Astrocitoma

Descripción General

Definición

Los astrocitomas son tumores neuroepiteliales del SNC que surgen de los astrocitos, que son células gliales con forma de estrella.

• Las células gliales son tejidos de soporte en el cerebro y el sistema nervioso.
• Los tumores neuroepiteliales son los aquellos que afectan al parénquima cerebral.
• Los astrocitomas se clasifican en grados, pero no se estadifican.

Clasificación de los tumores del sistema nervioso

Clasificación de los astrocitomas

Existen varios sistemas de clasificación para los astrocitomas, pero el más utilizado es el sistema de clasificación de la World Health Organization (WHO), que divide los astrocitomas en 4 grados de acuerdo al grado de atipia nuclear, actividad mitótica, celularidad, proliferación vascular y necrosis.

• Grado I: tumores no invasivos que suelen aparecer en los niños
  • Astrocitoma pilocítico:
    • Tumores quísticos bien circunscritos y de crecimiento lento
    • Suelen surgir en el cerebelo → pueden provocar compresión del 4to ventrículo y/o ataxia
  • Xantoastrocitoma pleomórfico:
    • Se origina en el lóbulo temporal
    • Comúnmente se asocia con convulsiones
  • Astrocitoma subependimario de células gigantes:
    • Tumores periventriculares → pueden obstruir el flujo de salida del LCR → hidrocefalia
    • Asociado a la esclerosis tuberosa
• Grado II: astrocitomas difusos de bajo grado
  • También conocido como astrocitomas fibrilares
  • Tumores invasivos sin separación clara del tejido cerebral circundante
  • Muestra solamente atipia nuclear
  • Puede evolucionar a glioblastoma
• Grado III: astrocitomas anaplásicos
  • Muestra atipia nuclear y ↑ de actividad mitótica y celularidad
  • Falta de necrosis y proliferación microvascular
  • Progresión a glioblastoma, normalmente en 2 años
• Grado IV: glioblastoma multiforme
  • Es el tipo más maligno y agresivo de astrocitoma
  • Se caracteriza por áreas de necrosis o proliferación microvascular
  • Puede progresar a partir de un astrocitoma de bajo grado (10%) u originarse directamente como un glioblastoma multiforme (90%)
  • Pronóstico desalentador

Epidemiología

• Incidencia:
  • Incidencia estandarizada por edad: 4,7 por 100 000 personas al año
  • En Estados Unidos se diagnostican 15 000 nuevos casos de astrocitomas al año.
• Raza/etnia: no hay diferencias significativas
• Predominio por sexo:
  • No hay predominio por sexo en el astrocitoma pilocítico.
  • Ligero predominio masculino en el astrocitoma difuso de bajo grado
  • Predominio masculino:femenino de aproximadamente 2:1 en el astrocitoma anaplásico
• Astrocitomas de grado IV:
  • Tumor cerebral primario maligno más común: representa el 23% de todos los tumores cerebrales primarios
  • El 60% de los astrocitomas son de grado IV al momento del diagnóstico.

Etiología

La mayoría de las causas de los astrocitomas es desconocida. En última instancia, las mutaciones genéticas conducen a un crecimiento celular incontrolado y a la proliferación de tumores.

• Los astrocitomas son más frecuentes en los siguientes trastornos genéticos:
  • Síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones en la línea germinal del p53)
  • Síndrome de Turcot (mutaciones en varios genes supresores de tumores, incluyendo APC y MMR)
  • Neurofibromatosis tipo 1
  • Esclerosis tuberosa
• La radiación ionizante es un factor de riesgo establecido:
  • Radioterapia para adenoma hipofisario: 16 veces más riesgo para astrocitoma
  • Niños que reciben radiación para leucemia linfocítica aguda: 22 veces más riesgo de desarrollar una neoplasia del SNC en 5–10 años (incluyendo astrocitomas de grado II, III y IV)

Fisiopatología

Patogénesis

Hay varias mutaciones genéticas asociadas a los astrocitomas.

• Mutaciones en la isocitrato deshidrogenasa 1 (gen IDH1):
  • IDH1:
    • Cataliza la descarboxilación oxidativa reversible del isocitrato → α-cetoglutarato (α-KG) en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)
    • Productor primario de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) en la mayoría de los tejidos, especialmente en el cerebro
    • También participa en la mitigación del daño oxidativo
  • Las mutaciones conducen a la producción y acumulación de la 2-hidroxiglutarato (2-HG):
    • La 2-HG inhibe la función enzimática de las dioxigenasas dependientes del α-cetoglutarato (KG), que participan en la desmetilación del ADN.
    • ↑ del 2-HG provoca una desregulación epigenética → puede conducir al desarrollo de tumores
• Metilación (i.e., silenciamiento) del promotor de la metilguanina metiltransferasa (MGMT):
  • La MGMT es una enzima que interviene en la reparación del ADN (incluida la reparación del ADN tras la quimioterapia con un agente alquilante).
  • Metilación de MGMT en la región promotora:
    • Silencia la expresión del gen
    • Puede ocurrir durante el desarrollo del tumor → impide la reparación del daño en el ADN
    • Mejora la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia global (independientemente de otros factores de riesgo)
• Mutaciones inactivadoras del p53 (presente en ⅔ de los astrocitomas de bajo grado)
• Sobreexpresión del factor de crecimiento derivado de las plaquetas alfa (PDGF-A, por sus siglas en inglés)
• Ciertos tipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA, por sus siglas en inglés) se asocian a un riesgo menor o mayor.

