Astrocitoma

Descrição Geral

Definição

Os astrocitomas são tumores neuroepiteliais do SNC que surgem de astrócitos, células da glia em forma de estrela.

• As células da glia são tecidos de sustentação no cérebro e no sistema nervoso.
• Os tumores neuroepiteliais são aqueles que envolvem o parênquima cerebral.
• Os astrocitomas podem ser classificados, mas não são estadiados.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Classificação dos astrocitomas

Embora existam vários sistemas de classificação, o mais utilizado é o sistema de classificação da OMS, onde existem quatro graus de malignidade que se baseiam na presença de células atípicas, mitoses, proliferação endotelial e necrose.

• Grau I: tumores não-invasivos que surgem tipicamente em crianças
  • Astrocitoma pilocítico:
    • Tumores quísticos, bem circunscritos e com crescimento lento
    • Geralmente surgem no cerebelo → podem levar à compressão do 4º ventrículo e/ou ataxia
  • Xantoastrocitoma pleomórfico
    • Tem origem no lóbulo temporal
    • Frequentemente associado a convulsões
  • Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA):
    • Tumores periventriculares → podem obstruir a saída do LCR → hidrocefalia
    • Associado à esclerose tuberosa
• Grau II: astrocitomas difusos de baixo grau
  • Também conhecidos como astrocitomas fibrilares
  • Tumores invasivos com limites mal definidos do tecido cerebral envolvente.
  • Apresentam apenas atipia nuclear
  • Podem evoluir para glioblastoma
• Grau III: astrocitomas anaplásicos
  • Apresentam atipia nuclear com ↑ atividade mitótica e celularidade
  • Não apresenta áreas de necrose nem proliferação microvascular
  • Progride para glioblastoma, normalmente em cerca de 2 anos
• Grau IV: glioblastoma multiforme (GBM)
  • O tipo de astrocitoma mais maligno e agressivo
  • Caracterizado por áreas de necrose ou proliferação microvascular
  • Pode progredir a partir de um astrocitoma de grau inferior (10%) ou surgir diretamente como um GBM (90%)
  • Prognóstico desfavorável

Epidemiologia

• Incidência:
  • Incidência padronizada em função da idade: 4,7 por 100.000 pessoas-ano
  • Nos Estados Unidos, são diagnosticados 15.000 novos astrocitomas por ano.
• Raça/etnia: sem diferenças significativas
• Predominância em função do sexo:
  • Não existe predominância de sexo no astrocitoma pilocítico.
  • Ligeira predominância masculina nos astrocitomas difusos de baixo grau
  • Duas vezes mais comum no sexo masculino nos astrocitomas anaplásicos
• Astrocitomas de grau IV:
  • O tumor cerebral primário maligno mais comum: representa cerca de 23% de todos os tumores cerebrais primários
  • 60% de todos os astrocitomas são de grau IV ao diagnóstico.

Etiologia

A etiologia da maioria dos astrocitomas é desconhecida. Em última análise, sabe-se que as mutações genéticas levam ao crescimento descontrolado das células e à proliferação tumoral.

• Os astrocitomas ocorrem com mais frequência nas seguintes doenças genéticas:
  • Síndrome de Li-Fraumeni(p53 mutações da linha germinativa)
  • Síndrome de Turcot (mutações em vários genes supressores de tumor, incluindo APC e MMR)
  • Neurofibromatose tipo 1 (NF1)
  • Esclerose tuberosa
• A exposição a radiação ionizante é um fator de risco estabelecido:
  • Radioterapia por adenoma da hipófise: 16 x risco aumentado de astrocitoma
  • Crianças submetidas a radioterapia o para tratamento de leucemia linfocítica aguda (ALL): 22 vezes o risco de desenvolver uma malignidade do SNC em 5-10 anos (incluindo astrocitomas de grau II, III, e IV)

Fisiopatologia

Patogénese

Existem várias mutações genéticas associadas ao aparecimento astrocitomas.

• Mutações na isocitrato desidrogenase 1(gene IDH1 ):
  • IDH1:
    • Catalisa a descarboxilação oxidativa reversível do isocitrato → α-ketoglutarate (α-KG) no ciclo de Krebs
    • Principal produtor de NADPH na maioria dos tecidos, especialmente no cérebro.
    • Também envolvida na atenuação de lesões oxidativas
  • As mutações levam à produção e acumulação de 2-Hidroxiglutarato (2-HG)
    • 2-HG inibe a função enzimática das dioxigenases dependentes de α-KG, envolvidas na desmetilação do DNA.
    • ↑ 2-HG causa desregulação epigenética → pode levar a desenvolvimento tumoral
• Metilação (ou seja, silenciamento) do promotor de O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)
  • O MGMT é uma enzima envolvida na reparação do ADN (incluindo a reparação do ADN após a quimioterapia com agentes alquilantes).
  • Metilação do promotor do gene MGMT:
    • Silencia a expressão do gene
    • Pode ocorrer durante o desenvolvimento do tumor → previne a reparação de danos no ADN
    • Melhora a resposta à quimioterapia e a sobrevivência em geral (independentemente de outros fatores de risco)
• Inativação das mutações p53 (presente em ⅔ dos astrocitomas de baixo grau)
• Sobrexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGF-α)
• Certos tipos de antigénios de leucócitos humanos (HLA) estão associados com um aumento/diminuição do risco.

