Astrocitoma

Descripción General

Definición

Los astrocitomas son tumores neuroepiteliales del SNC que surgen de los astrocitos, que son células gliales con forma de estrella.

• Las células gliales son tejidos de soporte en el cerebro y el sistema nervioso.
• Los tumores neuroepiteliales son los aquellos que afectan al parénquima cerebral.
• Los astrocitomas se clasifican en grados, pero no se estadifican.

Clasificación de los tumores del sistema nervioso

Clasificación de los astrocitomas

Según el sistema CNS 5 de la OMS, los astrocitomas se clasifican mediante un enfoque histológico y molecular integrado, y el grado tumoral (1-4) se determina por características como la atipia nuclear, la actividad mitótica, la proliferación microvascular y la necrosis.

• Gliomas astrocíticos circunscritos (grado 1-2 de la OMS):
  • Astrocitoma pilocítico (grado 1):
    • Bien circunscrito, de crecimiento lento, a menudo quístico
    • Común en niños
    • Localización cerebelosa → compresión/ataxia del 4º ventrículo
  • Xantoastrocitoma pleomórfico (grado 2; variante anaplásica 3):
    • Masa superficial en el lóbulo temporal
    • Presenta convulsiones
    • La forma anaplásica muestra ↑ actividad mitótica
  • Astrocitoma subependimario de células gigantes (grado 1):
    • Periventricular en la esclerosis tuberosa
    • Puede obstruir la salida del LCR → hidrocefalia
• Tumores astrocíticos difusos (definidos molecularmente):
  • Astrocitoma difuso, IDH mutante (grado 2):
    • Infiltrante, solo atipia nuclear
    • Progresión frecuente a un grado superior
  • Astrocitoma anaplásico, IDH mutante (grado 3):
    • ↑ Atipia nuclear + actividad mitótica
    • Sin necrosis ni proliferación microvascular
  • Astrocitoma, IDH mutante (grado 4):
    • ↑ Atipia nuclear + actividad mitótica + necrosis y/o proliferación microvascular
    • No se denomina glioblastoma si presenta mutación IDH
  • Glioblastoma, IDH de tipo salvaje (grado 4):
    • Necrosis y/o proliferación microvascular
    • Origen «primario» en adultos (~90 %) contra progresión «secundaria» desde un grado inferior (~10 %)
    • Mediana de supervivencia ~12–15 meses

Epidemiología

• Distribución pediátrica:
  • Los gliomas representan ~50 % de los tumores del SNC en niños y adolescentes; los astrocitomas circunscritos son los más comunes.
  • La incidencia del astrocitoma pilocítico es de ~1 por cada 100 000 niños.
  • Los tumores astrocíticos representan ~31 % de las neoplasias del SNC en la infancia.
• Distribución en adultos:
  • Los tumores cerebrales metastásicos superan en número a los tumores primarios del SNC.
  • Entre los tumores gliales primarios, los astrocitomas difusos (IDH mutante e IDH de tipo salvaje) y el glioblastoma son los más comunes.
• Incidencia general:
  • Todos los tumores astrocíticos combinados: ~5-6 por cada 100 000 personas-año.
  • Glioblastoma, IDH de tipo salvaje: ~3,2 por cada 100 000 personas.
  • ~13 000-15 000 nuevos tumores astrocíticos/año.
• Predominio sexual:
  • Astrocitoma pilocítico: sin sesgo claro
  • Astrocitoma difuso, IDH mutante (grados 2-3): masculino:femenino ~1,2:1
  • Glioblastoma, IDH de tipo salvaje: masculino:femenino ~1,6:1

Etiología

La mayoría de las causas de los astrocitomas es desconocida. En última instancia, las mutaciones genéticas conducen a un crecimiento celular incontrolado y a la proliferación de tumores.

• Los astrocitomas son más frecuentes en los siguientes trastornos genéticos:
  • Síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones en la línea germinal del p53)
  • Síndrome de Turcot (mutaciones en varios genes supresores de tumores, incluyendo APC y MMR)
  • Neurofibromatosis tipo 1
  • Esclerosis tuberosa
• La radiación ionizante es un factor de riesgo establecido:
  • Radioterapia para adenoma hipofisario: 16 veces más riesgo para astrocitoma
  • Niños que reciben radiación para leucemia linfocítica aguda: 22 veces más riesgo de desarrollar una neoplasia del SNC en 5–10 años (incluyendo astrocitomas de grado 2, 3 y 4)

Fisiopatología

Patogénesis

Hay varias mutaciones genéticas asociadas a los astrocitomas.

• Mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa 1 (gen IDH1):
  • IDH1:
    • Cataliza la descarboxilación oxidativa reversible del isocitrato → α-cetoglutarato (α-KG) en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)
    • Productor primario de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro
    • También participa en la mitigación del daño oxidativo
  • Las mutaciones conducen a la producción y acumulación de la 2-hidroxiglutarato (2-HG):
    • La 2-HG inhibe la función enzimática de las dioxigenasas dependientes del α-cetoglutarato (KG), que participan en la desmetilación del ADN.
    • ↑ del 2-HG provoca una desregulación epigenética → puede conducir al desarrollo de tumores
• Metilación (i.e., silenciamiento) del promotor de la metilguanina metiltransferasa (MGMT):
  • La MGMT es una enzima que interviene en la reparación del ADN (incluida la reparación del ADN tras la quimioterapia con un agente alquilante).
  • Metilación de MGMT en la región promotora:
    • Silencia la expresión del gen
    • Puede ocurrir durante el desarrollo del tumor → impide la reparación del daño en el ADN
    • Mejora la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia global (independientemente de otros factores de riesgo)
• Mutaciones inactivadoras de p53 (co-mutación definitoria en el linaje de astrocitoma, IDH mutante)
• Sobreexpresión del factor de crecimiento derivado de las plaquetas alfa (PDGF-A, por sus siglas en inglés)
• Ciertos tipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA, por sus siglas en inglés) se asocian a un riesgo menor o mayor.

Fisiopatología

• Los astrocitomas suelen surgir en los hemisferios cerebrales (i.e., en el parénquima).
• Los efectos regionales en el parénquima cerebral incluyen:
  • Compresión
  • Invasión
  • Destrucción
• El ↑ de la presión intracraneal (PIC) puede deberse a:
  • Efecto directo de la masa
  • Edema en el tejido cerebral circundante
  • ↑ Volumen sanguíneo
  • ↑ Volumen de LCR/hidrocefalia
• Las alteraciones de las funciones normales del parénquima se deben a:
  • Hipoxia
  • Competencia por los nutrientes
  • Liberación de productos finales del metabolismo:
    • Radicales libres
    • Alteración de los electrolitos
    • Neurotransmisores
  • Liberación y reclutamiento de mediadores celulares (e.g., citoquinas)

Presentación Clínica

Los signos y síntomas neurológicos relacionados con los astrocitomas son el resultado de las perturbaciones de la función del SNC.

Inicio de los síntomas

• Grados 1 y 2: El inicio suele ser sutil y los tumores se desarrollan lentamente debido a la capacidad del cerebro de adaptarse temporalmente a la presencia de un tumor de crecimiento lento.
• Grados 3 y 4: La aparición es más a menudo repentina y/o debilitante.

Síntomas

Los síntomas dependen principalmente de la localización del tumor en el cerebro. Los síntomas se dividen en 2 categorías:

• Síntomas generales: síntomas que pueden aparecer con tumores en cualquier localización
  • Cefalea (normalmente por la mañana)
  • Náuseas y/o vómitos
  • Dificultades cognitivas:
    • Problemas de memoria
    • Cambios de humor o de personalidad
  • Trastornos de la marcha
  • Ataxia
  • Papiledema
• Síntomas focales: síntomas que se producen a causa de tumores en lugares específicos
  • Convulsiones:
    • Síntoma más común de los astrocitomas
    • Los tumores de bajo grado son más propensos a causar convulsiones que los de alto grado.
  • Afasia
  • Déficit del campo visual
  • Debilidad motora
  • Hemiparesia
  • Anomalías sensoriales

Diagnóstico

La neuroimagen es esencial para la detección y la caracterización inicial, pero el diagnóstico definitivo y la gradación requieren histopatología y pruebas moleculares.