Fisiopatología

• Los astrocitomas suelen surgir en los hemisferios cerebrales (i.e., en el parénquima).
• Los efectos regionales en el parénquima cerebral incluyen:
  • Compresión
  • Invasión
  • Destrucción
• El ↑ de la presión intracraneal (PIC) puede deberse a:
  • Efecto directo de la masa
  • Edema en el tejido cerebral circundante
  • ↑ Volumen sanguíneo
  • ↑ Volumen de LCR/hidrocefalia
• Las alteraciones de las funciones normales del parénquima se deben a:
  • Hipoxia
  • Competencia por los nutrientes
  • Liberación de productos finales del metabolismo:
    • Radicales libres
    • Alteración de los electrolitos
    • Neurotransmisores
  • Liberación y reclutamiento de mediadores celulares (e.g., citoquinas)

Presentación Clínica

Los signos y síntomas neurológicos relacionados con los astrocitomas son el resultado de las perturbaciones de la función del SNC.

Inicio de los síntomas

• Grados I y II: El inicio suele ser sutil y los tumores se desarrollan lentamente debido a la capacidad del cerebro de adaptarse temporalmente a la presencia de un tumor de crecimiento lento.
• Grados III y IV: La aparición es más a menudo repentina y/o debilitante.

Síntomas

Los síntomas dependen principalmente de la localización del tumor en el cerebro. Los síntomas se dividen en 2 categorías:

• Síntomas generales: síntomas que pueden aparecer con tumores en cualquier localización
  • Cefalea (normalmente por la mañana)
  • Náuseas y/o vómitos
  • Dificultades cognitivas:
    • Problemas de memoria
    • Cambios de humor o de personalidad
  • Trastornos de la marcha
  • Ataxia
  • Papiledema
• Síntomas focales: síntomas que se producen a causa de tumores en lugares específicos
  • Convulsiones:
    • Síntoma más común de los astrocitomas
    • Los tumores de bajo grado son más propensos a causar convulsiones que los de alto grado.
  • Afasia
  • Déficit del campo visual
  • Debilidad motora
  • Hemiparesia
  • Anomalías sensoriales

Diagnóstico

La neuroimagenología es la única prueba necesaria para diagnosticar un astrocitoma. El estándar de oro es la RM, aunque a veces también se utiliza la TC.

RM

• Estudio de imagen estándar de oro
• Se solicita preferentemente con y sin realce de gadolinio
• Los astrocitomas de mayor grado muestran:
  • Isointensidad en T1 e hiperintensidad en T2
  • Realce con agentes de contraste paramagnéticos
• Los astrocitomas de bajo grado no suelen realzar con contraste.

TC

• Indicaciones:
  • Contraindicación para RM
  • Fases agudas (e.g., cuando hay que descartar una hemorragia o un accidente cerebrovascular)
  • La TC de tórax/abdomen/pelvis puede estar justificada para buscar lesiones primarias alternativas si se sospecha de metástasis.
• Los hallazgos muestran una masa parenquimatosa mal definida.
• Las lesiones de bajo grado no suelen realzar con el contraste.

Otras pruebas

• EEG: puede utilizarse para evaluar y controlar la actividad convulsiva
• Estudios del LCR: pueden ayudar a descartar otros diagnósticos (e.g., linfoma del SNC, metástasis)

Biopsia

Una biopsia está indicada para clasificar y/o confirmar el diagnóstico después de identificar el tumor en la neuroimagenología.

• Astrocitoma pilocítico: Fibra de Rosenthal: inclusiones citoplasmáticas eosinófilas, que aparecen como fibras en forma de sacacorchos
• Astrocitoma difuso de bajo grado:
  • Aumento de leve a moderado del número de núcleos de células gliales
  • Pleomorfismo nuclear
  • Relación núcleo:citoplasma bastante elevada
  • Filtro intermedio de prolongaciones celulares astrocíticas finas de proteína ácida fibrilar glial
  • Macroscópicamente: tumores mal definidos y de color gris
• Astrocitoma anaplásico:
  • Aumento de la celularidad y del pleomorfismo nuclear
  • Marcada actividad mitótica y atipia nuclear
  • Alto índice proliferativo basado en la tinción Ki67
• Glioblastoma multiforme:
  • Aumento de las cifras mitóticas, de la celularidad y del pleomorfismo nuclear
  • Proliferación vascular y/o de células endoteliales
  • Zonas de necrosis (que a grandes rasgos parecen firmes y blancas o blandas y amarillas)
  • Las células tumorales están “pseudopalizadas”.

