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Síndrome de DiGeorge

A síndrome de DiGeorge (SDG) é uma condição causada por uma microdeleção na localização q11.2 do cromossoma 22 (por isso, também chamada de síndrome de deleção 22q11.2). Há uma alteração do desenvolvimento da terceira e quarta bolsas faríngeas, levando à hipoplasia do timo e da paratiroide (causando imunodeficiência de células T e hipocalcemia, respetivamente). As alterações conotruncais, que se apresentam como defeitos cardíacos congénitos, também são características da doença. Outras manifestações consistem em características faciais típicas, infeções frequentes e distúrbios neuropsiquiátricos. O diagnóstico é obtido por uma combinação de achados clínicos, exames laboratoriais (redução da contagem de células T e cálcio baixo), ecocardiograma e análise genética. O tratamento pode incluir suplementação de cálcio, antibióticos profiláticos, cirurgia (para defeitos cardíacos e alterações do palato) e transplante de timo ou de células hematopoiéticas. O prognóstico depende da gravidade da alteração cardíaca e da imunodeficiência.

Última atualização: Oct 19, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Incidência: 1 em 4.000 7.000 nados vivos
  • Síndrome de microdeleção cromossómica humana mais comum
  • Prevalência crescente devido aos seguintes fatores:
    • A correção cirúrgica de defeitos cardíacos melhora a taxa de sobrevivência dos doentes afetados, aumentando assim a probabilidade de transmissão da doença.
    • Os pais, que anteriormente não tinham conhecimento da sua condição genética, estão a ser diagnosticados à medida que os testes genéticos se tornam mais disponíveis.
    • Técnicas genéticas anteriores não foram capazes de detetar todas as deleções; as tecnologias mais recentes também cobrem exclusões atípicas.

Etiologia

  • Sinónimos:
    • Síndrome velocardiofacial
    • Síndrome de Shprintzen
    • Síndrome da anomalia da face conotruncal (CTAF, pela sigla em inglês)
    • Síndrome de Takao
  • Causada por uma deleção heterozigótica de parte do braço longo (q) do cromossoma 22, região 1, banda 1, sub-banda 2 (22q11.2)
  • A deleção de 22q11.2 é 10 vezes mais comum do que a próxima síndrome de deleção mais frequente, sugerindo que esta região é inerentemente instável.
  • 93% dos casos são mutações de novo durante o desenvolvimento fetal precoce.
  • 7% dos casos são herdados em padrões autossómicos dominantes de pais afetados.
Autossómica dominante

Diagrama do padrão de hereditariedade de condições autossómicas dominantes

Imagem por Lecturio.

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Fisiopatologia

  • Aproximadamente 30 50 genes são afetados pela deleção 22q11.2.
    • Interrompe o desenvolvimento da 3ª e 4ª bolsas faríngeas
    • Cria um defeito no desenvolvimento embrionário do cérebro, pescoço, esqueleto e rins
  • O TBX1 é o principal gene responsável pelo fenótipo DiGeorge. Desempenha um papel vital na formação e regulação de órgãos, afetando a formação de:
    • Ossos do crânio
    • Mesênquima da face e palato
    • Trato de saída do coração
    • Timo e estroma da paratiroide
  • As deleções de 22q11.2 estão associadas a um maior risco de doença de Parkinson de início precoce.
Genética da síndrome de digeorge

Síndrome de DiGeorge: deleção em 11.2 do braço q

Imagem por Lecturio.
Genética e apresentação da síndrome de digeorge

Fisiopatologia da síndrome de DiGeorge

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

A síndrome de DiGeorge tem uma variabilidade acentuada na expressão clínica entre diferentes indivíduos. As manifestações podem incluir o seguinte:

  • Doenças cardiovasculares congénitas:
    • Alterações do arco aórtico
    • Truncus arteriosus patente
    • Tetralogia de Fallot
    • Defeito do septo auricular ou ventricular
    • Anéis vasculares (causando compressão traqueal ou esofágica)
  • Alterações craniofaciais características:
    • Hipertelorismo
    • Nariz tubular
    • Olhos com inclinação antimongoloide
    • Fenda palatina
    • Orelhas de implantação baixa ou voltadas posteriormente
  • Alterações endócrinas:
    • Hipoparatiroidismo (50% dos casos; causa hipocalcemia, que pode levar a convulsões)
    • Défice de hormona do crescimento
  • Aplasia/hipoplasia tímica (leva a imunodeficiência devido à redução do número de células T):
    • Síndrome de DiGeorge completa:
      • Apenas 1% dos casos
      • Timo está completamente ausente
      • Causa imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglÊs); manifesta-se como infeções recorrentes, diarreia crónica e défices de crescimento
      • Fatal a menos que seja prontamente tratado
    • Síndrome de DiGeorge parcial:
      • Contagem de células T de normal a reduzida
      • Aproximadamente 75% dos doentes com defeito tímico
      • Grau variável de imunodeficiência, embora um número normal de células T possa ser alcançado na idade adulta (proliferação de células T existentes)
      • Associado a imunodeficiências humorais de défice de imunoglobulina A (IgA)
  • Alterações neurológicas:
    • Dificuldades de aprendizagem (até 90% dos casos), atraso na fala
    • Alto risco de doença de Parkinson de início precoce
    • Perda auditiva condutiva e neurossensorial
  • Distúrbios psiquiátricos:
    • Depressão, doença bipolar
    • Perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA)
    • Esquizofrenia
  • Diversos:
    • Defeitos laringotraqueoesofágicos
    • Alterações da motilidade digestiva
    • Alterações esqueléticas
    • Alterações do trato geniturinário e respiratório
    • Doenças autoimunes, como doença de Graves e artrite reumatoide

Mnemónica

Os sinais da síndrome de DiGeorge podem ser resumidos usando a mnemónica CATCH-22:

  • C: Congenital heart disease (Doença cardíaca congénita)
  • A: Abnormal facies (Fácies alterada)
  • T Thymic aplasia (Aplasia tímica)
  • C:  Cleft palate (Fenda do palato)
  • H: Hypocalcemia/hypoparathyroidism (Hipocalcemia/ hipoparatiroidismo)
  • 22: 22q11.2DS, found on chromosome 22 (22q11.2DS, encontrado no cromossoma 22)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

Estabelecer um diagnóstico é difícil devido à variabilidade dos fenótipos. O diagnóstico da síndrome de DiGeorge é determinado pela demonstração de uma diminuição das células T CD3+, para além dos achados clínicos característicos e estudos genéticos que demonstram a deleção na área cromossómica 22q11.2.

  • Teste genéticoarray comparative genomic hybridization (aCGH, pela sigla em inglês):
    • Exame de eleição
    • Deteta deleções ou duplicações
  • Avaliação laboratorial e imagiológica para identificar defeitos associados:
    • Cardiologia:
      • Eletrocardiograma (ECG)
      • Ecocardiograma
    • Origem endócrina:
      • Níveis séricos de cálcio e fósforo (↓ PTH, ↓ cálcio, ↑ fósforo)
      • Perfil tiroideu
      • Radiografia de tórax (para verificar a ausência de timo)
    • Testes de função imunológica:
      • Hemograma para avaliar a linfopenia, os níveis de imunoglobulina, os subconjuntos de células T e B
      • Ultrassonografia renal (procurar alterações estruturais do trato genito-urinário)

Tratamento

O tratamento visa tratar as características associadas à doença. A intervenção precoce e a avaliação do desenvolvimento são fundamentais.

  • Transplante de timo ou transplante de células hematopoiéticas (TCH)
  • Antibióticos (para tratar infeções frequentes), imunoglobulinas IV
  • Uso cauteloso de transfusões de sangue e vacinas vivas atenuadas
  • Cirurgia cardíaca para correção de alterações congénitas do coração
  • Correção de defeitos palatinos
  • Suplementação vitalícia de vitamina D e cálcio
  • Testes genéticos e aconselhamento para pais que considerem ter outros filhos

Prognóstico

Não há cura para a síndrome de DiGeorge. A expectativa de vida depende em grande parte da gravidade dos defeitos cardíacos (fator mais importante) e da imunodeficiência.

  • Síndrome de DiGeorge completa:
    • Sem transplante, a expectativa de vida dos bebés é de < 1 ano.
    • Em pacientes submetidos a transplante, a maior parte das mortes ocorre no primeiro ano após o transplante.
    • A maior parte das mortes deve-se a complicações cardíacas
  • Síndrome de DiGeorge parcial: prognóstico dependente da gravidade do defeito cardíaco, do desenvolvimento intelectual do doente e dos cuidados de acompanhamento fornecidos para os seus défices associados

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de CHARGE: condição genética rara de hereditariedade autossómica dominante. A abreviatura CHARGE representa a constelação de características clínicas observadas nesta condição: coloboma, defeitos cardíacos, atrésia das coanas, atraso do crescimento, alterações genéticas e dos pavilhões auditivos. Tal como a SDG estão presentes defeitos cardíacos, fenda palatina e perda auditiva, mas as outras características listadas não são encontradas na SDG. O teste genético confirma o diagnóstico. Não há deleção 22q11 na síndrome CHARGE. O tratamento é sintomático, sendo as prioridades no início da vida a gestão da via aérea, dos defeitos cardíacos e da capacidade de alimentação.
  • A síndrome de Zellweger (SZW), também chamada de síndrome cerebrohepatorrenal, é um distúrbio congénito raro da biossíntese de peroxissomas e é considerada um erro inato do metabolismo. É a forma mais grave de um espectro de condições denominadas de distúrbios do espectro de Zellweger (ZSD, pela sigla em inglês). Caracteriza-se pela redução ou ausência de peroxissomas funcionais. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, dificuldades na alimentação, convulsões. Assim como na SDG, há dismorfismo craniofacial. No entanto, na SDG normalmente não ocorre hepatomegalia com cirrose. Não há cura para a síndrome de Zellweger.
  • Exposição a teratogénicos: teratogénicos tais como a isotretinoína, o etanol ou condições maternas como a diabetes afetam o feto no útero e produzem um fenótipo semelhante à SDG. A diferença é que na SDG está presente uma anomalia genética. Além disso, as alterações dependem do período de desenvolvimento durante o qual existiu exposição.

Referências

  1. Seroogy, C. (2021) DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome: Epidemiology and pathogenesis. UpToDate. Retrieved Oct 26, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/digeorge-22q11-2-deletion-syndrome-epidemiology-and-pathogenesis
  2. Seroogy, C. (2021) DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome: Management and prognosis. UpToDate. Retrieved Oct 26, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/digeorge-22q11-2-deletion-syndrome-management-and-prognosis
  3. Seroogy, C. (2021) DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome: Clinical features and diagnosis. UpToDate. Retrieved Oct 26, 2021 from https://www.uptodate.com/contents/digeorge-22q11-2-deletion-syndrome-clinical-features-and-diagnosis

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