Reação de Hipersensibilidade Tipo IV

Descrição Geral

• Reação de hipersensibilidade
  • Uma resposta imunológica exagerada dirigida a agentes patogénicos ambientais que deviam ser tratados como inofensivos
  • Os tipos I, II e III representam reações imediatas que ocorrem em 24 horas.
  • A reação de tipo IV desenvolve-se ao longo de vários dias.
• Reação de hipersensibilidade tipo IV
  • Reação de hipersensibilidade mediada por células
  • Ao contrário das outras reações de hipersensibilidade, que são mediadas por anticorpos (Abs, pela sigla em inglês), o tipo IV envolve linfócitos T efetores específicos para determinados antigénios.
  • Não ocorre até 24–72 horas após a exposição num indivíduo sensibilizado (portanto, hipersensibilidade tardia)
  • O atraso deve-se ao tempo necessário para a diferenciação dos linfócitos T, a secreção de citocinas e quimiocinas e a acumulação de leucócitos no local.

Fisiopatologia

Função do linfócito T

• As reações de hipersensibilidade tipo IV não envolvem anticorpos.
• Em vez disso, estão envolvidos linfócitos T. Tipos principais:
  • Linfócitos T auxiliares (Th, pela sigla em inglês)
    • Linfócitos T/Th CD4+
    • Modulam a resposta imunológica através da secreção de citocinas que ativam os linfócitos B, outros linfócitos T e fagócitos
  • Linfócitos T citotóxicos
    • Linfócitos T/T citotóxicos (Tc) CD8+
    • Matam as células diretamente ou utilizam citocinas numa resposta imunológica

Patogénese

Fase de sensibilização

• Captação, processamento e apresentação do antigénio ( Ag AG Metabolic Acidosis)
• Células dendríticas/macrófagos (células apresentadoras de antigénios [APCs, pela sigla em inglês]) reconhecem o Ag → apresentam-no aos linfócitos Th e os linfócitos T tornam-se “primed”, do inglês

Fase da efetuação

• Mediada por citocinas
  • O Ag (na superfície das APCs) é reconhecido pelos linfócitos Th “primed” → as APCs produzem interleucina (IL-12), o que induz a diferenciação para linfócitos Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions
  • Os linfócitos Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions produzem
    • IL-2: aumenta a produção de linfócitos Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions de linfócitos T
    • Interferão-gama (IFNγ, pela sigla em inglês): recruta macrófagos
    • Fator de necrose tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF), pela sigla em inglês): aumenta a permeabilidade vascular e recruta mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome leucócitos
  • Libertação de mediadores inflamatórios → dano celular, depois lesão tecidual
  • Estimulação persistente por antigénios → formação de granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis
    • Uma vez que o Ag não pôde ser fagocitado, o sistema imunitário tenta “vedar” a área.
    • Os macrófagos tornam-se alongados (epitélioides) e podem fundir-se (célula gigante de Langhans).
    • Mais linfócitos são recrutados, com os fibroblastos a formar uma “walled off-ball formation”, do inglês.
• Citotoxicidade celular direta: linfócitos T CD8+/T citotóxicos libertam citotoxinas → morte das células alvo → lesão tecidular

Apresentação clínica

Dermatite de contacto alérgica

• Etiologia: hera venenosa (antigénio: uroshiol), níquel, perfume, sabão, látex
• Pico de reação em 48-72 horas
• Erupção pruriginosa, pode ser papular e/ou vesicular
• Pode espalhar-se para outras partes do corpo através da transferência de antigénios pelo toque

Tuberculina

• Injeção intradérmica de tuberculina, um derivado proteico purificado (PPD, pela sigla em inglês) do bacilo da tuberculose
• Reação localizada tipo IV no local da inoculação em 24–72 horas
• Visto grosseiramente como um nódulo firme e edemaciado
• A reação é geralmente mínima e de curta duração

