Anticonvulsivantes de Primeira Geração

Os fármacos anticonvulsivantes são agentes farmacológicos usados para controlar as crises e/ou prevenir episódios convulsivos. Os anticonvulsivantes incluem diversos fármacos com diferentes mecanismos de ação, incluindo o bloqueio de canais iónicos (Na+ e Ca2+) e a inibição da recaptação de GABA. Os anticonvulsivantes de 1ª geração são o fenobarbital, a fenitoína, a carbamazepina, o ácido valpróico e a etossuximida. Os anticonvulsivantes têm geralmente uma farmacocinética complicada, múltiplas interações medicamentosas e janelas terapêuticas estreitas em comparação com os fármacos de nova geração.

Última atualização: Jun 27, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definições

Os fármacos anticonvulsivantes são utilizados para suprimir a atividade elétrica anormal no cérebro através de vários mecanismos.

  • As crises convulsivas são episódios de disfunção neurológica causados por uma atividade neuronal anormal e descontrolada no cérebro, e são caracterizadas por alterações súbitas nos sentidos, perceção, atividade motora ou comportamento.
  • A epilepsia é uma doença que apresenta um risco persistente de crises recorrentes não provocadas (≥ 2 episódios que ocorreram com > 24 horas de intervalo).

Fisiopatologia das crises

As 3 seguintes etapas conduzem a um estado hiperexcitável dos neurónios:

  • Alterações paroxísticas de despolarização:
    • ↑ Neurotransmissão sinática excitatória
    • O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais abundante.
      • ↑ Influxo de Na+ e cálcio (Ca2+ ) através de canais controlados por glutamato (o efluxo de K + ocorre durante este processo).
      • Outros recetores desencadeiam a libertação de Ca 2+ das reservas intracelulares → aumento do Ca 2+ intracelular
      • Geração de potenciais de ação repetitivos
  • Aumento da excitação dos neurónios circundantes:
    • Despolarizações repetidas → ↑ K + extracelular
    • O K + elevado leva à despolarização dos neurónios circundantes.
  • Falha na inibição do circuito de feedback excitatório:
    • Estimulação pelo excesso de glutamato
    • Perda do período refratário (neurónios incapazes de gerar potencial de ação)
    • Atividade diminuída do GABA:
      • O principal neurotransmissor inibitório do cérebro
      • Defeitos na ativação ou inibição do GABA → crises convulsivas

Mecanismos gerais dos anticonvulsivantes de primeira geração

  • Bloqueadores de canais de Na+:
    • Fenitoína
    • Carbamazepina
    • Ácido valpróico
  • Promoção da inibição condicionada pelo GABA:
    • Benzodiazepinas
    • Fenobarbital
    • Ácido valpróico
  • Bloqueador de canais de Ca2+:
    • Etossuximida

Fenobarbital

Estrutura química e farmacodinâmica

  • Os barbitúricos, grupo ao qual o fenobarbital pertence, são agentes sedativo-hipnóticos. Apenas alguns são anticonvulsivantes eficazes (abaixo da dose hipnótica).
    • Fenobarbital:
      • Ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico
      • Baixa toxicidade, barato
    • A Primidona é um barbitúrico menos usado:
      • Largamente substituído pelos anticonvulsivantes de nova geração
      • Convertido em fenobarbital e feniletilmalonamida (PEMA)
  • Mecanismo de ação:
    • Liga-se ao recetor GABA-A, potenciando a inibição sináptica
    • Leva à hiperpolarização neuronal ao aumentar a duração da abertura do canal de cloreto.
Estrutura química dos anticonvulsivantes fenobarbital de 1ª geração

Estrutura química do fenobarbital

Imagem: “Phenobarbital” de Harbinary. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Administração IV, IM ou oral (com níveis variados de absorção)
    • As concentrações máximas são atingidas várias horas após a dose.
  • Distribuição: 40% – 60% ligado às proteínas plasmáticas.
  • Metabolismo: hepático através das enzimas microssomais hepáticas ou do sistema citocromo P450 (CYP) (principalmente pela CYP2C9)
  • Excreção: renal (até 25% excretado inalterado na urina)

Indicações

  • Crises tónico-clónicas generalizadas e focais
  • Crises parciais
  • Tratamento de primeira linha nas crises neonatais
  • Off-label: tratamento dos sintomas de abstinência alcoólica

Interações medicamentosas

  • Induz a uridina 5′-difosfoglucuroniltransferase (UGT) e o CYP:
    • Quando coadministrados com o fenobarbital, os fármacos metabolizados pela UGT e pelo CYP são degradados mais rapidamente.
    • Os contracetivos orais (metabolizados pelo CYP3A4) têm eficácia diminuída.
  • Aumento do efeito depressor no SNC do álcool.

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Sedação (pode levar ao coma, depressão respiratória)
    • Bradicardia, hipotensão
    • Ataxia, nistagmo (com alta dosagem)
    • Obstipação, náuseas, vómitos
    • Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (raro)
  • Precauções:
    • Risco de depressão respiratória e de morte com doses elevadas ou quando coadministrado com outros depressores (por exemplo, narcóticos, benzodiazepinas)
    • ↑ Risco de dependência psicológica e física
    • Podem ocorrer crises convulsivas se interrupção abrupta.
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade aos barbitúricos
    • Disfunção hepática
    • Dispneia ou obstrução da via aérea
    • Porfiria
  • Considerações na gravidez:
    • Associado a anomalias fetais
    • Quando usado no 3º trimestre → ↑ risco de sintomas de abstinência neonatal (convulsões, hiperirritabilidade)

Fenitoína

Química e farmacodinâmica

  • Fenitoína:
    • 5,5-Difenilhidantoína
    • Atividade anticonvulsivante, geralmente sem depressão do SNC
  • A fosfenitoína é um fármaco anticonvulsivante relacionado:
    • Pró-fármaco da fenitoína (solúvel em água)
    • Administrado IV ou IM
  • Mecanismo de ação:
    • Protege contra as crises ao bloquear os canais de Na + dependentes de voltagem
    • Bloqueia o disparo repetitivo, sustentado e de alta frequência de potenciais de ação
Estrutura química dos anticonvulsivantes de 1ª geração da fenitoína

Estrutura química da fenitoína

Imagem: “Phenytoin structure” de Harbin. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

  • Absorção:
    • 2 formulações orais: formas de libertação rápida e de libertação prolongada. É possível uma dosagem uma vez por dia com a fenitoína de libertação prolongada.
    • A fenitoína genérica e a de marca podem diferir no conteúdo de fenitoína:
      • Afeta os níveis de fenitoína
      • A verificação dos níveis é importante ao mudar as vias de administração e as formulações.
  • Distribuição:
    • Extensivamente ligada às proteínas plasmáticas (90%)
    • A fenitoína não ligada (livre) é a que exerce os efeitos biológicos.
    • Algumas populações como os recém-nascidos, os idosos e os indivíduos com hipoalbuminemia podem apresentar toxicidade mesmo se os níveis séricos do fármaco estiverem normais.
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático, sendo que > 90% é metabolizado por enzimas microssomais (particularmente a CYP2C9)
    • O metabolito inativo é excretado na bile.
  • Excreção:
    • O metabolito é reabsorvido no trato GI e excretado na urina.
    • < 5% da fenitoína é excretada inalterada pelos rins.

Indicações

  • Tratamento de crises convulsivas generalizadas e focais
  • Crises mistas (mioclónicas e tónico-clónicas)
  • Estado de mal epilético
  • Profilaxia de crises (para a craniotomia)

Interações medicamentosas

  • Induz o CYP e a UGT:
    • A fenitoína pode afetar a varfarina de diferentes formas, portanto, é necessária monitorização:
      • ↑ INR: Quando a fenitoína é iniciada, ela desloca a varfarina dos locais de ligação às proteínas.
      • ↓ INR: ocorre com o uso prolongado de fenitoína, já que induz o CYP
    • A fenitoína pode diminuir os efeitos de:
      • Contracetivos orais
      • Carbamazepina
  • Interações importantes que aumentam os efeitos da fenitoína:
    • Álcool
    • Amiodarona
    • Cimetidina
    • Clordiazepóxido
    • Diazepam
    • Etossuximida
    • Sulfametoxazol
    • Ácido valpróico
  • Interações importantes que podem diminuir os efeitos da fenitoína:
    • Carbamazepina
    • Sucralfato

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Náuseas, dor abdominal
    • Anorexia
    • Descoordenação
    • Nistagmo
    • ↑ Risco de suicídio/comportamento suicida
    • Lesão hepática
    • Hipertricose
    • Hipertrofia gengival
    • Depleção de ácido fólico
    • ↓ Densidade óssea
    • SSJ e necrólise epidérmica tóxica (NET)
  • Precauções:
    • Índice terapêutico estreito
    • A suspensão abrupta da fenitoína pode resultar em convulsões.
    • A infusão intravenosa rápida pode levar a arritmias cardíacas e a hipotensão.
    • Hepatotoxicidade: Obter análises de função hepática basais e periodicamente.
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
    • Bradicardia sinusal
    • Bloqueio auriculoventricular
    • Síndrome de Adams-Stokes
  • Considerações na gravidez: associada a teratogénese (por exemplo, defeitos do tubo neural, fenda palatina, microcefalia e defeitos mentais)

Carbamazepina

Química e farmacodinâmica

  • Carbamazepina:
    • Derivado de iminostilbeno (com um grupo carbamil na posição 5)
    • Quimicamente relacionada com os antidepressivos tricíclicos
  • A oxcarbazepina é um fármaco anticonvulsivante relacionado:
    • Análogo da carbamazepina
    • Mecanismo semelhante ao da carbamazepina, mas um indutor enzimático menos potente (efeito mínimo no sistema CYP)
  • Mecanismo de ação:
    • Bloqueador dos canais de Na+
    • Liga-se aos canais de Na+ dependentes de voltagem na sua conformação inativa, limitando o disparo repetitivo e sustentado dos potenciais de ação
Estrutura química da carbamazepina

Estrutura química da carbamazepina

Imagem: “Carbamazepine structural formulae” de Jü. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Absorção lenta após administração de uma dose oral
    • As concentrações máximas são alcançadas até 8 horas após a ingestão.
  • Distribuição:
    • 70% ligada a proteínas
    • Distribuição em todos os tecidos, a concentração do fármaco no LCR é semelhante à do fármaco livre no plasma
  • Metabolismo:
    • Metabolizada no fígado via CYP3A4 hepática
    • Indutor do CYP potente e de largo espectro
  • Excreção: renal

Indicações

  • Doença convulsiva (focal e generalizada)
  • Dor neuropática (por exemplo, nevralgia do trigémeo)
  • Perturbação bipolar

Interações medicamentosas

  • A carbamazepina é um potente indutor do CYP e da UGT (pode reduzir as concentrações plasmáticas de outros fármacos administrados concomitantemente ao induzir o seu metabolismo):
    • Clonazepam
    • Topiramato
    • Ácido valpróico
    • Zonisamida
    • Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos
  • Fármacos/alimentos que aumentam os efeitos da carbamazepina:
    • Brivaracetam
    • Felbamate
    • Levetiracetam
    • Lamotrigina
    • Toranja
  • Fármacos que diminuem os efeitos da carbamazepina:
    • Clonazepam
    • Fenitoína

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Tonturas
    • Ataxia
    • Visão turva
    • Náuseas, vómitos
    • Lesão hepática
    • Hiponatrémia
    • Toxicidade hematológica (anemia aplástica, agranulocitose)
    • Reações de hipersensibilidade
    • SIADH
  • Precauções:
    • ↑ Risco de SSJ e de NET nos indivíduos com o alelo HLA-B*1502 (frequentemente presente em indivíduos de ascendência asiática)
    • Obter estudos hematológicos devido ao risco de toxicidade hematológica:
      • Monitorizar uma eventual redução nas contagens de plaquetas e de leucócitos.
      • Descontinuar se ocorrer supressão da medula óssea.
    • Hepatotoxicidade: pedir análises de função hepática basais e periódicas.
    • Como pode ocorrer uma SIADH, os eletrólitos devem ser monitorizados, especialmente nos indivíduos com risco para hiponatremia (por exemplo, indivíduos a fazer diuréticos).
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade à carbamazepina ou aos seus componentes
    • Supressão medular
    • Utilização concomitante de delavirdina, nefazodona ou outros inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, substratos da CYP3A4
    • Doença hepática
    • Porfiria
  • Considerações na gravidez: associada a efeitos teratogénicos (por exemplo, espinha bífida, malformações craniofaciais e cardiovasculares)

Ácido Valpróico

Química e farmacodinâmica

  • Ácido valpróico:
    • Ácido N-dipropilacético
    • Inibe diversos tipos de crises convulsivas
  • O divalproex é um fármaco anticonvulsivante relacionado:
    • Derivado do ácido valpróico
    • Contém o sal de sódio do ácido valpróico e ácido valpróico
  • Mecanismo de ação:
    • Bloqueia os canais de Na + dependentes de voltagem → suprime o despoletar neuronal repetitivo
    • Inibe a GABA transaminase → ↑ Níveis de GABA
    • Diminui as correntes de Ca2+ tipo T
Estrutura química do ácido valpróico

Estrutura química do ácido valpróico

Imagem: “Valproic acid” de Harbin. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Geralmente é absorvido rapidamente após a ingestão oral
    • Nas formulações com revestimento entérico ou se ingerido com as refeições há um atraso na absorção.
  • Distribuição: 90% ligado às proteínas plasmáticas
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático
    • Inibe moderadamente a glucuronidação do CYP e da UGT
  • Excreção: renal (< 5% inalterado na urina)

Indicações

  • Crises generalizadas e focais
  • Crises de ausência
  • Profilaxia da enxaqueca
  • Perturbação bipolar

Interações medicamentosas

  • O ácido valpróico inibe o CYP e a UGT e pode aumentar os efeitos dos seguintes fármacos:
    • Carbamazepina
    • Etossuximida
    • Fenitoína
    • Fenobarbital
    • Lamotrigina
  • O ácido valpróico pode diminuir os efeitos do/a:
    • Felbamato (mecanismo desconhecido)
    • Oxcarbazepina (↑ metabolismo)
  • Os seguintes fármacos podem diminuir a eficácia do ácido valpróico:
    • Carbamazepina
    • Etossuximida

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Náuseas, vómitos
    • Alopécia
    • Tremores
    • Aumento de peso, obesidade e síndrome metabólica
    • Lesão hepática
    • Trombocitopenia e outros distúrbios da coagulação
  • Precauções:
    • Hepatotoxicidade:
      • ↑ Risco de insuficiência hepática aguda (especialmente nas síndromes neurometabólicas por mutações do gene mitocondrial DNA polimerase gama (POLG))
      • Análises da função hepática basais e periódicas
    • Pancreatite aguda (avaliação médica necessária se os indivíduos apresentarem dor abdominal e sintomas indicativos de pancreatite)
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade conhecida ao ácido valpróico
    • Doença hepática
    • Doenças mitocondriais (síndrome de Alpers-Huttenlocher)
    • Doenças do ciclo da ureia (o ácido valpróico inibe a síntese de ureia → ↑ níveis de amónia)
  • Considerações na gravidez:
    • Teratogénico
    • As anomalias fetais (síndrome do valproato) incluem:
      • Defeitos do tubo neural, como a espinha bífida
      • Atraso no desenvolvimento
      • Fenda labial/palatina
      • Cardiopatias congénitas
      • Anomalias dos membros

Etossuximida

Química e farmacodinâmica

  • Etossuximida:
    • α-Etil-α-metilsuccinimida
    • Eficaz nas crises de ausência (quando não acompanhadas de outros tipos de crises)
  • Mecanismo de ação: reduz os canais de Ca2+ tipo T nos neurónios talâmicos
Estrutura química da etossuximida

Estrutura química da etossuximida

Imagem: “Ethosuximide” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

  • Absorção:
    • A biodisponibilidade é de 93% após a administração de uma dose oral.
    • A concentração máxima do fármaco no sangue é atingida após 3 a 4 horas.
  • Distribuição:
    • A ligação a proteínas é reduzida ou ausente.
    • A distribuição do fármaco no LCR é semelhante à do plasma.
  • Metabolismo: enzimas microssomais hepáticas (particularmente a CYP3A)
  • Excreção: renal (25% inalterado)

Indicações

Tratamento de crises de ausência.

Interações medicamentosas

  • Os efeitos depressores do SNC podem ser exacerbados por outros fármacos e levar à sonolência.
  • O orlistat pode diminuir os níveis de etossuximida.

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Náuseas, vómitos, anorexia
    • Sonolência, letargia, euforia, tonturas, cefaleias
    • Parkinsonismo
    • Fotofobia
    • Reações de hipersensibilidade
  • Precauções:
    • Cuidado na realização de tarefas (pode causar sonolência).
    • Monitorizar o hemograma, pois a etossuximida pode causar discrasias sanguíneas.
    • Precaução nos doentes com insuficiência renal e hepática.
  • Contraindicações: hipersensibilidade à etossuximida ou aos seus ingredientes
  • Considerações na gravidez: associada a defeitos congénitos

Comparação entre Fármacos

Tabela: Farmacocinética dos fármacos usados para tratar o tremor essencial
Fármacos Mecanismo de ação Principais efeitos adversos Interações Indicações
Barbitúricos (fenobarbital) Liga-se às subunidades do recetor do GABA → ↑ atividade inibitória do GABA
  • Sedação
  • Depressão cardiorrespiratória
Induz o CYP e a UGT Crises generalizadas e focais
Fenitoína Bloqueia os canais de Na+ dependentes de voltagem
  • Hipertrofia gengival
  • ↑ Pelos corporais
  • ↓ Densidade óssea
  • Exantema
  • Ataxia
  • Nistagmo
  • Hepatotoxicidade
Induz o CYP e a UGT
  • Crises generalizadas e focais
  • Crises mistas
  • Prevenção de crises durante a neurocirurgia
Carbamazepina Bloqueia os canais de Na+
  • Sintomas gastrointestinais
  • Exantema
  • Hiponatrémia
  • SSJ, NET
  • Supressão medular
Induz o CYP e a UGT
  • Crises generalizadas e focais
  • Dor neuropática
Ácido valpróico
  • Bloqueia os canais de Na+
  • ↑ GABA transaminase → ↑ GABA
  • Náuseas, vómitos
  • Síndrome metabólica
  • Hepatotoxicidade
  • ↓ Contagem de plaquetas
  • Distúrbios da coagulação
Inibe o CYP e a UGT
  • Crises generalizadas e focais
  • Crises de ausência
  • Profilaxia da enxaqueca
  • Perturbação bipolar
Etossuximida ↓ Correntes dos canais de Ca2+ tipo T Sonolência (depressão do SNC) ↑ Efeitos da Fenitoína Crises de ausência
Abreviaturas:
UGT: uridina 5′-difosfoglucuroniltransferase
CYP: citocromo P450
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson
NET: necrólise epidérmica tóxica

Referências

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