Síndrome de DiGeorge

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência: 1 em 4.000 – 7.000 nados vivos
• Síndrome de microdeleção cromossómica humana mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
• Prevalência crescente devido aos seguintes fatores:
  • A correção cirúrgica de defeitos cardíacos melhora a taxa de sobrevivência dos doentes afetados, aumentando assim a probabilidade de transmissão da doença.
  • Os pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome, que anteriormente não tinham conhecimento da sua condição genética, estão a ser diagnosticados à medida que os testes Testes Gonadal Hormones genéticos se tornam mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome disponíveis.
  • Técnicas genéticas anteriores não foram capazes de detetar todas as deleções; as tecnologias mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome recentes também cobrem exclusões atípicas.

Etiologia

• Sinónimos:
  • Síndrome velocardiofacial
  • Síndrome de Shprintzen
  • Síndrome da anomalia da face conotruncal ( CTAF CTAF Digeorge syndrome (DGS) is a condition caused by a microdeletion at location q11. 2 of chromosome 22 (thus also called 22q11. 2 syndrome). There is a defective development of the third and fourth pharyngeal pouches, leading to thymic and parathyroid hypoplasia (causing t-cell immunodeficiency and hypocalcemia, respectively). DiGeorge Syndrome, pela sigla em inglês)
  • Síndrome de Takao
• Causada por uma deleção heterozigótica de parte do braço longo (q) do cromossoma 22, região 1, banda 1, sub-banda 2 (22q11.2)
• A deleção de 22q11.2 é 10 vezes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do que a próxima síndrome de deleção mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente, sugerindo que esta região é inerentemente instável.
• 93% dos casos são mutações de novo durante o desenvolvimento fetal precoce.
• 7% dos casos são herdados em padrões autossómicos dominantes de pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome afetados.

Fisiopatologia

• Aproximadamente 30 – 50 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure são afetados pela deleção 22q11.2.
  • Interrompe o desenvolvimento da 3ª e 4ª bolsas faríngeas
  • Cria um defeito no desenvolvimento embrionário do cérebro, pescoço, esqueleto e rins
• O TBX1 é o principal gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics responsável pelo fenótipo DiGeorge. Desempenha um papel vital na formação e regulação de órgãos, afetando a formação de:
  • Ossos do crânio
  • Mesênquima da face e palato
  • Trato de saída do coração
  • Timo e estroma da paratiroide
• As deleções de 22q11.2 estão associadas a um maior risco de doença de Parkinson de início precoce.

Apresentação Clínica

A síndrome de DiGeorge tem uma variabilidade acentuada na expressão clínica entre diferentes indivíduos. As manifestações podem incluir o seguinte:

• Doenças cardiovasculares congénitas:
  • Alterações do arco aórtico
  • Truncus arteriosus Truncus arteriosus Truncus arteriosus (TA) is a congenital heart defect characterized by the persistence of a common cardiac arterial trunk tract that fails to divide into the pulmonary artery and aorta during embryonic development. Truncus arteriosus is a rare congenital malformation with a high mortality rate within the 1st 5 weeks of life if not managed promptly. Truncus Arteriosus patente
  • Tetralogia de Fallot
  • Defeito do septo auricular ou ventricular
  • Anéis vasculares (causando compressão traqueal ou esofágica)
• Alterações craniofaciais características:
  • Hipertelorismo
  • Nariz tubular
  • Olhos com inclinação antimongoloide
  • Fenda palatina
  • Orelhas de implantação baixa ou voltadas posteriormente
• Alterações endócrinas:
  • Hipoparatiroidismo (50% dos casos; causa hipocalcemia, que pode levar a convulsões)
  • Défice de hormona do crescimento
• Aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies/hipoplasia tímica (leva a imunodeficiência devido à redução do número de células T):
  • Síndrome de DiGeorge completa:
    • Apenas 1% dos casos
    • Timo está completamente ausente
    • Causa imunodeficiência combinada grave ( SCID SCID Severe combined immunodeficiency (SCID), also called “bubble boy disease,” is a rare genetic disorder in which the development of functional B and T cells is disturbed due to several genetic mutations that result in reduced or absent immune function. Severe Combined Immunodeficiency (SCID), pela sigla em inglÊs); manifesta-se como infeções recorrentes, diarreia crónica e défices de crescimento
    • Fatal a menos que seja prontamente tratado
  • Síndrome de DiGeorge parcial:
    • Contagem de células T de normal a reduzida
    • Aproximadamente 75% dos doentes com defeito tímico
    • Grau variável de imunodeficiência, embora um número normal de células T possa ser alcançado na idade adulta (proliferação de células T existentes)
    • Associado a imunodeficiências humorais de défice de imunoglobulina A ( IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions)
• Alterações neurológicas:
  • Dificuldades de aprendizagem (até 90% dos casos), atraso na fala
  • Alto risco de doença de Parkinson de início precoce
  • Perda auditiva condutiva e neurossensorial
• Distúrbios psiquiátricos:
  • Depressão, doença bipolar Bipolar Nervous System: Histology
  • Perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA)
  • Esquizofrenia
• Diversos:
  • Defeitos laringotraqueoesofágicos
  • Alterações da motilidade digestiva
  • Alterações esqueléticas
  • Alterações do trato geniturinário e respiratório
  • Doenças autoimunes, como doença de Graves e artrite reumatoide

Mnemónica

Os sinais da síndrome de DiGeorge podem ser resumidos usando a mnemónica CATCH-22:

• C: Congenital heart disease (Doença cardíaca congénita)
• A: Abnormal facies (Fácies alterada)
• T Thymic aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies ( Aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies tímica)
• C:  Cleft  palate Palate The palate is the structure that forms the roof of the mouth and floor of the nasal cavity. This structure is divided into soft and hard palates. Palate: Anatomy (Fenda do palato)
• H: Hypocalcemia/hypoparathyroidism (Hipocalcemia/ hipoparatiroidismo)
• 22: 22q11.2DS, found on  chromosome Chromosome In a prokaryotic cell or in the nucleus of a eukaryotic cell, a structure consisting of or containing DNA which carries the genetic information essential to the cell. Basic Terms of Genetics 22 (22q11.2DS, encontrado no cromossoma 22)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

Estabelecer um diagnóstico é difícil devido à variabilidade dos fenótipos. O diagnóstico da síndrome de DiGeorge é determinado pela demonstração de uma diminuição das células T CD3 CD3 Complex of at least five membrane-bound polypeptides in mature T-lymphocytes that are non-covalently associated with one another and with the T-cell receptor. The CD3 complex includes the gamma, delta, epsilon, zeta, and eta chains (subunits). When antigen binds to the T-cell receptor, the CD3 complex transduces the activating signals to the cytoplasm of the T-cell. The CD3 gamma and delta chains (subunits) are separate from and not related to the gamma/delta chains of the T-cell receptor. T cells: Types and Functions+, para além dos achados clínicos característicos e estudos genéticos que demonstram a deleção na área cromossómica 22q11.2.

• Teste genético — Teste genético – análise de microarrays cromossómicos ( CMA CMA Chromosome Testing, pela sigla em inglês):
  • Exame inicial de eleição (utilizando aCGH aCGH DiGeorge Syndrome ou matrizes SNP) para detetar deleções ou duplicações
  • Para os familiares em risco ou para um dimensionamento exato da deleção, são utilizadas análises de deleção específicas (e.g., FISH FISH A type of in situ hybridization in which target sequences are stained with fluorescent dye so their location and size can be determined using fluorescence microscopy. This staining is sufficiently distinct that the hybridization signal can be seen both in metaphase spreads and in interphase nuclei. Chromosome Testing, MLPA MLPA Duchenne Muscular Dystrophy ou qPCR qPCR Methods used for detecting the amplified DNA products from the polymerase chain reaction as they accumulate instead of at the end of the reaction. Polymerase Chain Reaction (PCR))
• Avaliação laboratorial e imagiológica para identificar defeitos associados:
  • Cardiologia:
    • Eletrocardiograma ( ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG))
    • Ecocardiograma
  • Origem endócrina:
    • Níveis séricos de cálcio e fósforo (↓ PTH, ↓ cálcio, ↑ fósforo)
    • Perfil tiroideu
    • Radiografia de tórax (para verificar a ausência de timo)
  • Testes Testes Gonadal Hormones de função imunológica:
    • Hemograma para avaliar a linfopenia, os níveis de imunoglobulina, os subconjuntos de células T e B
    • Ultrassonografia renal (procurar alterações estruturais do trato genito-urinário)

Tratamento

O tratamento visa tratar as características associadas à doença. A intervenção precoce e a avaliação do desenvolvimento são fundamentais.

• Transplante de timo ou transplante de células hematopoiéticas (TCH)
• Antibióticos (para tratar infeções frequentes), imunoglobulinas IV
• Uso cauteloso de transfusões de sangue e vacinas vivas atenuadas
• Cirurgia cardíaca para correção de alterações congénitas do coração
• Correção de defeitos palatinos
• Suplementação vitalícia de vitamina D e cálcio
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos e aconselhamento para pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome que considerem ter outros filhos

Prognóstico

Não há cura para a síndrome de DiGeorge. A expectativa de vida depende em grande parte da gravidade dos defeitos cardíacos (fator mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome importante) e da imunodeficiência.

• Síndrome de DiGeorge completa:
  • Sem transplante, a expectativa de vida dos bebés é de < 1 ano.
  • Em pacientes submetidos a transplante, a maior parte das mortes ocorre no primeiro ano após o transplante.
  • A maior parte das mortes deve-se a complicações cardíacas
• Síndrome de DiGeorge parcial: prognóstico dependente da gravidade do defeito cardíaco, do desenvolvimento intelectual do doente e dos cuidados de acompanhamento fornecidos para os seus défices associados

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de CHARGE: condição genética rara de hereditariedade autossómica dominante. A abreviatura CHARGE representa a constelação de características clínicas observadas nesta condição: coloboma Coloboma Congenital anomaly in which some of the structures of the eye are absent due to incomplete fusion of the fetal intraocular fissure during gestation. Esophageal Atresia and Tracheoesophageal Fistula, defeitos cardíacos, atrésia das coanas, atraso do crescimento, alterações genéticas e dos pavilhões auditivos. Tal TAL Renal Sodium and Water Regulation como a SDG estão presentes defeitos cardíacos, fenda palatina e perda auditiva, mas as outras características listadas não são encontradas na SDG. O teste genético confirma o diagnóstico. Não há deleção 22q11 na síndrome CHARGE. O tratamento é sintomático, sendo as prioridades no início da vida a gestão da via aérea, dos defeitos cardíacos e da capacidade de alimentação.
• A síndrome de Zellweger (SZW), também chamada de síndrome cerebrohepatorrenal, é um distúrbio congénito raro da biossíntese de peroxissomas e é considerada um erro inato do metabolismo. É a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave de um espectro de condições denominadas de distúrbios do espectro de Zellweger ( ZSD ZSD Zellweger Syndrome, pela sigla em inglês). Caracteriza-se pela redução ou ausência de peroxissomas funcionais. Os sintomas estão presentes desde o nascimento e incluem hipotonia, dificuldades na alimentação, convulsões. Assim como na SDG, há dismorfismo craniofacial. No entanto, na SDG normalmente não ocorre hepatomegalia com cirrose. Não há cura para a síndrome de Zellweger.
• Exposição a teratogénicos: teratogénicos tais como a isotretinoína, o etanol ou condições maternas como a diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus afetam o feto no útero e produzem um fenótipo semelhante à SDG. A diferença é que na SDG está presente uma anomalia genética. Além disso, as alterações dependem do período de desenvolvimento durante o qual existiu exposição.