Síndrome de DiGeorge

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

• Incidencia: 1 de cada 4000 – 7000 nacidos vivos
• Síndrome de microdeleción cromosómica humana más común
• Prevalencia creciente debido a los siguientes factores:
  • La corrección quirúrgica de defectos cardíacos mejora la tasa de supervivencia de los pacientes afectados, aumentando así su probabilidad de transmitir la enfermedad.
  • A los padres que previamente desconocían su condición genética se les diagnostica a medida que las pruebas genéticas se vuelven más disponibles.
  • Las técnicas genéticas anteriores no pudieron detectar todas las deleciones; las tecnologías más nuevas también cubren eliminaciones atípicas.

Etiología

• Sinónimos:
  • Síndrome velocardiofacial
  • Síndrome de Shprintzen
  • Síndrome de anomalía conotruncal facial
  • Síndrome de Takao
• Causado por una deleción heterocigótica de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2 (22q11.2)
• La deleción de 22q11.2 es 10 veces más común que el siguiente síndrome de deleción más frecuente, lo que sugiere que esta región es inherentemente inestable.
• El 93% de los casos son mutaciones de novo durante el desarrollo fetal temprano.
• El 7% de los casos se hereda de los padres afectados mediante patrones autosómicos dominantes.

Fisiopatología

• Aproximadamente entre 30–50 genes se ven afectados por la deleción 22q11.2.
  • Interrumpe el desarrollo de la 3ra y 4ta bolsas faríngeas
  • Crea un defecto en el desarrollo embrionario del cerebro, el cuello, el esqueleto y los riñones
• TBX1 es el principal gen responsable del fenotipo DiGeorge. Desempeña un papel vital en la formación y regulación de órganos, afectando la formación de:
  • Huesos del cráneo
  • Mesénquima de la cara y el paladar
  • Flujo de salida del corazón
  • Timo y estroma paratiroideo
• Las deleciones 22q11.2 se asocian con un mayor riesgo de aparición temprana de la enfermedad de Parkinson.

Presentación Clínica

El síndrome de DiGeorge tiene una marcada variabilidad en la expresión clínica entre diferentes individuos. Las manifestaciones pueden incluir las siguientes:

• Enfermedad cardiovascular congénita:
  • Arco aórtico interrumpido
  • Ducto arterioso persistente
  • Tetralogía de Fallot
  • Defecto del tabique auricular o ventricular
  • Anillos vasculares (que provocan compresión traqueal o esofágica)
• Características craneofaciales anormales:
  • Hipertelorismo
  • Nariz tubular
  • Ojos encapuchados
  • Paladar hendido
  • Orejas de implantación baja o rotadas posteriormente
• Problemas endocrinos:
  • Hipoparatiroidismo (50% de los casos; causa hipocalcemia, que puede provocar convulsiones)
  • Deficiencia de la hormona del crecimiento
• Aplasia/hipoplasia tímica (conduce a inmunodeficiencia debido a la reducción de células T):
  • Síndrome de DiGeorge completo:
    • Solo el 1% de los casos
    • El timo está completamente ausente
    • Provoca inmunodeficiencia combinada grave; se manifiesta como infecciones recurrentes, diarrea crónica y retraso del crecimiento
    • Mortal a menos que se trate de inmediato
  • Síndrome de DiGeorge parcial:
    • Rango de números de células T normales a deficientes
    • Aproximadamente el 75% de los pacientes con defecto tímico
    • Grado variable de inmunodeficiencia, aunque se puede alcanzar un número normal de células T en la edad adulta (proliferación de células T existentes)
    • Asociado con inmunodeficiencias humorales de deficiencia de inmunoglobulina A (IgA)
• Problemas neurológicos:
  • Problemas de aprendizaje (hasta el 90% de los casos), retraso del habla
  • Alto riesgo de aparición temprana de la enfermedad de Parkinson
  • Hipoacusia conductiva y neurosensorial
• Desórdenes psiquiátricos:
  • Depresión, trastorno bipolar
  • Trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
  • Esquizofrenia
• Misceláneos:
  • Defectos laringotraqueoesofágicos
  • Problemas de motilidad digestiva
  • Anomalías esqueléticas
  • Anomalías del tracto genitourinario y respiratorio
  • Enfermedades autoinmunes (e.g., enfermedad de Graves y la artritis reumatoide)

Mnemotécnico

Los signos del síndrome de DiGeorge se pueden resumir utilizando el mnemónico CATCH-22 (en inglés):

• C: Congenital heart disease (enfermedad cardíaca congenita)
• A: Abnormal facies (facies anormal)
• T: Thymic aplasia (aplasia timica)
• C: Cleft palate (paladar hendido)
• H : Hypocalcemia/hypoparathyroidism (hipocalcemia/hipoparatiroidismo)
• 22: 22q11.2DS, que se encuentra en el cromosoma 22

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

Establecer un diagnóstico es difícil debido a la variabilidad de los fenotipos. El diagnóstico de DiGeorge se determina al demostrar una disminución de las células T CD3+, además de los hallazgos clínicos característicos y los estudios genéticos que demuestran la deleción en el área cromosómica 22q11.2.

• Pruebas genéticas – análisis de microarrays cromosómicos:
  • Prueba inicial preferida (utilizando la hibridación genómica comparad o arrays SNP) para detectar deleciones o duplicaciones
  • Para parientes en riesgo o para determinar con precisión el tamaño de la deleción, se utilizan análisis de deleción específicos (p. ej., hibridación fluorescente in situ, MLPA o qPCR)
• Estudios de laboratorio e imagenología para identificar defectos asociados:
  • Cardiología:
    • Electrocardiograma (ECG)
    • Ecocardiografía
  • Endocrino:
    • Niveles séricos de calcio y fósforo (↓ PTH (por sus siglas en inglés), ↓ calcio, ↑ fósforo)
    • Prueba de perfil tiroideo
    • Radiografía de tórax (para comprobar la ausencia de timo)
  • Pruebas de función inmunológica:
    • Hemograma para evaluar linfopenia, niveles de inmunoglobulina, subconjuntos de células T y B
    • Ultrasonido renal (buscar anomalías estructurales del tracto genitourinario)

Tratamiento

El tratamiento tiene como objetivo tratar las características asociadas de la enfermedad. La intervención temprana y la evaluación del desarrollo son fundamentales.

• Trasplante de timo o trasplante de células hematopoyéticas
• Antibióticos (para tratar infecciones frecuentes), inmunoglobulinas intravenosas
• Usar con precaución de transfusiones de sangre y vacunas vivas atenuadas
• Cirugía cardíaca para corregir anomalías cardíacas congénitas
• Corrección de defectos del paladar
• Suplementación de por vida con vitamina D y calcio
• Pruebas genéticas y consejería para padres que estén considerando tener otros hijos

Pronóstico

No existe cura para el síndrome de DiGeorge. La esperanza de vida depende en gran medida del grado de defectos cardíacos (factor más importante) y la inmunodeficiencia.

• Síndrome de DiGeorge completo:
  • Sin trasplante, la esperanza de vida de los lactantes es < 1 año.
  • En pacientes a los que se les realiza trasplante, la mayoría de los fallecimientos ocurren en el primero año posterior a la realización del trasplante.
  • La mayoría de los fallecimientos son atribuidos a complicaciones cardiacas
• Síndrome de DiGeorge parcial: el pronóstico depende de la gravedad del defecto cardíaco, el desarrollo intelectual del paciente y la atención de seguimiento brindada para sus deficiencias asociadas

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome CHARGE: una condición genética rara con herencia autosómica dominante. La abreviatura CHARGE (en inglés) significa la constelación de características clínicas que se observan con esta afección: coloboma (coloboma), heard defects (defectos cardíacos), choanal atresia (atresia de coanas), growth retardation (retraso del crecimiento), genetic abnormalities (anomalías genéticas) y ear abnormalities (anomalías del oído). Por ejemplo, síndrome de DiGeorge, defectos cardíacos, paladar hendido e hipoacusia están presentes, pero las otras características enumeradas no se ven en el sindrome de DiGeorge. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico. No hay deleción 22q11 en el síndrome CHARGE. El tratamiento es sintomático con el tratamiento de las vías respiratorias, los defectos cardíacos y la capacidad de alimentación como prioridades en los primeros años de vida.
• El síndrome de Zellweger, también llamado síndrome cerebrohepatorrenal, es un trastorno congénito poco común de la biosíntesis de peroxisomas y se considera un error innato del metabolismo. Es la forma más grave de un espectro de afecciones llamadas trastornos del espectro de Zellweger. Se caracteriza por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales. Los síntomas están presentes desde el momento del nacimiento e incluyen hipotonía, mala alimentación, convulsiones. Como en el síndrome de DiGeorge, hay dismorfismo craneofacial. Pero el síndrome de DiGeorge no suele presentar hepatomegalia con cirrosis. No existe cura para el síndrome de Zellweger.
• Exposición a teratógenos: los teratógenos como la isotretinoína, el etanol o enfermedades maternas como la diabetes afectan al feto en el útero y producen un fenotipo similar al síndrome de DiGeorge. La diferencia es que la anomalía genética está presente en el síndrome de DiGeorge. Además, las anomalías dependen del período de desarrollo durante el cual hubo exposición.