Flucitosina, Griseofulvina e Terbinafina

Classificação e Química

Classificação

Além das 3 principais classes de agentes antifúngicos (azóis, polienos e equinocandinas), existem outros agentes antifúngicos clinicamente importantes, nomeadamente:

• Flucitosina (também conhecida como 5-fluorocitosina (5-FC))
• Griseofulvina
• Terbinafina

Estruturas químicas

• Flucitosina: análogo de pirimidina
• Griseofulvina: composto de oxaspiro (possui uma estrutura cíclica na qual 1 dos componentes do anel é uma molécula de oxigénio)
• Terbinafina:
  • Uma alilamina: contém um átomo de nitrogénio e uma ligação dupla carbono-carbono
  • Contém um grupo funcional alquinil (ligação tripla carbono-carbono)

Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação

Flucitosina

A flucitosina é um análogo da pirimidina que impede a síntese de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure e RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure.

• Entra nas células fúngicas através de uma proteína conhecida como citosina permease
• No interior da célula fúngica, a flucitosina é convertida na sua forma ativa, 5-fluorouracil 5-Fluorouracil A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy ( 5-FU 5-FU A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy), pela enzima citosina desaminase.
  • Mamíferos não possuem citosina desaminase → efeitos seletivos nas células microbianas
  • Considera-se que a conversão em 5-FU 5-FU A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy pela flora intestinal seja responsável pela toxicidade nos humanos.
• 5-FU 5-FU A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy:
  • Compete com o uracilo → incorporado nas cadeias de RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure, impedindo a síntese de RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure → inibe a síntese de proteínas fúngicas
  • Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase → inibição da produção de timina → incapacidade de sintetizar ou corrigir o DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure → DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure danificado
• Pode exercer efeitos fungistáticos ou fungicidas, dependendo do microorganismo
• Pode gerar efeitos sinérgicos em combinação com anfotericina B e azóis
• Resistência:
  • Resistência primária/intrínseca: devido a mutações na citosina permease → ↓ captação de 5-FU 5-FU A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy nas células fúngicas
  • Resistência secundária/adquirida:
    • Devido a mutações na citosina desaminase
    • A resistência é significativa quando usada em monoterapia.
  • Resistência na espécie C. albicans: aproximadamente 10%

Griseofulvina

Os mecanismos exatos da griseofulvina não estão completamente esclarecidos, mas foram propostos 2 mecanismos de ação:

• Ligação à queratina na pele recém-formada, tornando as novas células humanas resistentes à invasão
  • Previne a infeção de novas estruturas da pele → agente fungistático
  • Com o tempo (semanas a meses), as novas estruturas de cabelo/pele/unha não infetadas substituirão as antigas e infetadas.
• Inibição da replicação celular em dermatófitos:
  • A griseofulvina liga-se à tubulina e inibe a organização dos microtúbulos
  • Leva à inibição da formação do fuso mitótico →inibição da mitose na metáfase

Terbinafina

A terbinafina provoca a deterioração da membrana celular fúngica, inibindo a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles.

• Síntese de ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles:
  • O esqualeno é convertido em epóxido de esqualeno, pela enzima esqualeno epoxidase.
  • O epóxido de esqualeno é convertido em lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism.
  • O lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism é convertido em ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles, pela enzima lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism 14-α-demetilase (a 14-α-demetilase é inibida pelos azóis).
• A terbinafina inibe de forma não competitiva a enzima esqualeno epoxidase.
• Os seus efeitos incluem:
  • ↓ Produção de epóxido de esqualeno → ↓ ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles
  • Os fungos são incapazes de sintetizar ou manter as suas membranas celulares sem ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles.
  • ↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise celular
• A terbinafina desempenha efeitos fungicidas nos dermatófitos.

Farmacocinética

Flucitosina

Indicações

A flucitosina tem um espectro de atividade estreito. Devido à sua sinergia demonstrada com outros agentes antifúngicos e ao risco elevado de resistências quando como monoterapia, a flucitosina é utilizada em regime de terapêutica combinada.

• Ativo contra:
  • Cryptococcus Cryptococcus Cryptococcosis is an opportunistic, fungal infection caused by the Cryptococcus species. The principal pathogens in humans are C. neoformans (primary) and C. gattii. Cryptococcus neoformans is typically found in pigeon droppings and acquired by inhaling dust from contaminated soil. The majority of affected patients are immunocompromised. Cryptococcus/Cryptococcosis neoformans
  • Algumas espécies Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis spp.
  • Cromoblastomicose
• Não ativo contra:
  • Micoses endémicas: Histoplasma Histoplasma Histoplasmosis is an infection caused by Histoplasma capsulatum, a dimorphic fungus. The fungus exists as a mold at low temperatures and as yeast at high temperatures. H. capsulatum is the most common endemic fungal infection in the US and is most prevalent in the midwestern and central states along the Ohio and Mississippi River valleys. Histoplasma/Histoplasmosis, Blastomyces Blastomyces Blastomycosis is an infection caused by inhalation of the spores of the fungus, Blastomyces. Blastomyces species thrive in moist soil and decaying material and are common in the Ohio and Mississippi River valleys and the Great Lakes regions of the United States and Canada. Although most patients are asymptomatic, some can develop pneumonia. Blastomyces/Blastomycosis, Coccidioides Coccidioides Coccidioidomycosis, commonly known as San Joaquin Valley fever, is a fungal disease caused by Coccidioides immitis or Coccidioides posadasii. When Coccidioides spores are inhaled, they transform into spherules that result in infection. Coccidioidomycosis is also a common cause of community-acquired pneumonia and can cause severe disease in the immunocompromised. Coccidioides/Coccidioidomycosis
  • Aspergillus Aspergillus A genus of mitosporic fungi containing about 100 species and eleven different teleomorphs in the family trichocomaceae. Echinocandins
  • Ziomicetos
  • A maioria dos dermatófitos
• Utilização clínica:
  • Usado em combinação com anfotericina B no tratamento da meningite criptocócica e da pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia (principal utilização)
  • Usado em combinação com itraconazol no tratamento da cromoblastomicose
  • Usado em combinação com outros agentes no tratamento de infeções fúngicas sistémicas suscetíveis, incluindo:
    • Septicemia
    • Endocardite
    • Infeções do trato urinário
    • Peritonite
    • Infeções pulmonares

Efeitos adversos

A flucitosina é frequentemente administrada com anfotericina B, sendo este um agente altamente nefrotóxico. A insuficiência renal induzida pela anfotericina B pode levar à acumulação de 5-FC (eliminada pelos rins) e, consequentemente, aos efeitos da sua toxicidade direta:

• Efeitos hematológicos: devido à toxicidade da medula óssea
  • Leucopenia
  • Trombocitopenia
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
• Efeitos gastrointestinais e hepáticos:
  • Desconforto GI (6% dos indivíduos): náuseas, vómitos e/ou diarreia
  • ↑ das transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis nas análises sanguíneas
  • Foram relatados casos de necrose hepática, embora raros.

Contraindicações

• Hipersensibilidade à flucitosina (apenas contraindicação absoluta)
• Ponderar a sua utilização em indivíduos com:
  • Depressão da medula óssea
  • Disfunção hepática
  • Insuficiência renal
• Evitar terapêutica em monoterapia.

Monitorização

• Hemograma completo: para monitorizar sinais de toxicidade hematológica
• Avaliação da função hepática: para monitorizar sinais de hepatotoxicidade
• BUN e creatinina: para monitorizar sinais de disfunção renal, que pode exigir ajustes de dose
• Concentrações séricas de flucitosina: janela terapêutica estreita

Griseofulvina

Indicações

A griseofulvina é usada principalmente no tratamento de dermatofitoses do cabelo, pele ou unhas. No entanto, atualmente, são favorecidos outros agentes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome novos, como a terbinafina ou o itraconazol, em substituição da griseofulvina.

• Ativa contra:
  • Trichophyton Trichophyton A mitosporic fungal genus and an anamorphic form of arthroderma. Various species attack the skin, nails, and hair. Dermatophytes/Tinea Infections spp.
  • Microsporum Microsporum A mitosporic oxygenales fungal genus causing various diseases of the skin and hair. The species microsporum canis produces tinea capitis and tinea corporis, which usually are acquired from domestic cats and dogs. Teleomorphs includes arthroderma (nannizzia). Dermatophytes/Tinea Infections spp.
  • Epidermophyton Epidermophyton A fungal genus which grows in the epidermis and is the cause of tinea. Dermatophytes/Tinea Infections floccosum
• Indicações clínicas:
  • Tinea pedis Tinea pedis Dermatological pruritic lesion in the feet, caused by Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, or Epidermophyton floccosum. Dermatophytes/Tinea Infections: “pé de atleta”
  • Tinea cruris Tinea cruris Fungal infection of the groin. The main causative fungus is Trichophyton. Dermatophytes/Tinea Infections: “prurido na virilha”, na região genital/inguinal
  • Tinea corporis Tinea corporis Dermatophytes/Tinea Infections: micose em qualquer parte do corpo
  • Tinea barbae: infeção da barba ou bigode, frequentemente observado em homens adultos
  • Tinea capitis Tinea capitis Ringworm of the scalp and associated hair mainly caused by species of Microsporum; Trichophyton; and Epidermophyton, which may occasionally involve the eyebrows and eyelashes. Dermatophytes/Tinea Infections: infeção do couro cabeludo e da haste capilar
    • A eficácia é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome elevada se tratamento associado um champô com sulfeto de selénio na sua composição.
  • Tinea unguium Tinea unguium A fungal infection of the nail, usually caused by dermatophytes; yeasts; or nondermatophyte molds. Dermatophytes/Tinea Infections (onicomicose): infeção das unhas
• Nota: A griseofulvina não é eficaz no tratamento da tinea versicolor Tinea versicolor A common chronic, noninflammatory and usually symptomless disorder, characterized by the occurrence of multiple macular patches of all sizes and shapes, and varying in pigmentation from fawn-colored to brown. It is seen most frequently in hot, humid, tropical regions and is mostly caused by Malassezia furfur (formerly Pityrosporum orbiculare). Malassezia Fungi.

Efeitos adversos

No geral, a griseofulvina tem níveis relativamente baixos de toxicidade. Os efeitos adversos podem incluir:

• Sintomas gastrointestinais: náuseas, vómitos e/ou diarreia
• Cefaleias
• Efeitos da histamina:
  • Febre
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever
  • Rubor Rubor Inflammation
• Reações cutâneas:
  • Fotossensibilidade
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever
  • Síndrome de Stevens-Johnson
• Crise de porfiria
• Exacerbação de lúpus eritematoso sistémico (LES)
• Hepatotoxicidade (raro, mas pode ser grave)
• Possível alergia cruzada com penicilinas
• Leucopenia

Contraindicações

• Hipersensibilidade à griseofulvina
• Insuficiência hepática
• Porfiria
• Gravidez

Terbinafina

Indicações

• Infeções por dermatófitos, especialmente onicomicose
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficaz que os fármacos griseofulvina ou itraconazol na onicomicose
• Disponível nas formas oral e tópica (ao contrário da griseofulvina, que só está disponível por via oral)

Efeitos adversos

A maioria dos efeitos adversos são ligeiros e autolimitados.

• Desconforto GI: náuseas, vómitos e/ou diarreia
• Efeitos da histamina:
  • Febre
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever
  • Rubor Rubor Inflammation
• Exacerbação de LES
• São raros os casos relatados de toxicidade hepática e hematológica.

Contraindicações

• Hipersensibilidade à terbinafina ou outras alilaminas (por exemplo, naftifina)
• Doença hepática crónica ou ativa
• Precaução na sua utilização em indivíduos com insuficiência renal.

Comparação de Fármacos Antifúngicos