Doenças granulomatosas

• O tempo máximo de reação é de 21–28 dias
• Exemplos:
  • Infeções originam uma presença persistente de Ag AG Metabolic Acidosis
    • Tuberculose ( Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis complex bacteria. The bacteria usually attack the lungs but can also damage other parts of the body. Approximately 30% of people around the world are infected with this pathogen, with the majority harboring a latent infection. Tuberculosis spreads through the air when a person with active pulmonary infection coughs or sneezes. Tuberculosis): sintomas pulmonares (pode ter manifestações extratorácicas)
    • Lepra/doença de Hansen (M. leprae): lesões cutâneas crónicas e perda sensorial
  • Sarcoidose
    • Agente etiológico pouco claro, provável infeção ou ambiente
    • Sintomas pulmonares (também tem manifestações extratorácicas)
  • Doença de Crohn (colite granulomatosa)
    • Dor abdominal, diarreia com ou sem hemorragia e perda ponderal
    • Pode levar a fístulas e a abcessos intestinais

Miocardite autoimune

• Doença inflamatória do músculo cardíaco
• Decorre maioritariamente de infeção viral cardiotrópica, especialmente com o vírus de Coxsackie B3
• Apresentação clínica: infeção respiratória superior recente, mialgias, insuficiência cardíaca

Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo I

• Os linfócitos T medeiam a destruição das células beta nas ilhotas pancreáticas/ilhotas de Langerhans
• Apresentação clínica: perda ponderal, poliúria, polidipsia, polifagia, infeções frequentes
• Cetoacidose diabética:
  • Complicação potencialmente fatal
  • Pode ser a primeira apresentação da doença nalguns pacientes

Hipersensibilidade a medicamentos

• Apresentação tardia, normalmente 48-72 horas após a exposição ao medicamento
• A reação de hipersensibilidade medicamentosa tardia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome perigosa:
  • Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica ( SJS SJS Stevens-Johnson syndrome (SJS) is a cutaneous, immune-mediated hypersensitivity reaction that is commonly triggered by medications, including antiepileptics and antibiotics. The condition runs on a spectrum with toxic epidermal necrolysis (TEN) based on the amount of body surface area (BSA) involved. Stevens-Johnson Syndrome/TEN, pela sigla em inglês):
    • Dermatite bolhosa grave, febre; sinal de Nikolsky
    • Potencialmente fatal
    • Medicamentos comuns: alopurinol, antiepiléticos, sulfonamidas (antibióticos)
  • Exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistémicos/síndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos (DRESS/DiHS, pela sigla em inglês):
    • Erupção cutânea, febre e falência de múltiplos órgãos
    • Fígado: órgão mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comummente envolvido
    • Com origem em vários medicamentos antiepiléticos

Síndrome de Guillain-Barré

• Pós-infeção (muitas vezes por Campylobacter jejuni Campylobacter jejuni A species of bacteria that resemble small tightly coiled spirals. Its organisms are known to cause abortion in sheep and fever and enteritis in man and may be associated with enteric diseases of calves, lambs, and other animals. Campylobacter ou doença viral)
• Uma doença respiratória superior ou gastrointestinal precede o início dos sintomas em 3–4 semanas.
• Reações imunológicas dirigidas contra a cápsula de C. jejuni:
  • Reação cruzada com o gangliosídio na mielina (mimetismo molecular) → dano neuronal
• Polineuropatia inflamatória desmielinizante aguda (AIDP, pela sigla em inglês):
  • Apresentação clínica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
  • Parésia simétrica inicial das extremidades que se desenvolve numa paralisia ascendente
• Em 25% dos pacientes, parésia dos músculos respiratórios → insuficiência respiratória

Diagnóstico e Tratamento

Dermatite de contato alérgica

• Diagnóstico: Teste de contato ( patch test Patch Test Primary Skin Lesions, em inglês)
  • O alergénio é colocado num penso, que depois é aplicado na pele (costas ou braço)
  • Faz-se a leitura após 2 dias e no dia 4 ou 5
  • Resultado positivo: eritema, pápulas, vesículas
• Tratamento:
  • Evitar alergénios
  • Anti-histamínicos, glucocorticoides tópicos/sistémicos, dependendo da gravidade
  • Inibidores da calcineurina (e.g., tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants) como agentes poupadores de esteroides para casos crónicos

Tuberculose

• Diagnóstico:
  • Teste de tuberculina positivo
  • Radiografia do tórax: infiltração focal no(s) lobo(s) superior(es)
  • Exame direto da expetoração com a coloração de Ziehl-Neelsen para bacilos ácido-álcool resistentes (BAAR) e cultura de micobactérias
  • Testes Testes Gonadal Hormones moleculares
• Tratamento: isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida (regime terapêutico basal)

Lepra ou doença de Hansen

• Diagnóstico:
  • Biópsia de pele, esfregaço de pele (pesquisa de BAAR)
  • Reação em cadeia da polimerase ( PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR), pela sigla em inglês)
• Tratamento:
  • Primeira linha: dapsona, rifampicina, clofazimina

Sarcoidose

• Diagnóstico:
  • Teste de tuberculina negativo
  • Radiografia de tórax: inicialmente com adenopatia hilar bilateral, posteriormente com opacidades reticulares
  • Biópsia (transbrônquica ou pulmão/nódulo linfático): granuloma não caseoso
• Tratamento:
  • Dependendo dos sintomas, o tratamento pode variar de observação atenta apenas (“esperoterapia”) até à utilização de esteroides e de terapêutica imunossupressora.

Doença de Crohn

• Diagnóstico:
  • Avaliação do trânsito gastrointestinal com fluoroscopia e ingestão de bário: pode mostrar sinal do cordel/da corda (estenose do lúmen do intestino)
  • Ileocolonoscopia com biópsia: segmentos de intestino normal interrompidos por áreas extensas com doença; reto poupado
  • Patologia: ulcerações focais, com granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis observados em 30%
• Tratamento:
  • Doença moderada: glucocorticoides, aminossalicilatos
  • Doença moderada a grave:
    • Imunomoduladores (e.g., azatioprina, metotrexato, vedolizumab)
    • Inibidor do fator de necrose tumoral alfa ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF) alfa, pela sigla em inglês) (e.g., infliximab Infliximab A chimeric monoclonal antibody to tnf-alpha that is used in the treatment of rheumatoid arthritis; ankylosing spondylitis; psoriatic arthritis and Crohn’s disease. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs), adalimumab Adalimumab A humanized monoclonal antibody that binds specifically to tnf-alpha and blocks its interaction with endogenous tnf receptors to modulate inflammation. It is used in the treatment of rheumatoid arthritis; psoriatic arthritis; Crohn’s disease and ulcerative colitis. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs))
    • Inibidores da Janus kinase (JAK) (e.g., upadacitinib)
  • Cirurgia aquando perfuração intestinal, obstrução, fístula entérica refratária

Miocardite autoimune

• Diagnóstico:
  • Suspeitar se existirem sinais de enfarte do miocárdio (alterações no eletrocardiograma [ ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG)], elevação de enzimas cardíacas), mas sem fatores de risco cardiovascular e com um angiograma coronário normal
  • Ecocardiograma: a disfunção sistólica é geralmente global
  • Ressonância magnética (RM) cardíaca: edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema miocárdico (alta intensidade de sinal: necrose presente)
  • Biópsia endomiocárdica somente se os resultados mudarem o tratamento
• Tratamento:
  • Tratar sequelas (insuficiência cardíaca, arritmia)

Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo I

• Diagnóstico: a avaliação analítica inclui hemoglobina A1c, painel metabólico
• Tratamento: insulina

Hipersensibilidade a medicamentos

• Diagnóstico:
  • Clínico; exame objetivo e antecedentes de exposição a medicamentos
  • O exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, pela sigla em inglês) tem tipicamente um período mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longo entre a ingestão dos fármacos e o início dos sintomas
  • Biópsia de pele: dermatite de interface, alterações eczematosas (DRESS), necrose de queratinócitos, bolhas subepidérmicas ( SJS SJS Stevens-Johnson syndrome (SJS) is a cutaneous, immune-mediated hypersensitivity reaction that is commonly triggered by medications, including antiepileptics and antibiotics. The condition runs on a spectrum with toxic epidermal necrolysis (TEN) based on the amount of body surface area (BSA) involved. Stevens-Johnson Syndrome)
• Tratamento:
  • Evicção do medicamento agressor e cuidados de suporte
  • Glucocorticoides conforme necessário

Síndrome de Guillain-Barré

• Diagnóstico:
  • Punção lombar: elevação do nível de proteínas no líquido cefalorraquidiano (proteinor­raquia)
  • Estudos electromiográficos e dos nervos: polineuropatia desmielinizante (diminuição da velocidade de condução nervosa nos nervos motores e sensoriais)
  • Provas de função respiratória: padrão restritivo
• Tratamento:
  • Imunoglobulina intravenosa ( IVIG IVIG Dermatomyositis, pela sigla em inglês), plasmaferese
  • Ventilação mecânica, se necessário