantes
    • Bloqueadores do canal de cálcio
    • Fenitoína
    • Quinidina
    • Lítio
    • Aminoglicosídeos
    • Ketamina
    • Lidocaína
  • Gravidez e período pós-parto
  • Menstruação, síndrome pré-menstrual
  • Progressão de doenças crónicas (doenças cardíacas/renais/autoimunes)

Diagnóstico

Testes serológicos

  • Detecção sérica de anticorpos contra AChRs:
    • Teste objetivamente fraco
    • Altamente específico: cerca de 80% em MG generalizada e 30%–40% em miastenia ocular
  • 3 variações de anticorpos AChR:
    • Anticorpos de ligação:
      • Ativação do complemento → perda de AChRs
      • A sensibilidade é alta.
      • Falsos positivos são raros.
    • Anticorpos moduladores:
      • Causa modulação antigénica → endocitose do receptor
      • 2%–4% dos doentes com anticorpos de ligação negativa terão anticorpos moduladores.
      • 73% dos doentes com timoma e MG terão anticorpos moduladores.
    • Anticorpos bloqueadores:
      • Atue como um antagonista competitivo no AChR
      • Presente em 50% dos doentes com MG generalizada e 30% dos doentes com MG ocular
      • < 1% dos doentes têm apenas anticorpos bloqueadores (sem ligação detectável ou anticorpos moduladores).
  • Outros anticorpos são:
    • Anticorpo anti-MuSK
    • Anticorpo de antimusculo liso (presente em 80% dos MG relacionados com o timo)
    • Anticorpo anti-lipoproteína relacionado a proteína 4
    • Anticorpo Anti-Agrin
  • Os anticorpos antinucleares e o fator reumatoide são testados para descartar o lúpus eritematoso sistémico.

Testes clínicos

  • Teste de gelo:
    • Princípio: Baixas temperaturas melhoram a transmissão neuromuscular.
    • Procedimento: bolsa cheia de gelo é colocada sobre a pálpebra fechada durante 2 minutos, depois a bolsa é retirada para avaliação da extensão da ptose.
    • Inferência: A melhoria da ptose após 1 minuto de aplicação é um resultado positivo.
    • A sensibilidade é cerca de 80%
  • Teste do edrofônio/tensilon:
    • Este teste é usado apenas em áreas onde o edrofônio está disponível. Este teste não é usado atualmente nos Estados Unidos, porque o medicamento não está disponível.
    • Usado apenas em doentes com ptose ou oftalmoparesia óbvia
    • Princípio: O cloreto de edrofônio é um inibidor da acetilcolinesterase (AChE) com rápido início de ação e curta duração de ação.
    • Procedimento:
      • Uma dose de teste inicial de 2 mg é dada, seguida por outra dose de 2 mg a cada 60 segundos até que uma resposta seja desencadeada.
      • A dose máxima administrada é de 10 mg.
    • Inferência: A melhora da ptose é um resultado positivo.

Testes de eletrodiagnóstico

  • Velocidade de condução nervosa:
    • Mede a velocidade de transmissão dos nervos sensoriais ou motores
    • Resposta decremental com estimulação nervosa repetitiva: presente em > 90% dos casos de MG
  • Eletromiografia de fibra única (EMG):
    • Este teste mede a atividade elétrica dos impulsos entre o cérebro e o músculo.
    • Agulhas pequenas são inseridas ao redor dos olhos, testa e braços.
    • Perturbação da transdução de sinal (também conhecido como “Jitter”): presente em> 90% casos de MG

Imagiologia

A ressonância magnética ou tomografia computadorizada do tórax é realizada para descartar a possibilidade de um timoma.

Timoma em tc

Tomografia computadorizada mostrando um grande timoma

Imagem: “Association between thymoma and persistent hypothermia: a case report” por Johns RH, Reinhardt AK. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

Farmacoterapia

Inibidores da acetilcolinesterase:

  • Útil para formas leves e moderadas de MG
  • Aumenta a quantidade de acetilcolina disponível, evitando a sua degradação
  • O fármaco mais comummente usada é piridostigmina, um inibidor oral da AChE.
  • Normalmente combinado com os agentes imunossupressores:
    • Em MG generalizada
    • Em doentes sintomáticos, mesmo após estarem em terapia com piridostigmina
  • Efeitos adversos (muscarínicos):
    • Cólicas abdominais
    • Diarreia
    • Bradicardia
    • Aumento da salivação
    • Secreções brônquicas aumentadas

Drogas imunossupressoras crónicas:

  • Glucocorticóides:
    • O glicocorticóide mais comummente usado é a prednisona.
    • O agravamento transitório dos sintomas é um efeito adverso comum dos glucocorticoides; portanto, um regime inicial de escalonamento de dose deve ser considerado.
    • Após se atingir a dose necessária, a dose é mantida constante por um tempo e a redução gradual do medicamento é considerada para evitar uma recaída.
    • Efeitos adversos:
      • Ganho de peso
      • Hematomas fáceis
      • Hipertensão
      • Diabetes
      • Osteoporose
    • Monitorização:
      • Dieta adequada, suplementação de cálcio e vitaminas
      • Medição periódica da densidade óssea
      • Monitorização de rotina da pressão arterial e glicose sérica
      • Avaliação anual de catarata e glaucoma
      • Profilaxia de pneumonia por Pneumocystis em doentes com uma dose mais alta de prednisona
  • Medicamentos imunossupressores não esteróides:
    • Azatioprina:
      • Análogo de purina que inibe a síntese de ácidos nucleicos
      • Interfere com a proliferação de células T e B
      • Reduz os anticorpos AChR
    • Micofenolato de mofetil: inibe a proliferação de linfócitos ao bloquear a síntese de purinas
    • Tacrolimus:
      • Inibe a calcineurina e a produção de IL-2
      • Inibe a resposta imune dependente de linfócitos T
      • Efeitos adversos:
        • Hiperglicemia
        • Hipomagnesemia
        • Tremores
        • Parestesia
    • Ciclosporina:
      • A ação é semelhante à do tacrolimus
      • Efeitos adversos: nefrotoxicidade e hipertensão

Imunoterapia IV

  • Plasmaferese:
    • Remove AChR ou anticorpos MuSK da circulação
    • A plasmaferese é considerada apenas em emergências, como disfagia ou insuficiência respiratória, pois está associada a efeitos adversos e é cara.
    • Os efeitos adversos observados são:
      • Hipotensão
      • Infeções
      • Trombose
    • Contra-indicado em doentes com sepsis
    • 1 sessão/dia × 5 dias
    • Início de ação: 3–10 dias
    • Duração de ação: 3-6 semanas
  • Imunoglobulina IV (IVIG):
    • A imunoglobulina IV é também uma opção de tratamento considerada apenas em caso de emergência, especialmente se a insuficiência respiratória for o sintoma inicial.
    • A infusão IV da imunoglobulina do dador pode modular o sistema imunológico e reduzir os efeitos dos autoanticorpos (pode ser realizada por meio de um acesso periférico).
    • Menos eficaz na MG leve ou moderada
    • Efeitos adversos:
      • Cefaleia
      • Arrepios
      • Tonturas
      • Retenção de fluidos/Edema
      • Trombose
      • Anafilaxia
      • Meningite asséptica
      • Insuficiência renal aguda
    • Contraindicado em doentes com insuficiência renal
    • 0,4 g/kg/dia × 5 dias
    • Início de ação: 14 dias
    • Duração de ação: 30 dias
  • Anticorpos monoclonais:
    • Rituximab: eficaz no tratamento de MuSK MG
    • Eculizumab:
      • Anticorpo monoclonal direcionado ao complemento 5
      • Eficaz em doentes com MG generalizada positivos para anticorpos AchR

Timectomia

  • Os estudos sugerem que em doentes submetidos a uma timectomia, quando indicada, ocorre remissão e diminuição da dependência de fármacos.
  • As indicações são:
    • Doentes com timoma
    • Doentes sem timoma:
      • Anticorpo anti-AChR positivo
      • <60 anos com MG generalizada
  • A timectomia não é recomendada em doentes com anticorpos MuSK.

Tratamento da crise colinérgica

  • A intubação/ventilação mecânica pode ser realizada eletivamente antes da ocorrência de situações emergentes.
  • A terapêutica com o inibidor da colinesterase é interrompida temporariamente.
  • As terapêuticas rápidas incluem plasmaférese e IVIG.
  • Os fármacos imunossupressores são iniciados em doses moderadas a altas.

Prognóstico

  • Com o desenvolvimento do tratamento ao longo das décadas, o prognóstico dos doentes melhorou significativamente e os doentes podem levar uma vida quase normal.
  • Poucos casos entram em remissão temporária ou permanentemente.
  • Em 50% dos casos, a timectomia pode levar à remissão estável e completa.

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Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Eaton–Lambert: síndrome da junção neuromuscular autoimune associada ao carcinoma pulmonar de células pequenas: os sintomas incluem fraqueza muscular (temporariamente aliviada com esforço), ptose, boca seca, alterações na bexiga e intestinos, disfunção erétil e parestesias. O síndrome de Eaton–Lambert é diagnosticado por detecção de anticorpos, eletromiografia e imagiologia aos pulmões. O tratamento inclui imunossupressores e tratamento da malignidade (quando indicado).
  • Síndrome de Guillain-Barré: doença autoimune do sistema nervoso periférico desencadeada por uma infecção bacteriana ou viral aguda: o síndrome de Guillain-Barré apresenta-se com parestesias iniciais nos pés e nas pernas, progredindo para paralisia ascendente. O síndrome é diagnosticada por análise do LCR, eletromiografia e estudos de condução nervosa. O síndrome de Guillain-Barré é tratado com plasmaferese e terapêutica com imunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes e fisioterapia.
  • Esclerose lateral amiotrófica: grupo de distúrbios neurológicos que envolvem neurónios associados ao movimento voluntário: a apresentação clínica inclui fasciculações, cãibras musculares, espasticidade e disartria, progressivas ao longo do tempo. Não há teste definitivo e o diagnóstico depende muito da história clínica e do exame objetivo. O tratamento inclui cuidados de suporte, pois nenhuma cura foi encontrada ainda.
  • Botulismo: doença infecciosa da junção neuromuscular de origem alimentar causada pelo organismo Clostridium botulinum. Clinicamente, o botulismo se apresenta com ptose, cólicas abdominais, déficits neurológicos simétricos, diplopia e visão turva. O botulismo é diagnosticado pelo isolamento do organismo e detecção da toxina no soro ou na fonte de alimento. O botulismo é tratado com antitoxina botulínica, imunoglobulina e fisioterapia.
  • Paralisia da carraça: a paralisia da carraça é causada pela injeção de toxina através da picada de um carrapato. Os sintomas ocorrem dentro de 2–7 dias após a picada. A apresentação clínica inclui dormência e fraqueza iniciais em ambas as pernas, que progride para paralisia ascendente e dificuldade respiratória em algumas horas. Os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos ou ausentes. O diagnóstico é baseado nos sintomas e na descoberta de uma carraça incrustada, geralmente no couro cabeludo. Tratada pela remoção do carrapato, limpeza do local da picada e monitorização de dificuldade respiratória.

Referências

  1. Mayo Clinic. Myasthenia gravis (2019). https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/myasthenia-gravis/symptoms-causes/syc-20352036
  2. Goldenberg, W.D., Sinert, R.H. (2018). Emergent management of myasthenia gravis. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/793136-overview#a1
  3. Bird, S.J. (2020). Pathogenesis of myasthenia gravis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-myasthenia-gravis
  4. Bird, S.J. (2019). Clinical manifestations of myasthenia gravis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-myasthenia-gravis
  5. Philips, W.D., Vincent, A. (2016). Pathogenesis of myasthenia gravis. NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4926737/
  6. Jowkar, A., Goldenberg, W.D (2018). Myasthenia gravis. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1171206-overview#a1
  7. Longo, D. L. Fauci, A. S. Kasper, Hauser, S., Jameson, J. L., Loscalzo, J. (2011). Myasthenia gravis and other diseases of the neuromuscular junction. Harrison’s Principles of Internal medicine. 18th ed. pp. 6813–6824.

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