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento según grado

El tratamiento depende del grado, la localización del tumor (i.e., la cantidad que puede resecarse de manera segura) y los síntomas. El tratamiento suele consistir en una combinación de cirugía, radiación y quimioterapia.

• Astrocitoma de grado I:
  • El mejor tratamiento es controvertido debido a:
    • Falta de datos sólidos
    • Naturaleza relativamente indolente del tumor
    • Morbilidad asociada a los tratamientos
    • Edad relativamente joven del paciente típico
  • Considerar la máxima seguridad en la resección quirúrgica si el tumor es accesible.
  • Extirpación quirúrgica parcial cuando el tumor afecta partes cruciales del cerebro
  • Considerar la radioterapia cuando el tumor no es totalmente resecable.
• Astrocitoma de grado II:
  • Se recomienda la resección quirúrgica para los tumores accesibles:
    • No es curativa
    • En última instancia, se requieren de terapias adicionales (i.e., radioterapia y quimioterapia) en todos los pacientes.
  • Radiación más quimioterapia adyuvante (normalmente temozolomida)
  • Seguimiento para comprobar recurrencia/progresión
• Astrocitomas de grado III y IV:
  • El tratamiento estándar es la cirugía, radiación y quimioterapia (normalmente con temozolomida).
  • La cirugía puede incluir:
    • Resección
    • Procedimientos para aliviar los síntomas (e.g., colocación de una derivación para aliviar la hidrocefalia)
  • Si la cirugía no es posible, se utiliza la radiación y la quimioterapia.
• Otras terapias a considerar:
  • Profilaxis de TVP en pacientes no ambulatorios y hospitalizados
  • Tratamiento anticonvulsivo en pacientes con un antecedente de convulsiones (el tratamiento anticonvulsivo profiláctico sigue siendo controversial)
  • Los corticosteroides (e.g., dexametasona) pueden utilizarse por sus propiedades antiinflamatorias para reducir el efecto de masa del tumor.

Pronóstico

Los factores que afectan al pronóstico son:

• Grado del tumor:
  • Grado I: 96% de supervivencia a 5 años
  • Grado II: La mediana de supervivencia es de 8 años.
  • Grado III: La mediana de supervivencia es de 2–5 años.
  • Grado IV: La mediana de supervivencia es de 15 meses.
• Alcance de la resección quirúrgica
• Uso de radioterapia y/o quimioterapia adyuvante
  • Edad: una menor edad en el momento del diagnóstico se asocia a una mayor supervivencia.
• Estado funcional (e.g., síntomas mínimos y/o función neurológica normal) asociado a una mayor supervivencia

Diagnóstico Diferencial

Cuando un paciente presenta síntomas neurológicos en la exploración, el diagnóstico diferencial puede incluir procesos vasculares (e.g., hemorragia, infarto), infecciones (e.g., absceso, encefalitis vírica) y procesos inflamatorios (e.g., esclerosis múltiple), además de tumores cerebrales primarios. El diagnóstico por imagenologia suele permitir reducir el diferencial a un tumor cerebral.

• Oligodendroglioma: tumor del SNC que surge de los oligodendrocitos. El oligodendroglioma se desarrolla con mayor frecuencia en el hemisferio cerebral, normalmente en el lóbulo frontal. Los oligodendrogliomas pueden presentarse con déficits neurológicos focales, convulsiones y cambios de personalidad dependiendo de su localización exacta. El diagnóstico se realiza mediante RM y biopsia. El tratamiento implica la resección quirúrgica, posiblemente acompañada de radiación y/o quimioterapia.
• Meduloblastoma: tumor que surge en la fosa posterior. El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en los niños. Los pacientes presentan síntomas de aumento de la PIC, así como signos cerebelosos que generalmente empeoran con el tiempo. El diagnóstico se sospecha sobre la base de los hallazgos de la RM, pero se requiere un análisis histopatológico en el momento de la resección quirúrgica para el diagnóstico. El tratamiento es una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia.
• Ependimoma: subgrupo de tumores gliales que a menudo surgen en el revestimiento ependimal del sistema ventricular o adyacente a él, más comúnmente dentro de la fosa posterior, en contacto con el 4to ventrículo o dentro de la médula espinal. La presentación clínica varía en función de la localización del tumor. La resonancia magnética es la técnica de imagenología estándar, pero se requiere la confirmación histológica para el diagnóstico. El tratamiento consiste en resección quirúrgica y radioterapia o quimioterapia adyuvante (según la edad).
• Tumor metastásico: células neoplásicas que se han extendido al cerebro a partir de tumores primarios en otra parte del cuerpo. Las neoplasias metastásicas son las neoplasias más frecuentes en el cerebro. La neuroimagenología suele mostrar múltiples focos del carcinoma, lo que sugiere un origen no cerebral. La presentación clínica depende del tumor primario y de la localización y extensión de la metástasis cerebral. El tratamiento se dirige a la neoplasia subyacente y puede incluir resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia.