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Miastenia Gravis

La miastenia gravis es un trastorno neuromuscular autoinmune caracterizado por debilidad y fatigabilidad de los músculos esqueléticos, causada por la disfunción/destrucción de los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular. La miastenia gravis se presenta con fatiga, ptosis, diplopía, disfagia, dificultades respiratorias y debilidad progresiva en las extremidades, lo que provoca dificultad en el movimiento. El diagnóstico se establece con base en la presentación clínica, detección de anticuerpos y estudios electrofisiológicos. El tratamiento tiene como objetivo aumentar la actividad de la acetilcolina en la unión neuromuscular y la supresión de anticuerpos. Esta enfermedad puede asociarse con timomas e hiperplasia tímica, y en ocasiones está indicada la timectomía. La miastenia gravis puede progresar a una crisis colinérgica potencialmente mortal con insuficiencia respiratoria, pero esto se puede prevenir con el tratamiento adecuado. El pronóstico generalmente es bueno con tratamiento, y algunos pacientes pueden lograr una remisión a largo plazo.

Última actualización: Jun 8, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Miastenia gravis es un trastorno autoinmune crónico en el que anticuerpos atacan el complejo de receptor de acetilcolina en la unión neuromuscular.

Epidemiología

  • Incidencia anual: 7–23 casos por millón
  • Proporción mujer-hombre: 3:2
  • Puede ocurrir en cualquier grupo de edad, pero la incidencia máxima se observa en mujeres en sus 20 y 30 años y hombres en sus 50 y 60 años.
  • Afecta comúnmente a mujeres en el período de posparto.
  • El 50% de los pacientes inicialmente presentan síntomas oculares y en menos de un año desarrollan síntomas generalizados como debilidad o fatiga.
  • Ha habido una disminución drástica en la mortalidad, del 75% al 4,5% debido a los cambios en el tratamiento.

Etiología

  • Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina:
    • Autoanticuerpos actúan en la unión neuromuscular y bloquean la unión de acetilcolina o destruyen los sitios de unión.
    • Los autoanticuerpos también pueden bloquear la acción de la tirosina quinasa específica del músculo, que es un componente transmembrana de la unión neuromuscular.
  • Glándula timo:
    • Las investigaciones sugieren que la glándula timo está involucrada en el mantenimiento de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina.
    • Algunos pacientes diagnosticados con miastenia gravis tienen timomas asociados (10%), y la miastenia gravis puede presentarse como un síndrome paraneoplásico secundario a timomas.
    • 60%–80% tienen hiperplasia tímica.
  • Anticuerpos contra la proteína 4 relacionada con lipoproteínas:
    • Algunos pacientes con miastenia gravis no tienen anticuerpos contra los receptores de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo; en cambio, desarrollan anticuerpos contra la proteína 4 relacionada con lipoproteínas.
    • Este tipo de miastenia gravis se llama miastenia gravis seronegativa.
    • La proteína 4 relacionada con lipoproteínas está presente en la membrana postsináptica e induce la agrupación del receptor de acetilcolina.

Clasificación y Fisiopatología

Clasificación

Existen 2 formas clínicas principales de miastenia gravis:

  • Miastenia ocular: la debilidad se limita a los párpados y los músculos extraoculares y se caracteriza por ptosis y paresia oculomotora.
  • Miastenia generalizada:
    • La debilidad no solo se produce en los músculos oculares, sino que también afecta a los músculos bulbares, de las extremidades y respiratorios.
    • La debilidad puede ser proximal, distal, simétrica o asimétrica.

Además, existen formas más raras de miastenia gravis que afectan principalmente a la población pediátrica:

  • Miastenia gravis neonatal:
    • Una condición rara que ocurre cuando las madres con miastenia gravis tienen hijos que nacen con el trastorno.
    • Paso transplacentario de anticuerpos maternos que atacan la unión neuromuscular
    • El tratamiento inmediato puede resolver la condición dentro de los 2 meses posteriores al nacimiento.
  • Síndrome miasténico congénito:
    • Una forma rara y hereditaria de miastenia que está presente desde el nacimiento.
    • Este síndrome puede ser el resultado de raras mutaciones que afectan la transmisión neuromuscular.

La miastenia gravis también puede ser clasificada según el perfil serológico de los anticuerpos presentes:

  • La presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo se denomina miastenia gravis seropositiva:
    • Miastenia gravis positiva para receptor de acetilcolina:
      • Se presenta principalmente con debilidad muscular de las extremidades proximales
      • También puede haber debilidad facial, bulbar y respiratoria.
      • Presente en alrededor del 80% de los casos de miastenia gravis
      • Presente en 30%–40% de miastenia gravis ocular
      • 20% de probabilidad de remisión
    • Miastenia gravis positiva para tirosina quinasa específica del músculo:
      • Se presenta principalmente con debilidad facial, bulbar y respiratoria.
      • Debilidad de las extremidades nula o relativamente leve
      • Frecuente en mujeres más jóvenes
      • Presente en 30%–40% de los casos de miastenia gravis en los que el anticuerpo contra el receptor de acetilcolina está ausente
      • Menos posibilidades de remisión
  • La ausencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo, en presencia de signos/síntomas clínicos, se denomina miastenia gravis seronegativa (15% de los casos).

Patogénesis

  • Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (producidos en el timo):
    • Son subtipos IgG1 e IgG3 y divalentes
    • Los anticuerpos se dirigen a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica.
    • Los anticuerpos activan la vía clásica del complemento, que a su vez activa el complejo de ataque a la membrana.
    • La reacción se clasifica como reacción de hipersensibilidad tipo 2 (i.e., causa lesión citotóxica).
    • El complejo de ataque a la membrana provoca una entrada de calcio que daña la membrana postsináptica, que a su vez daña los receptores de acetilcolina.
  • Anticuerpos contra la tirosina quinasa específica del músculo:
    • Principalmente subtipo IgG4
    • La patogénesis no se conoce con exactitud.
  • Efectos sobre la unión neuromuscular:
    • El daño a los receptores de acetilcolina conduce a una disminución de la unión de acetilcolina, lo que a su vez altera la transducción de señales en la unión neuromuscular.
    • La respuesta disminuida provoca fallas en la contracción muscular, lo que provoca debilidad y fatiga del músculo esquelético.
Fisiopatología de la miastenia grave

Fisiopatología de miastenia gravis

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

Características generales

  • La miastenia gravis se presenta inicialmente como una debilidad muscular específica que progresa a lo largo del día y empeora con el esfuerzo.
  • Alrededor del 50% de los pacientes presentan inicialmente síntomas oculares.
  • La fatigabilidad es una característica distintiva, por ejemplo:
    • Aparición de diplopía o empeoramiento después de leer por un tiempo
    • Energía/fuerza adecuada al comienzo de una tarea que disminuye con el tiempo
  • Ausencia de síntomas/hallazgos sensitivos
  • Reflejos tendinosos profundos normales
  • Función autonómica normal

Síntomas oculares

  • Ptosis
  • Diplopía
  • Oftalmoplejía
  • Lagoftalmos
  • Signo de la cortina: aumento de la ptosis debido a la mirada sostenida hacia arriba
  • Es importante señalar que no hay hallazgos pupilares.
Ptosis en la miastenia gravis

Ptosis en un paciente con miastenia gravis

Imagen: “Myasthenia Gravis” por Posey & Spiller. Licencia: Dominio Público

Síntomas bulbares

  • Disartria
  • Disfagia
  • Voz nasal/hipofónica
  • Masticación débil
  • Regurgitación/aspiración nasal

Síntomas faciales

  • Parálisis facial
  • Mueca miasténica/expresión gruñona: caída de la comisura de la boca

Síntomas en el cuello y las extremidades

  • Síndrome de la cabeza caída: El debilitamiento de los músculos extensores conduce a la caída de la cabeza, lo que a su vez causa dolor en los músculos posteriores del cuello debido al esfuerzo por mantener la cabeza recta.
  • Los músculos proximales están más afectados que los músculos distales.
  • Los músculos de los brazos están más afectados que los músculos de las piernas.

Síntomas respiratorios

  • Disnea
  • Respiración débil
  • Insuficiencia respiratoria: causa rara, pero grave de morbilidad y mortalidad (< 1%)

Crisis colinérgica

  • Exacerbación aguda potencialmente mortal de los síntomas de la miastenia gravis
  • La crisis de miastenia se presenta como:
    • Acumulación de saliva que provoca babeo
    • Debilidad de la mandíbula o la lengua
    • Disartria
    • Disnea/respiración dificultosa/respiración superficial
    • Insuficiencia respiratoria por debilidad de los músculos diafragmático e intercostal
  • Visto en alrededor de 15%–20% de los pacientes con miastenia gravis
  • A menudo se requiere ventilación mecánica.

Factores agravantes para la exacerbación de la enfermedad

  • Fatiga
  • Estrés o esfuerzo
  • Infección
  • Irregularidad en la toma del medicamento para miastenia gravis
  • Disminución repentina o inapropiada de inmunosupresores
  • Medicamentos:
    • Betabloqueadores
    • Bloqueadores de los canales de calcio
    • Fenitoína
    • Quinidina
    • Litio
    • Aminoglucósidos
    • Ketamina
    • Lidocaína
  • Embarazo y puerperio
  • Menstruación, síndrome premenstrual
  • Progresión de condiciones crónicas (enfermedades cardíacas/renales/autoinmunes)

Diagnóstico

Pruebas serológicas

  • Detección en suero de anticuerpos contra receptores de acetilcolina:
    • Realizado con debilidad objetiva prominente
    • Altamente específico: alrededor del 80% en miastenia gravis generalizada y 30%–40% en miastenia ocular
  • 3 variaciones de anticuerpos contra receptores de acetilcolina:
    • Anticuerpos de unión:
      • Activan el complemento → pérdida de receptores de acetilcolina
      • La sensibilidad es alta.
      • Los falsos positivos son raros.
    • Anticuerpos moduladores:
      • Provocan modulación antigénica → endocitosis del receptor
      • 2%–4% de los pacientes con anticuerpos de unión negativos tendrán anticuerpos moduladores.
      • El 73% de los pacientes con timoma y miastenia gravis tendrán anticuerpos moduladores.
    • Anticuerpos bloqueadores:
      • Actúan como antagonista competitivo del receptor de acetilcolina
      • Presentes en el 50% de los pacientes con miastenia gravis generalizada y en el 30% de los pacientes con miastenia gravis ocular
      • El < 1% de los pacientes solo tienen anticuerpos bloqueadores (sin anticuerpos moduladores o de unión detectables).
  • Otros anticuerpos estudiados son:
    • Anticuerpo anti-tirosina quinasa específica del músculo
    • Anticuerpo anti–músculo estriado (presente en el 80% de las miastenias gravis timomatosas)
    • Anticuerpo anti–lipoproteína relacionada con proteína 4
    • Anticuerpo anti-agrina
  • Se estudian anticuerpos antinucleares y factor reumatoide para descartar lupus eritematoso sistémico.

Pruebas clínicas

  • Prueba de bolsa de hielo:
    • Principio: Las temperaturas más bajas mejoran la transmisión neuromuscular.
    • Procedimiento: Se coloca una bolsa llena de hielo sobre el párpado cerrado durante 2 minutos, después de lo cual se retira la bolsa para evaluar la extensión de la ptosis.
    • Inferencia: La mejoría en la ptosis después de 1 minuto de aplicación es un resultado positivo.
    • La sensibilidad ronda el 80%.
  • Prueba del edrofonio/tensilon:
    • Esta prueba se utiliza únicamente en áreas donde se dispone de edrofonio. Esta prueba no se usa actualmente en los Estados Unidos, ya que el medicamento no está disponible.
    • Solo se utiliza en pacientes con ptosis u oftalmoparesia evidentes
    • Principio: El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa con un inicio de acción rápido y de corta duración.
    • Procedimiento:
      • Se administra una dosis de prueba inicial de 2 mg, seguida de otra dosis de 2 mg cada 60 segundos hasta que se obtenga una respuesta.
      • La dosis máxima administrada es de 10 mg.
    • Inferencia: La mejoría en la ptosis es un resultado positivo.

Pruebas de electrodiagnóstico

  • Velocidad de conducción nerviosa:
    • Mide la velocidad de transmisión de los nervios sensitivos o motores.
    • Respuesta decreciente con estimulación nerviosa repetitiva: presente en > 90% de los casos de miastenia gravis
  • Electromiografía de fibra única:
    • Esta prueba mide la actividad eléctrica de los impulsos entre el cerebro y el músculo.
    • Se insertan pequeñas agujas alrededor de los ojos, la frente y los brazos.
    • Interrupción de la transducción de señales (también conocida como “fluctuación”): presente en > 90% casos de miastenia gravis

Imagenología

Se realiza una RM o TC de tórax para descartar la posibilidad de un timoma.

Timoma por tc

TC que muestra un gran timoma

Imagen: “Association between thymoma and persistent hypothermia: a case report” por Johns RH, Reinhardt AK. Licencia: CC BY 2.0

Tratamiento

Farmacoterapia

Inhibidores de la acetilcolinesterasa:

  • Útil para formas leves y moderadas de miastenia gravis
  • Aumentan la cantidad de acetilcolina disponible evitando su degradación
  • El medicamento más utilizado es piridostigmina, un inhibidor oral de la acetilcolinesterasa.
  • Generalmente combinado con los agentes inmunosupresores:
    • En miastenia gravis generalizada
    • En pacientes sintomáticos incluso después de estar en tratamiento con piridostigmina
  • Efectos secundarios (muscarínicos):
    • Cólicos abdominales
    • Diarrea
    • Bradicardia
    • Aumento de la salivación
    • Aumento de las secreciones bronquiales

Medicamentos inmunosupresores crónicos:

  • Glucocorticoides:
    • El glucocorticoide más utilizado es la prednisona.
    • El empeoramiento transitorio de los síntomas es un efecto secundario frecuente de los glucocorticoides; por lo tanto, se considera un régimen inicial de aumento de la dosis.
    • Una vez que se alcanza la dosis requerida, la dosis se mantiene constante durante un tiempo y se considera la disminución gradual del medicamento para evitar una recaída.
    • Efectos secundarios:
      • Ganancia de peso
      • Hematomas fáciles
      • Hipertensión
      • Diabetes
      • Osteoporosis
    • Monitoreo:
      • Dieta adecuada, calcio y suplementos vitamínicos.
      • Medición periódica de la densidad ósea
      • Monitoreo de rutina de la presión arterial y la glucosa sérica
      • Prueba anual de cataratas y glaucoma
      • Profilaxis de la neumonía por Pneumocystis en pacientes con dosis más altas de prednisona
  • Medicamentos inmunosupresores no esteroideos:
    • Azatioprina:
      • Análogo de purina que inhibe la síntesis de ácidos nucleicos
      • Interfiere con la proliferación de células T y B
      • Reduce los anticuerpos contra la acetilcolinesterasa
    • Micofenolato de mofetilo: inhibe la proliferación de linfocitos al bloquear la síntesis de purinas
    • Tacrolimus:
      • Inhibe la calcineurina y la producción de IL-2
      • Inhibe la respuesta inmunitaria dependiente de linfocitos T
      • Efectos secundarios:
        • Hiperglicemia
        • Hipomagnesemia
        • Temblores
        • Parestesia
    • Ciclosporina:
      • La acción es similar a la del tacrolimus
      • Efectos secundarios: nefrotoxicidad e hipertensión

Inmunoterapia intravenosa

  • Plasmaféresis:
    • Elimina los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina o la tirosina quinasa específica del músculo de la circulación
    • La plasmaféresis se considera solo en una emergencia como disfagia o insuficiencia respiratoria, ya que se asocia con efectos secundarios y es costosa.
    • Los efectos secundarios observados son:
      • Hipotensión
      • Infección
      • Trombosis
    • Contraindicado en pacientes con sepsis
    • 1 sesión/día × 5 días
    • Inicio de acción: 3–10 días
    • Duración de la acción: 3–6 semanas
  • Inmunoglobulina intravenosa:
    • La inmunoglobulina intravenosa también es una opción de tratamiento considerada únicamente cuando hay una emergencia, especialmente si la insuficiencia respiratoria es el síntoma de presentación.
    • La infusión intravenosa de inmunoglobulina del donante puede modular el sistema inmunitario y reducir los efectos de los autoanticuerpos (se puede realizar a través de una vía intravenosa periférica).
    • Menos efectivo en miastenia gravis leve o moderada
    • Efectos secundarios:
      • Cefalea
      • Escalofríos
      • Mareo
      • Retención de líquidos
      • Trombosis
      • Anafilaxia
      • Meningitis aséptica
      • Fallo renal agudo
    • Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal
    • 0,4 g/kg/día × 5 días
    • Inicio de acción: 14 días
    • Duración de la acción: 30 días
  • Anticuerpos monoclonales:
    • Rituximab: efectivo en el tratamiento de miastenia gravis positiva para tirosina quinasa específica del músculo
    • Eculizumab:
      • Anticuerpo monoclonal dirigido contra el complemento 5
      • Eficaz en pacientes con miastenia gravis generalizada que son positivos para anticuerpos contra el receptor de acetilcolina

Timectomía

  • Las investigaciones sugieren que en los pacientes que se someten a timectomía cuando está indicado, se observa remisión y disminución de la dependencia de medicamentos.
  • Las indicaciones son:
    • Pacientes con timoma
    • Pacientes sin timoma:
      • Anticuerpo anti-receptor de acetilcolina positivo
      • < 60 años de edad con miastenia gravis generalizada
  • No se recomienda la timectomía en pacientes con anticuerpos contra la tirosina quinasa específica del músculo.

Tratamiento de la crisis colinérgica

  • La intubación/ventilación mecánica se puede realizar de manera electiva antes del desarrollo de emergencias.
  • La terapia con inhibidores de la colinesterasa se suspende temporalmente.
  • Las terapias rápidas incluyen plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa.
  • Los medicamentos inmunosupresores se inician en una dosis moderada a alta.

Pronóstico

  • Con el desarrollo del tratamiento a lo largo de las décadas, el pronóstico de los pacientes ha mejorado significativamente y los pacientes pueden llevar una vida casi normal.
  • Pocos casos pueden entrar en remisión, ya sea de manera temporal o permanente.
  • En el 50% de los casos, la timectomía puede conducir a una remisión estable y completa.

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Eaton-Lambert: síndrome autoinmune de la unión neuromuscular asociado con carcinoma de pulmón de células pequeñas: los síntomas incluyen debilidad muscular (que se alivia temporalmente con el esfuerzo), ptosis, boca seca, cambios en la vejiga y el intestino, disfunción eréctil y parestesia. El síndrome de Eaton-Lambert se diagnostica mediante detección de anticuerpos, electromiografía e imagenología pulmonar. El tratamiento incluye inmunosupresores y tratamiento de la malignidad.
  • Síndrome de Guillain-Barré: trastorno autoinmune del sistema nervioso periférico desencadenado por una infección bacteriana o viral aguda: el síndrome de Guillain-Barré se presenta con parestesias iniciales en pies y piernas que progresan a parálisis ascendente. El síndrome se diagnostica mediante análisis de LCR, electromiografía y estudios de conducción nerviosa. El síndrome de Guillain-Barré se trata con plasmaféresis y terapia con inmunoglobulinas, analgésicos, anticoagulantes y fisioterapia.
  • Esclerosis lateral amiotrófica: grupo de trastornos neurológicos que involucran neuronas asociadas con el movimiento voluntario: la presentación clínica incluye fasciculaciones, calambres musculares, espasticidad y disartria, que son progresivas con el tiempo. No existe una prueba definitiva, y el diagnóstico se basa en gran medida en los antecedentes clínicos y el examen físico. El tratamiento incluye terapia de soporte, ya que aún no se ha encontrado una cura.
  • Botulismo: enfermedad infecciosa de la unión neuromuscular transmitida por alimentos, causada por el organismo Clostridium botulinum. Clínicamente, el botulismo se presenta con ptosis, cólicos abdominales, déficits neurológicos simétricos, diplopía y visión borrosa. El botulismo se diagnostica mediante el aislamiento del organismo y la detección de la toxina en el suero o fuente de alimento. El botulismo se trata con antitoxina botulínica, inmunoglobulina y fisioterapia.
  • Parálisis por garrapata: la parálisis por garrapata es causada por la inyección de toxina a través de la picadura de una garrapata. Los síntomas ocurren dentro de 2–7 días después de la picadura. La presentación clínica incluye entumecimiento inicial y debilidad en ambas piernas que progresa a parálisis ascendente y dificultad respiratoria en cuestión de horas. Los reflejos tendinosos profundos están disminuidos o ausentes. El diagnóstico se basa en los síntomas y en encontrar una garrapata incrustada, generalmente en el cuero cabelludo. Se trata encontrando y eliminando la garrapata, limpiando el sitio de la picadura y monitoreando la dificultad respiratoria.

Referencias

  1. Mayo Clinic. Myasthenia gravis (2019). https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/myasthenia-gravis/symptoms-causes/syc-20352036
  2. Goldenberg, W.D., Sinert, R.H. (2018). Emergent management of myasthenia gravis. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/793136-overview#a1
  3. Bird, S.J. (2020). Pathogenesis of myasthenia gravis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-myasthenia-gravis
  4. Bird, S.J. (2019). Clinical manifestations of myasthenia gravis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-of-myasthenia-gravis
  5. Philips, W.D., Vincent, A. (2016). Pathogenesis of myasthenia gravis. NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4926737/
  6. Jowkar, A., Goldenberg, W.D (2018). Myasthenia gravis. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1171206-overview#a1
  7. Longo, D. L. Fauci, A. S. Kasper, Hauser, S., Jameson, J. L., Loscalzo, J. (2011). Myasthenia gravis and other diseases of the neuromuscular junction. Harrison’s Principles of Internal medicine. 18th ed. pp. 6813–6824.

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