Fisiopatologia

• Os astrocitomas normalmente surgem nos hemisférios cerebrais (isto é, no parênquima)
• Os efeitos regionais no parênquima cerebral incluem:
  • Compressão
  • Invasão
  • Destruição
• ↑ A pressão intracraniana (PIC) pode ser devida:
  • Efeito directo de massa
  • Edema do tecido cerebral circundante
  • ↑ Volume de sangue
  • ↑ Volume do LCR/hidrocefalia
• As alterações das funções normais do parênquima são devido a:
  • Hipoxia
  • Competição por nutrientes
  • Libertação de produtos finais de metabolitos:
    • Radicais livres
    • Alterações iónicas
    • Neurotransmissores
  • Libertação e recrutamento de mediadores celulares (por exemplo, citocinas)

Apresentação Clínica

Os sinais e sintomas neurológicos dos astrocitomas resultam de perturbações nas funções do SNC.

Início dos sintomas

• Graus I e II: O início é subtil e os tumores desenvolvem-se de forma insidiosa devido à capacidade de adaptação do cérebro à presença de um tumor de crescimento lento.
• Graus III e IV: os sintomas surgem de modo mais repentino e/ou debilitante.

Sintomas

Os sintomas variam de acordo com a localização do tumor e podem ser divididos em 2 categorias:

• Sintomas gerais: sintomas que podem ocorrer em qualquer neoplasia
  • Dor de cabeça (geralmente pela manhã)
  • Náuseas e/ou vómitos
  • Dificuldades cognitivas:
    • Problemas de memória
    • Mudanças de humor ou de personalidade
  • Alterações na marcha
  • Ataxia
  • Papiledema
• Sintomas focais: sintomas que ocorrem por tumores em localizações específicas.
  • Convulsões:
    • Sintoma mais frequente nos astrocitomas
    • Os tumores de grau baixo são mais prováveis de causar convulsões do que os tumores de grau alto.
  • Afasia
  • Défices do campo visual
  • Debilidade motora
  • Hemiparesia
  • Anomalias sensoriais

Diagnóstico

A neuroimagem é o único método necessário para o diagnóstico de um astrocitoma. O exame gold strandart é a ressonância magnética, embora a TAC também possa ser usada.

Ressonância magnética

• Método de imagem gold standard para o diagnóstico
• Deve ser realizado com e sem contraste de gadolínio
• Os astrocitomas de grau superior mostram:
  • Isointenso em T1 e hiperintenso em T2
  • Apresentam realce pelo meio de contraste paramagnético
• Astrocitomas de baixo grau normalmente não realçam com contraste.

TAC

• Indicações:
  • Quando há contraindicações formais à realização de ressonância magnética
  • Em contexto de cuidados agudos (por exemplo, onde é necessário descartar hemorragia e/ou acidente vascular cerebral)
  • Pode estar indicada a realização de uma TAC toraco-abdomino-pélvico para procurar lesões primárias se suspeita de metástases no SNC.
• As imagens mostram uma massa parenquimatosa mal definida.
• Lesões de baixo grau normalmente não realçam com contraste.

Outros exames

• EEG: pode ser usado para avaliação e monitorização de convulsões
• Análise do LCR: pode ajudar a excluir outros diagnósticos (por exemplo, linfoma do SNC, metástase)

Biópsia

Uma biópsia é necessária para classificar e/ou confirmar o diagnóstico após a identificação da lesão nos exames de imagem.

• Astrocitoma pilocítico: Fibras de Rosenthal- inclusões citoplasmáticas eosinófilas, que surgem como fibras em forma de saca-rolhas
• Astrocitoma difuso de baixo grau:
  • Aumento ligeiro/moderado do número de núcleos nas células da glia
  • Pleomorfismo nuclear
  • Alta relação núcleo-citoplasma
  • Rede de prolongamentos astrocíticos finos entremeados, GFAP-positivos (proteína glial fibrilar ácida)
  • Macroscopicamente: tumores cinzentos mal definidos
• Astrocitoma anaplásico:
  • Aumento da celularidade e do pleomorfismo nuclear
  • Alta atividade mitótica e atipia nuclear
  • Alta taxa proliferativa na coloração Ki67
• Glioblastoma multiforme:
  • Aumento das figuras mitóticas e da celularidade e marcado pleomorfismo nuclear
  • Proliferação vascular ou proliferação de células endoteliais
  • Áreas de necrose (macroscopicamente aparecem firmes e brancas ou suaves e amarelas)
  • As células tumorais são “pseudopaliçadas”.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento vária com o grau

O tratamento depende do grau, da localização do tumor (isto é, de quanto pode ser ressecado em segurança) e dos sintomas. O tratamento normalmente envolve uma combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia.

• Astrocitoma de grau I:
  • O melhor tratamento é controverso devido a:
    • Falta de evidência
    • A natureza relativamente indolente deste tumor
    • Morbilidade associada aos tratamentos
    • Ao facto do doente típico ser relativamente jovem
  • Considerar ressecção cirúrgica máxima segura se o tumor for acessível.
  • Remoção cirúrgica parcial se tumor envolver partes cruciais do cérebro
  • Considerar radioterapia se o tumor não for totalmente ressecável.
• Astrocitoma de Grau II:
  • A ressecção cirúrgica está recomendada para tumores acessíveis:
    • Não curativo
    • Terapias adicionais (isto é, radioterapia e quimioterapia) são necessárias em todos os casos.
  • Radioterapia mais quimioterapia adjuvante (tipicamente temozolomida)
  • Vigilância para verificar recorrência/progressão
• Astrocitomas de grau III e IV:
  • O tratamento padrão inclui cirurgia, radioterapia e quimioterapia (normalmente com temozolomida).
  • A cirurgia pode incluir:
    • Ressecção
    • Procedimentos para alívio sintomático (por exemplo, shunt para aliviar a hidrocefalia)
  • Se a cirurgia não for possível, faz-se radioterapia e quimioterapia.
• Outros tratamentos a considerar:
  • Profilaxia de TVP em doentes não ambulatórios e hospitalizados
  • Terapia anticonvulsiva em doentes com história de convulsões (a terapia profilática anticonvulsiva é controversa)
  • Corticosteroides (por exemplo, dexametasona) podem ser usados pelas suas propriedades anti-inflamatórias para reduzir o efeito de massa.

Prognóstico

Os fatores que afetam o prognóstico incluem:

• Grau tumoral:
  • Grau I: 96% taxa de sobrevivência de 5 anos
  • Grau II: Sobrevivência mediana é de 8 anos.
  • Grau III: Sobrevivência mediana é de 2-5 anos.
  • Grau IV: Mediana de sobrevivência é de 15 meses.
• Extensão da ressecção cirúrgica
• Uso de radioterapia e/ou quimioterapia adjuvante
  • Idade: idade mais jovem ao diagnóstico associada a uma maior sobrevivência.
• Estado funcional (por exemplo, sintomas mínimos e/ou função neurológica normal) associado a maior sobrevivência.

Diagnóstico Diferencial

Quando um doente apresenta sintomas neurológicos ao exame objetivo, o diagnóstico diferencial deve incluir processos vasculares (por exemplo, hemorragia, enfarte), infeções (por exemplo, abscesso, encefalite viral) e processos inflamatórios (por exemplo, esclerose múltipla), além de outros tumores cerebrais primários. Os exames de imagem reduzem as hipóteses de diagnóstico para outros tumores cerebrais.

• Oligodendroglioma: Tumor do SNC que surge de oligodendrócitos Os oligodendrogliomas surgem normalmente no hemisfério cerebral (geralmente nos lobos frontais). Pode apresentar-se com défices neurológicos focais, convulsões e mudanças de personalidade dependendo da sua localização exata. O diagnóstico é feito com recurso à ressonância magnética e a uma biópsia. O tratamento envolve ressecção cirúrgica e eventualmente radioterapia e/ou quimioterapia.
• Medulloblastoma: é um tumor que surge na fossa posterior. O meduloblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum nas crianças. Os doentes apresentam sintomas resultantes do aumento da pressão intracraniana e sinais cerebelosos que se agravam com o tempo. Devemos suspeitar do diagnóstico de meduloblastoma com base nos achados da RM, mas o exame histopatológico é necessário para a confirmação do diagnóstico. O tratamento resulta de uma combinação de cirurgia, radiação e quimioterapia.
• Ependimoma: subconjunto de tumores gliais que frequentemente surgem no revestimento ependiliano do sistema ventricular, mais comummente na fossa posterior, em contacto com o 4º ventrículo, ou na medula espinhal intramedular. A apresentação clínica varia com a localização exata do tumor. A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha, mas é necessário um exame histopatológico para confirmação do diagnóstico. O tratamento dos ependimomas intracranianos assenta na ressecção cirúrgica e radioterapia adjuvante e/ou quimioterapia (em função da idade)
• Tumor metástático: células neoplásicas que se disseminaram para o cérebro, provenientes de tumores primários noutras partes do corpo. As neoplasias metastáticas são as neoplasias mais comuns no cérebro. A neuroimagem mostra frequentemente múltiplos focos de carcinoma, sugerindo uma origem fora do cérebro. A apresentação clínica depende do tumor primário e da localização e extensão da metástase cerebral. O tratamento é dirigido à neoplasia subjacente e pode envolver ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia.