Mieloma Múltiplo

Descrição Geral

Definição

O mieloma múltiplo ( MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma) é uma neoplasia maligna da medula óssea decorrente de plasmócitos monoclonais.

Epidemiologia

• O MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma é responsável por 10% de todas as neoplasias hematológicas
• A incidência é de 3 a 8 por 100.000 (dependente da raça).
• A taxa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome alta é em afro-americanos.
• Homens > mulheres (2:1)
• Uma doença dos idosos: A mediana de idades é de 65-70 anos (dependente da raça).

Etiologia

• Proliferação monoclonal de células plasmáticas que produzem anticorpos monoclonais
• O MGUS é considerado um precursor.
• O mecanismo causador é desconhecido, mas os mecanismos propostos e/ou contribuintes incluem:
  • Inflamação crónica:
    • Infeção crónica (hepatite B, hepatite C)
    • Doença autoimune (artrite reumatoide, síndrome de Sjögren)
  • Exposição ambiental/ocupacional:
    • Herbicidas e inseticidas
    • Benzeno e outros solventes orgânicos
    • Radiação
  • Causas genéticas:
    • Sem evidência significativa que sugira um padrão hereditário
    • Predominam deleções 13q14, deleções 17p13 e alterações 11q
    • A translocação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum é t(11;14)(q13;q32).
    • As mutações C-myc c-MYC Basic helix-loop-helix transcription factors encoded by the c-myc genes. They are normally involved in nucleic acid metabolism and in mediating the cellular response to growth factors. Elevated and deregulated (constitutive) expression of c-myc proteins can cause tumorigenesis. Non-Hodgkin Lymphomas, NRAS e KRAS têm sido inconsistentemente associadas à doença.

Fisiopatologia

Patogénese

• Frequentemente precedido por MGUS, progride para MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma latente, depois progride para MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma completo
• Aproximadamente 1% dos MGUS por ano irá progredir para MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma.
• O mecanismo exato de progressão é desconhecido, mas provavelmente deve-se a mutações adicionais.
• As células tumorais apresentam morfologia mista:
  • Algumas parecem plasmócitos maduros
  • Algumas parecem imaturas (grandes, multinucleadas, com forma bizarra)
  • As células são positivas para CD138 e CD56.
• A proliferação de plasmócitos monoclonais está associada à produção de anticorpos:
  • IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis > IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions > IgD IgD An immunoglobulin which accounts for less than 1% of plasma immunoglobulin. It is found on the membrane of many circulating B lymphocytes. Immunoglobulins: Types and Functions > IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions
  • A proteína do mieloma (proteína M) é um anticorpo monoclonal e é detetada em > 95% dos casos:
    • 1 cadeia pesada + 1 cadeia leve
    • OU apenas cadeias leves
• Citocinas:
  • Promovem a proliferação e sobrevivência das células do mieloma
  • Secretadas pelas próprias células tumorais e células estromais da medula óssea:
    • Fator de Necrose Tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF), pela sigla em inglês)
    • Interleucina-1 (IL-1)
    • Interleucina-6 (IL-6)

Efeitos fisiopatológicos

• Lesões ósseas:
  • As células do mieloma regulam positivamente a expressão do ligante do recetor do ativador do fator nuclear kappa-B ( RANKL RANKL A tumor necrosis factor receptor family member that is specific for rank ligand and plays a role in bone homeostasis by regulating osteoclastogenesis. It is also expressed on dendritic cells where it plays a role in regulating dendritic cell survival. Signaling by the activated receptor occurs through its association with tnf receptor-associated factors. Paget Disease of Bone, pela sigla em inglês) pelas células estromais na medula óssea.
  • O RANKL RANKL A tumor necrosis factor receptor family member that is specific for rank ligand and plays a role in bone homeostasis by regulating osteoclastogenesis. It is also expressed on dendritic cells where it plays a role in regulating dendritic cell survival. Signaling by the activated receptor occurs through its association with tnf receptor-associated factors. Paget Disease of Bone estimula a atividade dos osteoclastos.
  • As células tumorais também libertam moduladores da via Wnt, resultando na inibição dos osteoblastos.
  • Os resultados são lesões ósseas líticas e hipercalcemia.
• Infiltração da medula óssea:
  • As células tumorais infiltram-se e substituem a medula óssea normal.
  • O resultado é citopenia.
• Produção de anticorpos monoclonais:
  • Proteinúria de Bence Jones:
    • As cadeias leves são excretadas pelos rins.
    • As cadeias leves são tóxicas para o epitélio tubular renal.
    • O resultado é a disfunção renal.
  • Amiloidose: deposição do excesso de cadeias leves nos rins e outros tecidos
• Hiperviscosidade:
  • Associada a proteína M excessiva
  • Congestão nos leitos capilares
  • Principalmente nos subtipos de MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma associados ao excesso de IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions (aproximadamente 7% dos doentes)

Apresentação Clínica

• Esquelético:
  • Dor óssea
  • Fraturas patológicas
  • Possível compressão da medula espinhal com envolvimento vertebral
• Sintomas constitucionais:
  • Perda de peso
  • Mal-estar/fadiga
  • Febre
• Hipercalcemia:
  • Litíase renal
  • Confusão
  • Obstipação
• Alterações hematológicas:
  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Neutropenia: aumento da suscetibilidade a infeções (infeção do trato urinário (ITU), pneumonia)
  • Coagulopatia: A proteína M interage diretamente com os fatores de coagulação e impede a agregação.
• Hiperviscosidade:
  • Hemorragia microvascular (púrpura, hemorragia retiniana, etc.)
  • Isquemia coronária
  • AVC
  • Sonolência, cefaleia
• Insuficiência renal (multifatorial):
  • Deposição de amiloide
  • Litíase renal
  • Hipercalcemia
  • Lesão tubular direta pela sobrecarga de filtração (proteína, cálcio, etc.)
• Amiloidose:
  • Subtipo AL: cadeia leve de IgG lambda
  • Manifestações clínicas típicas da amiloidose:
    • Deposição muscular: sinal de almofada do ombro
    • Deposição na língua: macroglossia
    • Hematomas: púrpura palpebral (olhos de guaxinim)
• Neuropatia:
  • Neuropatias compressivas: síndrome do túnel cárpico na amiloidose
  • Neuropatia periférica tradicional em “luva e meia” por doença de pequenos vasos (deposição de amiloide nos nervos e vasonervorum)
  • Défices neurológicos com distribuição em dermátomos por compressão da medula espinhal

Mnemónicas

Características do MM: “CRAB“

• HyperCalcemia (Hipercalcemia)
• Renal abnormality (Alteração renal)
• Anemia and  Amyloidosis Amyloidosis Amyloidosis is a disease caused by abnormal extracellular tissue deposition of fibrils composed of various misfolded low-molecular-weight protein subunits. These proteins are frequently byproducts of other pathological processes (e.g., multiple myeloma). Amyloidosis ( Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e Amiloidose)
• Bone fractures (Fraturas ósseas)

Diagnóstico

Análises laboratoriais

• Hemograma:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types (normocítica)
  • Trombocitopenia
  • Leucopenia
• Bioquímica:
  • ↑ Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)
  • ↑ LDH LDH Osteosarcoma
  • ↑ velocidade de sedimentação (VS)
  • ↑ Albumina
  • ↑  𝛽2-microglobulina
  • ↑ Creatinina
• Análise de urina de rastreio:
  • Proteínas elevadas
  • Maior suscetibilidade a ITUs
• Colheita de urina de 24 horas:
  • Proteinúria de Bence Jones (cadeias leves livres de lambda na urina)
  • Depuração de creatinina (indica a gravidade da insuficiência renal)
• Eletroforese (teste de rastreio):
  • Pico M em SPEP
  • Pico M na eletroforese de proteínas na urina (UPEP, pela sigla em inglês)
• Esfregaço periférico: formação de rouleaux (agregação de hemácias)
• Biópsia de medula óssea:
  • Exame confirmatório
  • > 10% de células plasmáticas

Imagiologia

• Raios-X (estudo ósseo) do crânio, ossos longos e coluna vertebral:
  • Lesões líticas
  • Fraturas patológicas
  • Osteopenia Osteopenia Osteoporosis
• RMN da coluna torácica e lombar para avaliar:
  • Envolvimento paraespinhal
  • Fraturas patológicas
  • Compressão da medula espinhal

Tratamento

Tratamento

• Doentes < 65 anos:
  • Citoredução (esteroides/imunomoduladores) seguida de transplante de células estaminais
  • Regimes de citorredução (também conhecido como terapêutica de indução primária):
    • Bortezomib Bortezomib A pyrazine and boronic acid derivative that functions as a reversible proteasome inhibitor. It is used as an antineoplastic agent in the treatment of multiple myeloma and mantle cell lymphoma. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy/lenalidomida/dexametasona
    • Bortezomib Bortezomib A pyrazine and boronic acid derivative that functions as a reversible proteasome inhibitor. It is used as an antineoplastic agent in the treatment of multiple myeloma and mantle cell lymphoma. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy/ciclofosfamida/dexametasona (usado no contexto de insuficiência renal aguda)
• Doentes > 65 anos:
  • O transplante de células estaminais é mal tolerado e não é realizado rotineiramente.
  • Quimioterapia:
    • Talidomida, como monoterapia, combinada com esteroides ou melfalano
    • Lenalidomida combinada com dexametasona
    • Bortezomib Bortezomib A pyrazine and boronic acid derivative that functions as a reversible proteasome inhibitor. It is used as an antineoplastic agent in the treatment of multiple myeloma and mantle cell lymphoma. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy combinado com melfalano
    • Vincristina, doxorrubicina (Adriamicina) e dexametasona (VAD)
    • Melfalano combinado com prednisona
• Tratamento de suporte:
  • Tratamento da hipercalcemia:
    • Bisfosfonatos
    • Calcitonina
    • Hidratação
    • Natriurese
  • Radiação se áreas de dor ou fraturas patológicas iminentes
  • Plasmaférese
  • Eritropoietina se anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Vacinas para prevenção de infeções pneumocócicas
  • Tratamento da dor:
    • Analgésicos
    • Descompressão da coluna:
      • Cifoplastia
      • Descompressão cirúrgica
    • Bloqueio de raízes nervosas/bloqueio de nervos periféricos

Prognóstico

• Fatores de mau prognóstico incluem os seguintes:
  • Carga tumoral
  • Hipercalcemia
  • Proteinúria de Bence Jones
  • Envolvimento renal
• A taxa média de sobrevida é de 3 anos.
• Taxa de sobrevida em 5 anos < 50%
• As infeções são uma importante causa de morte precoce no MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma.

Diagnóstico Diferencial

• Macroglobulinemia de Waldenstrom: outra neoplasia de plasmócitos que produz especificamente IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions, resultando em síndrome de hiperviscosidade e esplenomegalia. A macroglobulinemia de Waldenstrom (também conhecida como linfoma linfoplasmocítico) é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome indolente que o MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma. O diagnóstico é estabelecido com eletroforese (pico de IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions) e biópsia de medula óssea. Os casos assintomáticos nem sempre requerem tratamento. A quimioterapia é a base do tratamento da doença sintomática.
• Gamopatia monoclonal de significado indeterminado: elevação moderada da proteína M sem sintomas clínicos. A concentração sérica de proteína M é < 3 g/dL e a concentração de células plasmáticas é < 10%. A doença não demonstra evidência de dano em órgãos-alvo. O diagnóstico é estabelecido com plasmaférese e biópsia da medula óssea. A significância desta patologia é o risco de progressão para MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma. Não é necessário nenhum tratamento específico.
• Malignidade óssea metastática: disseminação distante, para os ossos, de tumores primários. A malignidade óssea metastática é frequentemente observada em cancros da próstata, da mama e do pulmão, entre outros. A apresentação pode incluir dor óssea, fraturas patológicas e sintomas constitucionais. O diagnóstico, geralmente, é estabelecido com exames de imagem no contexto de malignidade conhecida. O tratamento é principalmente de suporte.