Síndrome de Rett

Genética

• El síndrome de Rett es un raro trastorno genético que se hereda de forma dominante ligada al cromosoma X.
• Es la segunda causa más frecuente de retraso en el desarrollo grave después del síndrome de Down (trisomía 21)
• Las mutaciones genéticas que causan la enfermedad se producen de forma esporádica (99% son de novo)
  • El 90%–95% de los casos están causados por mutaciones del gen MECP2 (proteína de unión a metil-CpG 2).
  • Una mutación afecta a la producción de una proteína crítica para el desarrollo del cerebro
  • La copia mutada suele asociarse al alelo paterno, ya que se produce durante la espermatogénesis (solo las mujeres heredan el cromosoma X paterno, ya que el cromosoma Y paterno determina el sexo masculino del feto).
• Las mujeres están afectadas casi exclusivamente.
  • Se cree que la mayoría de los varones con esta mutación mueren en el útero o durante la primera infancia.
  • La incidencia es de 1 de cada 10 000 niñas a los 12 años en Estados Unidos.
• Algunos niños pueden tener una mutación diferente, dando lugar a una forma menos destructiva del síndrome de Rett.
  • La esperanza de vida es mayor.
  • Menor riesgo de problemas intelectuales y del desarrollo

Presentación Clínica y Diagnóstico

Presentación clínica

• Los individuos con síndrome de Rett suelen tener un desarrollo normal hasta los 7–24 meses de edad.
• El estancamiento del desarrollo se produce entre los 6 y los 18 meses de edad.
• Alrededor de los 1–4 años de edad, los individuos pierden las habilidades previamente adquiridas (regresión).

Diagnóstico

• El diagnóstico se basa en la presentación clínica, una toma de antecedentes clínicos detallada del paciente y una evaluación clínica exhaustiva.
• Las pruebas genéticas para las mutaciones del gen MECP2 pueden utilizarse para confirmar y/o descartar síndromes similares.

Clinical features/signs in RETT syndrome

Brain: 

• Abnormalities in neurometabolites
• Altered carbohydrate metabolism in CSF
• Increased pyruvate and lactate in CSF
• Elevated lipids 
• Reduced choline phospholipid turnover 
• Oxidative changes 

Liver:

• Inflammation of the gallbladder
• Elevated triglycerides (fatty liver)

Adipose tissue:

• Abnormal glucose tolerance test
• Insulin resistance

Serum:

• Elevated cholesterol, triglycerides, and LDLs
• Increased leptin, pyruvate, and lactate 
• Decreased ghrelin
• Increase ammonia

Mitochondria:

• Abnormal mitochondrial structure 
• Altered function of the electron transport chain
• Increase in oxidative stress

Estadios

Estadio I: Detención del desarrollo (6–18 meses de edad)

• Los signos y síntomas son sutiles.
• Dura desde unos meses hasta un año
• Puede presentarse con menos contacto visual y placidez
• La consecución de los hitos del desarrollo se retrasa lentamente y cada vez más.

Estadio II: Deterioro rápido o regresión (1–4 años de edad)

• Los niños pierden la capacidad de realizar habilidades previamente adquiridas.
• La pérdida puede ser rápida o más gradual.
• Reducción del crecimiento de la cabeza
• Movimientos anormales de la mano (“retorcimiento”)
• Hiperventilación
• Gritar o llorar sin motivo aparente
• Problemas de movimiento y coordinación
• Pérdida de interacción social y comunicación

Estadio III: Meseta o pseudoestacionaria (2–10 años)

• Se puede observar una regresión mínima de los síntomas con cierta mejora de las habilidades.
• Las convulsiones pueden comenzar en esta etapa.

Estadio IV: Deterioro motor tardío (> 10 años)

• Marcada por una movilidad reducida
• Debilidad muscular
• Contracturas articulares
• Escoliosis

Complicaciones

• Los problemas de sueño provocan una fatiga e inquietud importantes.
• La dificultad para comer conduce a la desnutrición.
• Problemas intestinales y de vejiga
  • Estreñimiento
  • Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
  • Incontinencia intestinal o urinaria
  • Enfermedad de la vesícula biliar
• El dolor puede acompañar a otros problemas, como problemas gastrointestinales o fracturas óseas.
• Problemas musculares, óseos y articulares
• Ansiedad y comportamiento problemático que puede dificultar el funcionamiento social
• Necesidad de cuidados y asistencia de por vida para las actividades de la vida diaria
• Duración de la vida acortada (la supervivencia media es de aproximadamente 45 años de edad)

Tratamiento

• Trofinetida:
  • Primer tratamiento modificador de la enfermedad disponible
  • Mecanismo no completamente comprendido
  • Estudios demuestran mejoría a corto plazo; aún no se ha establecido la mejoría a largo plazo.
• Control estricto de:
  • Talla
  • Peso
• Control y optimización nutricional
• Detección y tratamiento de complicaciones (e.g., ERGE, densidad ósea, convulsiones).
• Terapias:
  • Físicas
  • Ocupacional
  • Comunicación

Diagnóstico Diferencial

Las siguientes afecciones son diagnósticos diferenciales para el síndrome de Rett:

• Síndrome de Angelman: una enfermedad autosómica del neurodesarrollo resultante de la impronta genómica epigenética específica del sexo y la disomía uniparental del cromosoma 15 paterno con una pérdida funcional simultánea de la parte materna. Se caracteriza por una risa inapropiada, un comportamiento aparentemente alegre, poca capacidad de atención, falta de habla adecuada, uso de habilidades de comunicación no verbal, ataxia, temblores finos, movimientos espasmódicos y un grave retraso en el desarrollo.
• Síndrome de Prader-Willi: una rara enfermedad del neurodesarrollo autosómica resultante de la impronta genómica y la disomía uniparental del cromosoma 15 materno con una pérdida funcional simultánea de la parte parental. Se caracteriza por hipotonía, letargo, dificultades de alimentación, dificultades respiratorias e hipogonadismo al nacer; con escoliosis, estrabismo, retraso del habla, retraso intelectual y problemas de comportamiento durante la infancia.
• Síndrome de Landau-Kleffner: un raro trastorno del neurodesarrollo caracterizado por la pérdida de comprensión del lenguaje, afasia y convulsiones, con hallazgos de electroencefalograma (EEG) gravemente anormales durante el sueño y convulsiones.
• Trastorno del espectro autista: trastorno del neurodesarrollo de aparición temprana en la infancia, caracterizado por escasas habilidades sociales, restricción de la interacción social y la comunicación, y comportamientos repetitivos y estereotipados. Dado que se trata de un espectro, algunos pacientes presentan un deterioro del lenguaje y de los niveles intelectuales, mientras que otros pueden tener niveles normales o incluso avanzados.
• Parálisis cerebral: un síndrome de discapacidad motora causado por una lesión no progresiva del sistema nervioso central. Clasificados según el tono muscular, la distribución y el momento presumible de la lesión. También puede presentar alteraciones sensoriales, cognitivas, de comunicación y de comportamiento; epilepsia y alteraciones musculoesqueléticas.
• Trastorno por deficiencia de CDKL5 (quinasa dependiente de ciclina 5): trastorno genético poco frecuente que se hereda con un patrón ligado al cromosoma X y que se caracteriza por convulsiones de aparición temprana y graves alteraciones del neurodesarrollo. También puede presentar escoliosis, problemas visuales, problemas sensoriales y diversas dificultades gastrointestinales.
• Trastornos relacionados con FOXG1 o síndrome de FOXG1: grupo de trastornos causados por una mutación del gen FOXG1. Los individuos afectados se desarrollan normalmente en el periodo perinatal. A continuación, se produce una microcefalia progresiva, convulsiones, retrasos en el desarrollo y discapacidad intelectual grave. También puede presentar estreñimiento, reflujo gastroesofágico, escoliosis, deformidades de los pies y movimientos estereotipados de las manos.