Anticonvulsivantes de Primeira Geração

Descrição Geral

Definições

Os fármacos anticonvulsivantes são utilizados para suprimir a atividade elétrica anormal no cérebro através de vários mecanismos.

• As crises convulsivas são episódios de disfunção neurológica causados por uma atividade neuronal anormal e descontrolada no cérebro, e são caracterizadas por alterações súbitas nos sentidos, perceção, atividade motora ou comportamento.
• A epilepsia é uma doença que apresenta um risco persistente de crises recorrentes não provocadas (≥ 2 episódios que ocorreram com > 24 horas de intervalo).

Fisiopatologia das crises

As 3 seguintes etapas conduzem a um estado hiperexcitável dos neurónios:

• Alterações paroxísticas de despolarização:
  • ↑ Neurotransmissão sinática excitatória
  • O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante.
    • ↑ Influxo de Na⁺ e cálcio (Ca²⁺ ) através de canais controlados por glutamato (o efluxo de K ⁺ ocorre durante este processo).
    • Outros recetores desencadeiam a libertação de Ca ²⁺ das reservas intracelulares → aumento do Ca ²⁺ intracelular
    • Geração de potenciais de ação repetitivos
• Aumento da excitação dos neurónios circundantes:
  • Despolarizações repetidas → ↑ K ⁺ extracelular
  • O K ⁺ elevado leva à despolarização dos neurónios circundantes.
• Falha na inibição do circuito de feedback excitatório:
  • Estimulação pelo excesso de glutamato
  • Perda do período refratário (neurónios incapazes de gerar potencial de ação)
  • Atividade diminuída do GABA:
    • O principal neurotransmissor inibitório do cérebro
    • Defeitos na ativação ou inibição do GABA → crises convulsivas

Mecanismos gerais dos anticonvulsivantes de primeira geração

• Bloqueadores de canais de Na⁺:
  • Fenitoína
  • Carbamazepina
  • Ácido valpróico
• Promoção da inibição condicionada pelo GABA:
  • Benzodiazepinas
  • Fenobarbital
  • Ácido valpróico
• Bloqueador de canais de Ca²⁺:
  • Etossuximida

Fenobarbital

Estrutura química e farmacodinâmica

• Os barbitúricos, grupo ao qual o fenobarbital pertence, são agentes sedativo-hipnóticos. Apenas alguns são anticonvulsivantes eficazes (abaixo da dose hipnótica).
  • Fenobarbital:
    • Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico
    • Baixa toxicidade, barato
  • A Primidona é um barbitúrico menos usado:
    • Largamente substituído pelos anticonvulsivantes de nova geração
    • Convertido em fenobarbital e feniletilmalonamida (PEMA)
• Mecanismo de ação:
  • Liga-se ao recetor GABA-A, potenciando a inibição sináptica
  • Leva à hiperpolarização neuronal ao aumentar a duração da abertura do canal de cloreto.

Farmacocinética

• Absorção:
  • Administração IV, IM ou oral (com níveis variados de absorção)
  • As concentrações máximas são atingidas várias horas após a dose.
• Distribuição: 40% – 60% ligado às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: hepático através das enzimas microssomais hepáticas ou do sistema citocromo P450 (CYP) (principalmente pela CYP2C9)
• Excreção: renal (até 25% excretado inalterado na urina)

Indicações

• Crises tónico-clónicas generalizadas e focais
• Crises parciais
• Tratamento de primeira linha nas crises neonatais
• Off-label: tratamento dos sintomas de abstinência alcoólica

Interações medicamentosas

• Induz a uridina 5′-difosfoglucuroniltransferase (UGT) e o CYP:
  • Quando coadministrados com o fenobarbital, os fármacos metabolizados pela UGT e pelo CYP são degradados mais rapidamente.
  • Os contracetivos orais (metabolizados pelo CYP3A4) têm eficácia diminuída.
• Aumento do efeito depressor no SNC do álcool.

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Sedação (pode levar ao coma, depressão respiratória)
  • Bradicardia, hipotensão
  • Ataxia, nistagmo (com alta dosagem)
  • Obstipação, náuseas, vómitos
  • Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (raro)
• Precauções:
  • Risco de depressão respiratória e de morte com doses elevadas ou quando coadministrado com outros depressores (por exemplo, narcóticos, benzodiazepinas)
  • ↑ Risco de dependência psicológica e física
  • Podem ocorrer crises convulsivas se interrupção abrupta.
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade aos barbitúricos
  • Disfunção hepática
  • Dispneia ou obstrução da via aérea
  • Porfiria
• Considerações na gravidez:
  • Associado a anomalias fetais
  • Quando usado no 3º trimestre → ↑ risco de sintomas de abstinência neonatal (convulsões, hiperirritabilidade)

Fenitoína

Química e farmacodinâmica

• Fenitoína:
  • 5,5-Difenilhidantoína
  • Atividade anticonvulsivante, geralmente sem depressão do SNC
• A fosfenitoína é um fármaco anticonvulsivante relacionado:
  • Pró-fármaco da fenitoína (solúvel em água)
  • Administrado IV ou IM
• Mecanismo de ação:
  • Protege contra as crises ao bloquear os canais de Na ⁺ dependentes de voltagem
  • Bloqueia o disparo repetitivo, sustentado e de alta frequência de potenciais de ação

Farmacocinética

• Absorção:
  • 2 formulações orais: formas de libertação rápida e de libertação prolongada. É possível uma dosagem uma vez por dia com a fenitoína de libertação prolongada.
  • A fenitoína genérica e a de marca podem diferir no conteúdo de fenitoína:
    • Afeta os níveis de fenitoína
    • A verificação dos níveis é importante ao mudar as vias de administração e as formulações.
• Distribuição:
  • Extensivamente ligada às proteínas plasmáticas (90%)
  • A fenitoína não ligada (livre) é a que exerce os efeitos biológicos.
  • Algumas populações como os recém-nascidos, os idosos e os indivíduos com hipoalbuminemia podem apresentar toxicidade mesmo se os níveis séricos do fármaco estiverem normais.
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático, sendo que > 90% é metabolizado por enzimas microssomais (particularmente a CYP2C9)
  • O metabolito inativo é excretado na bile.
• Excreção:
  • O metabolito é reabsorvido no trato GI e excretado na urina.
  • < 5% da fenitoína é excretada inalterada pelos rins.

Indicações

• Tratamento de crises convulsivas generalizadas e focais
• Crises mistas (mioclónicas e tónico-clónicas)
• Estado de mal epilético
• Profilaxia de crises (para a craniotomia)

Interações medicamentosas

• Induz o CYP e a UGT:
  • A fenitoína pode afetar a varfarina de diferentes formas, portanto, é necessária monitorização:
    • ↑ INR: Quando a fenitoína é iniciada, ela desloca a varfarina dos locais de ligação às proteínas.
    • ↓ INR: ocorre com o uso prolongado de fenitoína, já que induz o CYP
  • A fenitoína pode diminuir os efeitos de:
    • Contracetivos orais
    • Carbamazepina
• Interações importantes que aumentam os efeitos da fenitoína:
  • Álcool
  • Amiodarona
  • Cimetidina
  • Clordiazepóxido
  • Diazepam
  • Etossuximida
  • Sulfametoxazol
  • Ácido valpróico
• Interações importantes que podem diminuir os efeitos da fenitoína:
  • Carbamazepina
  • Sucralfato

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Náuseas, dor abdominal
  • Anorexia
  • Descoordenação
  • Nistagmo
  • ↑ Risco de suicídio/comportamento suicida
  • Lesão hepática
  • Hipertricose
  • Hipertrofia gengival
  • Depleção de ácido fólico
  • ↓ Densidade óssea
  • SSJ e necrólise epidérmica tóxica (NET)
• Precauções:
  • Índice terapêutico estreito
  • A suspensão abrupta da fenitoína pode resultar em convulsões.
  • A infusão intravenosa rápida pode levar a arritmias cardíacas e a hipotensão.
  • Hepatotoxicidade: Obter análises de função hepática basais e periodicamente.
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Bradicardia sinusal
  • Bloqueio auriculoventricular
  • Síndrome de Adams-Stokes
• Considerações na gravidez: associada a teratogénese (por exemplo, defeitos do tubo neural, fenda palatina, microcefalia e defeitos mentais)

Carbamazepina

Química e farmacodinâmica

• Carbamazepina:
  • Derivado de iminostilbeno (com um grupo carbamil na posição 5)
  • Quimicamente relacionada com os antidepressivos tricíclicos
• A oxcarbazepina é um fármaco anticonvulsivante relacionado:
  • Análogo da carbamazepina
  • Mecanismo semelhante ao da carbamazepina, mas um indutor enzimático menos potente (efeito mínimo no sistema CYP)
• Mecanismo de ação:
  • Bloqueador dos canais de Na⁺
  • Liga-se aos canais de Na⁺ dependentes de voltagem na sua conformação inativa, limitando o disparo repetitivo e sustentado dos potenciais de ação

Farmacocinética

• Absorção:
  • Absorção lenta após administração de uma dose oral
  • As concentrações máximas são alcançadas até 8 horas após a ingestão.
• Distribuição:
  • 70% ligada a proteínas
  • Distribuição em todos os tecidos, a concentração do fármaco no LCR é semelhante à do fármaco livre no plasma
• Metabolismo:
  • Metabolizada no fígado via CYP3A4 hepática
  • Indutor do CYP potente e de largo espectro
• Excreção: renal

Indicações

• Doença convulsiva (focal e generalizada)
• Dor neuropática (por exemplo, nevralgia do trigémeo)
• Perturbação bipolar

Interações medicamentosas

• A carbamazepina é um potente indutor do CYP e da UGT (pode reduzir as concentrações plasmáticas de outros fármacos administrados concomitantemente ao induzir o seu metabolismo):
  • Clonazepam
  • Topiramato
  • Ácido valpróico
  • Zonisamida
  • Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos
• Fármacos/alimentos que aumentam os efeitos da carbamazepina:
  • Brivaracetam
  • Felbamate
  • Levetiracetam
  • Lamotrigina
  • Toranja
• Fármacos que diminuem os efeitos da carbamazepina:
  • Clonazepam
  • Fenitoína

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Tonturas
  • Ataxia
  • Visão turva
  • Náuseas, vómitos
  • Lesão hepática
  • Hiponatrémia
  • Toxicidade hematológica (anemia aplástica, agranulocitose)
  • Reações de hipersensibilidade
  • SIADH
• Precauções:
  • ↑ Risco de SSJ e de NET nos indivíduos com o alelo HLA-B*1502 (frequentemente presente em indivíduos de ascendência asiática)
  • Obter estudos hematológicos devido ao risco de toxicidade hematológica:
    • Monitorizar uma eventual redução nas contagens de plaquetas e de leucócitos.
    • Descontinuar se ocorrer supressão da medula óssea.
  • Hepatotoxicidade: pedir análises de função hepática basais e periódicas.
  • Como pode ocorrer uma SIADH, os eletrólitos devem ser monitorizados, especialmente nos indivíduos com risco para hiponatremia (por exemplo, indivíduos a fazer diuréticos).
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade à carbamazepina ou aos seus componentes
  • Supressão medular
  • Utilização concomitante de delavirdina, nefazodona ou outros inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, substratos da CYP3A4
  • Doença hepática
  • Porfiria
• Considerações na gravidez: associada a efeitos teratogénicos (por exemplo, espinha bífida, malformações craniofaciais e cardiovasculares)

Ácido Valpróico

Química e farmacodinâmica

• Ácido valpróico:
  • Ácido N-dipropilacético
  • Inibe diversos tipos de crises convulsivas
• O divalproex é um fármaco anticonvulsivante relacionado:
  • Derivado do ácido valpróico
  • Contém o sal de sódio do ácido valpróico e ácido valpróico
• Mecanismo de ação:
  • Bloqueia os canais de Na ⁺ dependentes de voltagem → suprime o despoletar neuronal repetitivo
  • Inibe a GABA transaminase → ↑ Níveis de GABA
  • Diminui as correntes de Ca²⁺ tipo T

Farmacocinética

• Absorção:
  • Geralmente é absorvido rapidamente após a ingestão oral
  • Nas formulações com revestimento entérico ou se ingerido com as refeições há um atraso na absorção.
• Distribuição: 90% ligado às proteínas plasmáticas
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático
  • Inibe moderadamente a glucuronidação do CYP e da UGT
• Excreção: renal (< 5% inalterado na urina)

Indicações

• Crises generalizadas e focais
• Crises de ausência
• Profilaxia da enxaqueca
• Perturbação bipolar

Interações medicamentosas

• O ácido valpróico inibe o CYP e a UGT e pode aumentar os efeitos dos seguintes fármacos:
  • Carbamazepina
  • Etossuximida
  • Fenitoína
  • Fenobarbital
  • Lamotrigina
• O ácido valpróico pode diminuir os efeitos do/a:
  • Felbamato (mecanismo desconhecido)
  • Oxcarbazepina (↑ metabolismo)
• Os seguintes fármacos podem diminuir a eficácia do ácido valpróico:
  • Carbamazepina
  • Etossuximida

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Náuseas, vómitos
  • Alopécia
  • Tremores
  • Aumento de peso, obesidade e síndrome metabólica
  • Lesão hepática
  • Trombocitopenia e outros distúrbios da coagulação
• Precauções:
  • Hepatotoxicidade:
    • ↑ Risco de insuficiência hepática aguda (especialmente nas síndromes neurometabólicas por mutações do gene mitocondrial DNA polimerase gama (POLG))
    • Análises da função hepática basais e periódicas
  • Pancreatite aguda (avaliação médica necessária se os indivíduos apresentarem dor abdominal e sintomas indicativos de pancreatite)
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade conhecida ao ácido valpróico
  • Doença hepática
  • Doenças mitocondriais (síndrome de Alpers-Huttenlocher)
  • Doenças do ciclo da ureia (o ácido valpróico inibe a síntese de ureia → ↑ níveis de amónia)
• Considerações na gravidez:
  • Teratogénico
  • As anomalias fetais (síndrome do valproato) incluem:
    • Defeitos do tubo neural, como a espinha bífida
    • Atraso no desenvolvimento
    • Fenda labial/palatina
    • Cardiopatias congénitas
    • Anomalias dos membros

Etossuximida

Química e farmacodinâmica

• Etossuximida:
  • α-Etil-α-metilsuccinimida
  • Eficaz nas crises de ausência (quando não acompanhadas de outros tipos de crises)
• Mecanismo de ação: reduz os canais de Ca²⁺ tipo T nos neurónios talâmicos

Farmacocinética

• Absorção:
  • A biodisponibilidade é de 93% após a administração de uma dose oral.
  • A concentração máxima do fármaco no sangue é atingida após 3 a 4 horas.
• Distribuição:
  • A ligação a proteínas é reduzida ou ausente.
  • A distribuição do fármaco no LCR é semelhante à do plasma.
• Metabolismo: enzimas microssomais hepáticas (particularmente a CYP3A)
• Excreção: renal (25% inalterado)

Indicações

Tratamento de crises de ausência.

Interações medicamentosas

• Os efeitos depressores do SNC podem ser exacerbados por outros fármacos e levar à sonolência.
• O orlistat pode diminuir os níveis de etossuximida.

Efeitos adversos e contraindicações

• Efeitos adversos:
  • Náuseas, vómitos, anorexia
  • Sonolência, letargia, euforia, tonturas, cefaleias
  • Parkinsonismo
  • Fotofobia
  • Reações de hipersensibilidade
• Precauções:
  • Cuidado na realização de tarefas (pode causar sonolência).
  • Monitorizar o hemograma, pois a etossuximida pode causar discrasias sanguíneas.
  • Precaução nos doentes com insuficiência renal e hepática.
• Contraindicações: hipersensibilidade à etossuximida ou aos seus ingredientes
• Considerações na gravidez: associada a defeitos congénitos

Comparação entre Fármacos