RM

• Estudio de imagen estándar de oro
• Se solicita preferentemente con y sin realce de gadolinio
• Los astrocitomas de mayor grado muestran:
  • Isointensidad en T1 e hiperintensidad en T2
  • Realce con agentes de contraste paramagnéticos
• Los astrocitomas de bajo grado no suelen realzar con contraste.

TC

• Indicaciones:
  • Contraindicación para RM
  • Fases agudas (e.g., cuando hay que descartar una hemorragia o un accidente cerebrovascular)
  • La TC de tórax/abdomen/pelvis puede estar justificada para buscar lesiones primarias alternativas si se sospecha de metástasis.
• Los hallazgos muestran una masa parenquimatosa mal definida.
• Las lesiones de bajo grado no suelen realzar con el contraste.

Otras pruebas

• EEG: puede utilizarse para evaluar y controlar la actividad convulsiva
• Estudios del LCR: pueden ayudar a descartar otros diagnósticos (e.g., linfoma del SNC, metástasis)

Biopsia

Se requiere tejido (mediante resección o biopsia estereotáctica) para la clasificación histopatológica y molecular. Una biopsia está indicada para la gradación o confirmación del diagnóstico tras la identificación del tumor mediante neuroimagen.

• Astrocitoma pilocítico (grado 1): Fibra de Rosenthal: inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, que aparecen como fibras en forma de sacacorchos
• Astrocitoma, IDH mutante (grado 2):
  • Aumento de leve a moderado del número de núcleos de células gliales
  • Pleomorfismo nuclear
  • Relación núcleo:citoplasma bastante elevada
  • Filtro intermedio de prolongaciones celulares astrocíticas finas de proteína ácida fibrilar glial
  • Macroscópicamente: tumores mal definidos y de color gris
• Astrocitoma, IDH mutante (grado 3):
  • Aumento de la celularidad y del pleomorfismo nuclear
  • Marcada actividad mitótica y atipia nuclear
  • Alto índice proliferativo basado en la tinción Ki67
• Glioblastoma, IDH de tipo salvaje (grado 4):
  • Aumento de las cifras mitóticas, de la celularidad y del pleomorfismo nuclear
  • Proliferación vascular y/o de células endoteliales
  • Zonas de necrosis (que a grandes rasgos parecen firmes y blancas o blandas y amarillas)
  • Las células tumorales están “pseudopalizadas”.

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento según grado

El tratamiento depende del grado, la localización del tumor (i.e., la cantidad que puede resecarse de manera segura) y los síntomas. El tratamiento suele consistir en una combinación de cirugía, radiación y quimioterapia.

• Astrocitoma pilocítico:
  • El mejor tratamiento es controvertido debido a:
    • Falta de datos sólidos
    • Naturaleza relativamente indolente del tumor
    • Morbilidad asociada a los tratamientos
    • Edad relativamente joven del paciente típico
  • Considerar la máxima seguridad en la resección quirúrgica si el tumor es accesible.
  • Extirpación quirúrgica parcial cuando el tumor afecta partes cruciales del cerebro
  • Considerar la radioterapia cuando el tumor no es totalmente resecable.
• Astrocitoma con IDH mutante (grado 2):
  • Se recomienda la resección quirúrgica para los tumores accesibles:
    • No es curativa
    • En última instancia, se requieren de terapias adicionales (i.e., radioterapia y quimioterapia) en todos los pacientes.
  • Radiación más quimioterapia adyuvante (normalmente temozolomida)
  • Seguimiento para comprobar recurrencia/progresión
• Grados 3 y 4:
  • El tratamiento estándar es la cirugía, radiación y quimioterapia (normalmente con temozolomida).
  • La cirugía puede incluir:
    • Resección
    • Procedimientos para aliviar los síntomas (e.g., colocación de una derivación para aliviar la hidrocefalia)
  • Si la cirugía no es posible, se utiliza la radiación y la quimioterapia.
• Otras terapias a considerar:
  • Profilaxis de TVP en pacientes no ambulatorios y hospitalizados
  • Tratamiento anticonvulsivo en pacientes con un antecedente de convulsiones (el tratamiento anticonvulsivo profiláctico sigue siendo controversial)
  • Los corticosteroides (e.g., dexametasona) pueden utilizarse por sus propiedades antiinflamatorias para reducir el efecto de masa del tumor.

Pronóstico

Los factores que afectan al pronóstico son:

• Grado del tumor:
  • Grado 1: 96% de supervivencia a 5 años
  • Grado 2: La mediana de supervivencia es de 8 años.
  • Grado 3: La mediana de supervivencia es de 2–5 años.
  • Grado 4: La mediana de supervivencia es de 15 meses.
• Alcance de la resección quirúrgica
• Uso de radioterapia y/o quimioterapia adyuvante
  • Edad: una menor edad en el momento del diagnóstico se asocia a una mayor supervivencia.
• Estado funcional (e.g., síntomas mínimos y/o función neurológica normal) asociado a una mayor supervivencia

Diagnóstico Diferencial

Cuando un paciente presenta síntomas neurológicos en la exploración, el diagnóstico diferencial puede incluir procesos vasculares (e.g., hemorragia, infarto), infecciones (e.g., absceso, encefalitis vírica) y procesos inflamatorios (e.g., esclerosis múltiple), además de tumores cerebrales primarios. El diagnóstico por imagenologia suele permitir reducir el diferencial a un tumor cerebral.

• Oligodendroglioma: tumor del SNC que surge de los oligodendrocitos. El oligodendroglioma se desarrolla con mayor frecuencia en el hemisferio cerebral, normalmente en el lóbulo frontal. Los oligodendrogliomas pueden presentarse con déficits neurológicos focales, convulsiones y cambios de personalidad dependiendo de su localización exacta. El diagnóstico se realiza mediante RM y biopsia. El tratamiento implica la resección quirúrgica, posiblemente acompañada de radiación y/o quimioterapia.
• Meduloblastoma: tumor que surge en la fosa posterior. El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en los niños. Los pacientes presentan síntomas de aumento de la PIC, así como signos cerebelosos que generalmente empeoran con el tiempo. El diagnóstico se sospecha sobre la base de los hallazgos de la RM, pero se requiere un análisis histopatológico en el momento de la resección quirúrgica para el diagnóstico. El tratamiento es una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia.
• Ependimoma: subgrupo de tumores gliales que a menudo surgen en el revestimiento ependimal del sistema ventricular o adyacente a él, más comúnmente dentro de la fosa posterior, en contacto con el 4to ventrículo o dentro de la médula espinal. La presentación clínica varía en función de la localización del tumor. La resonancia magnética es la técnica de imagenología estándar, pero se requiere la confirmación histológica para el diagnóstico. El tratamiento consiste en resección quirúrgica y radioterapia o quimioterapia adyuvante (según la edad).
• Tumor metastásico: células neoplásicas que se han extendido al cerebro a partir de tumores primarios en otra parte del cuerpo. Las neoplasias metastásicas son las neoplasias más frecuentes en el cerebro. La neuroimagenología suele mostrar múltiples focos del carcinoma, lo que sugiere un origen no cerebral. La presentación clínica depende del tumor primario y de la localización y extensión de la metástasis cerebral. El tratamiento se dirige a la neoplasia subyacente y puede incluir resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia.