Cancro do Pâncreas Exócrino

Descrição Geral

Classificação

• 95% são do pâncreas exócrino; a maioria são adenocarcinomas ductais pancreáticos invasivos (PDACs, pela sigla em inglês):
  • Surgem a partir de células epiteliais ductais
  • Taxa de mortalidade mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome alta que qualquer cancro major
  • 10%–15% estão associados a síndromes hereditárias.
• 1% das neoplasias do pâncreas exócrino são carcinomas acinares:
  • Surgem das células acinares
  • Podem produzir triptase e lipase Lipase An enzyme of the hydrolase class that catalyzes the reaction of triacylglycerol and water to yield diacylglycerol and a fatty acid anion. It is produced by glands on the tongue and by the pancreas and initiates the digestion of dietary fats. Malabsorption and Maldigestion → necrose gordurosa metastática
• < 1% das neoplasias do pâncreas exócrino são pancreatoblastoma (maligno):
  • Principalmente em crianças
  • Mostra diferenciação tecidual diversa

Epidemiologia

• 4ª principal causa de morte relacionada com cancro nos Estados Unidos
• Baixa taxa de sobrevivência: Apenas 15%–20% dos doentes são candidatos à cirurgia devido à apresentação tardia.
  • A taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 30% se os gânglios linfáticos forem negativos.
  • A taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 10% se os gânglios linfáticos forem positivos no momento da cirurgia.
• Incidência: 3.2% de todos os novos casos de cancro e 7.2% de todas as mortes por cancro
• 11ª causa de morte no mundo
• Faixa etária mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum ao diagnóstico: 65-74 anos
• Disparidades de género/etnia: homens > mulheres; negros > brancos

Etiologia

• Fatores de risco não hereditários:
  • Tabagismo: maior fator de risco, causando 30% dos casos
  • Idade avançada: 70 anos é a idade média ao diagnóstico.
  • Pancreatite crónica
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus ( PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer também pode causar diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus)
  • Obesidade
  • Inatividade física
  • Dieta:
    • Comer carne grelhada bem passada
    • Beber bebidas gaseificadas açucaradas
  • Sexo masculino
  • Descendência africana
  • Fraca associação entre infeção por Helicobacter pylori Helicobacter pylori A spiral bacterium active as a human gastric pathogen. It is a gram-negative, urease-positive, curved or slightly spiral organism initially isolated in 1982 from patients with lesions of gastritis or peptic ulcers in Western Australia. Helicobacter pylori was originally classified in the genus campylobacter, but RNA sequencing, cellular fatty acid profiles, growth patterns, and other taxonomic characteristics indicate that the micro-organism should be included in the genus Helicobacter. It has been officially transferred to Helicobacter gen. Helicobacter e cancro do pâncreas
• Diminuição do risco de PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer: alta ingestão de frutas e vegetais
• Fatores hereditários/genéticos em 10%–15% de todos os cancros pancreáticos:

Precursores e Patologia

Precursores do PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer

• A neoplasia intraepitelial pancreática ( PanIN PANin Exocrine Pancreatic Cancer, pela sigla em inglês) precede 90% dos PDACs:
  • O encurtamento dos telómeros ocorre em células de pequenos ductos.
  • Mutações do oncogene KRAS em > 90% acumulam e transitam para PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer invasivo.
• Neoplasias mucinosas quísticas:
  • 30% estão associados a PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer invasivo.
  • 95% em mulher
  • Encontrado na cauda do pâncreas
  • Estroma do tipo ovárico
• Neoplasias mucinosas papilares intraductais ( IPMNs IPMNs Exocrine Pancreatic Cancer, pela sigla em inglês):
  • Envolvem principalmente os ductos principais maiores da cabeça do pâncreas
  • Homens > mulheres
  • Multifocal Multifocal Retinoblastoma em 20%
  • Mutações do proto-oncogene GNAS em 75%

Patologia

• Frequências do local:
  • 60% da cabeça do pâncreas
  • 15% corpo
  • 5% cauda
  • 20% de pâncreas inteiro
• Patologia microscópica: os adenocarcinomas que recapitulam o epitélio ductal normal são extremamente invasivos nos tecidos e órgãos peripancreáticos, no peritoneu, nos espaços perineural e nos vasos sanguíneos.
• Patologia macroscópica:
  • Os adenocarcinomas têm a capacidade de provocar uma intensa resposta fibrótica (desmoplástica).
  • Massas duras, estreladas, branco-acinzentadas, mal definidas
  • Se na cabeça do pâncreas: 50% obstruí o ducto biliar comum distal → icterícia obstrutiva dolorosa
• Metástases:
  • Gânglios linfáticos
  • Fígado
  • Pulmões

Apresentação Clínica

O cancro do pâncreas é geralmente descoberto tardiamente devido à posição retroperitoneal Retroperitoneal Peritoneum: Anatomy do pâncreas.

• Se o cancro estiver na cabeça do pâncreas, pode causar:
  • Icterícia obstrutiva indolor:
    • Por obstrução do ducto biliar comum
    • Associado a prurido e fezes de cor clara
  • Sinal de Courvoisier: vesícula biliar aumentada, palpável e indolor
• Se o cancro estiver no corpo e na cauda, pode causar obstrução da veia esplênica, levando a:
  • Esplenomegalia
  • Varizes gástricas e esofágicas por hipertensão portal esquerda
  • Hemorragia GI
• Dor:
  • Grave
  • No abdómen superior com radiação para as costas
  • Sintoma tardio
• Estado de hipercoagulabilidade:
  • 30%–50% PDACs, em comparação com 10% para todos os cancros, devido a:
    • Fatores de ativação de plaquetas
    • Procoagulantes do carcinoma
    • Produtos necróticos
  • Pode causar tromboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau de malignidade = distúrbio de hipercoagulação associado ao cancro)
  • Também pode causar trombose venosa profunda (TVP) → embolia pulmonar (causa frequente de morte)
• Sintomas da doença avançada:
  • Perda de peso
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
  • Mal-estar generalizado
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus Mellitus Pancreatogénico
  • Má absorção: devido à insuficiência pancreática exócrina → inchaço, gases, fezes gordurosas
  • Nódulo de Virchow: gânglio linfático supraclavicular palpável (geralmente no lado esquerdo)
  • Nódulo da Irmã Mary Joseph: nódulo metastático subcutâneo periumbilical

Diagnóstico

Exames de imagem e biópsia estão indicados para doentes com suspeita de PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer (dor, perda de peso, icterícia).

• Imagem: TC multifásica com protocolo de cancro do pâncreas
  • Se for encontrada uma lesão de massa no pâncreas → avaliar a doença metastática atarvés de PET PET An imaging technique that combines a positron-emission tomography (PET) scanner and a ct X ray scanner. This establishes a precise anatomic localization in the same session. Nuclear Imaging e/ou TC multifásica de tórax e pelve.
  • Se nenhuma lesão de massa e nenhuma doença metastática identificada → realizar colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou CPRM:
    • Se for observada massa ou estenose do ducto biliar → biópsia
    • Se nenhuma lesão for identificada → siga clinicamente
• Biópsia:
  • O diagnóstico histológico é necessário para os testes Testes Gonadal Hormones moleculares orientarem a terapia.
  • Podem ser realizadas biópsias por agulha grossa de um tumor Tumor Inflammation no pâncreas:
    • Por EUS
    • Por biópsia do tumor Tumor Inflammation no gânglio linfático, fígado ou outro local metastático
  • Os marcadores tumorais séricos são usados para acompanhar o progresso do doente, não para rastreio, exceto para aqueles com risco hereditário:
    • CA19-9 CA19-9 Sialylated lewis(a) blood group carbohydrate antigen found in many adenocarcinomas of the digestive tract, especially pancreatic tumors. Serum Tumor Markers
    • CEA CEA A glycoprotein that is secreted into the luminal surface of the epithelia in the gastrointestinal tract. It is found in the feces and pancreaticobiliary secretions and is used to monitor the response to colon cancer treatment. Serum Tumor Markers
    • CA CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts) 125
• Estadiamento clínico:
  • Sistema TNM pela American Joint Commission on Cancer
  • A laparoscopia é aconselhada por alguns médicos antes da cirurgia definitiva para descartar diretamente a doença metastática.

Tratamento e Prognóstico

Aproximadamente 80%–85% dos tumores PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer não são ressecáveis no momento da apresentação.

• Taxa de sobrevivência geral aos 5 anos: 8%–10%
• Doença ressecável cirurgicamente: sem invasão de vasos ou doença metastática
  • Cerca de 15%–20% dos doentes diagnosticados com PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer são candidatos à cirurgia.
  • O procedimento depende da localização:
    • Se cabeça ou processo uncinado → duodenopancreatectomia poupadora do piloro (também chamado de procedimento de Whipple)
    • Se corpo ou cauda → pancreatectomia distal
  • Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante
  • Sobrevivência média: 18-23 meses
• Doença localmente avançada: vasos envolvidos, mas sem metástases à distância
  • Quimioterapia isolada ou quimiorradioterapia
  • Sobrevivência média: 6-10 meses
• Doença metastática à distância:
  • Quimioterapia sistémica
  • Sobrevivência média: 8-13 meses
• Agentes quimioterapêuticos e outros fatores potenciais que influenciam a sobrevivência:
  • As taxas de resposta são geralmente < 20%.
  • Terapia de 1ª linha: FOLFIRINOX (leucovorina, fluorouracil Fluorouracil A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Bowen Disease and Erythroplasia of Queyrat, irinotecano e oxaliplatina)
  • Os agentes únicos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome ativos: gencitabina e 5-fluorouracil 5-Fluorouracil A pyrimidine analog that is an antineoplastic antimetabolite. It interferes with DNA synthesis by blocking the thymidylate synthetase conversion of deoxyuridylic acid to thymidylic acid. Antimetabolite Chemotherapy
  • São necessários testes Testes Gonadal Hormones moleculares para detetar alterações genómicas viáveis para entrar em ensaios clínicos de terapias direcionadas:
    • Instabilidade de microssatélites/deficiência da reparação mismatch
    • Mutações BRCA
    • Fusões do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics NTRK
• Cuidados paliativos para doença irressecável:
  • Se icterícia e a esperança média de vida for > 6 a 7 meses:
    • Colocação endoscópica de um stent de ducto biliar
    • Possível bypass cirúrgico devido a complicações associadas aos stents
  • Controlo da dor:
    • Analgésicos, geralmente opioides
    • Bloqueio esplâncnico (celíaco), se necessário
  • Prurido não aliviado por stent ou bypass: colestiramina oral
  • Suplementação de enzimas pancreáticas: conforme necessário, se houver insuficiência exócrina
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus: tratar para controlar a hiperglicemia
  • Prevenção naqueles com tipos hereditários de PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer:
    • Vigilância anual por ecografia abdominal ou ressonância magnética
    • Níveis séricos de CA19-9 CA19-9 Sialylated lewis(a) blood group carbohydrate antigen found in many adenocarcinomas of the digestive tract, especially pancreatic tumors. Serum Tumor Markers

Diagnóstico Diferencial

• Carcinoma de células acinares: tumor Tumor Inflammation maligno raro primário de glândula exócrina que produz enzimas exócrinas, como tripsina e lipase Lipase An enzyme of the hydrolase class that catalyzes the reaction of triacylglycerol and water to yield diacylglycerol and a fatty acid anion. It is produced by glands on the tongue and by the pancreas and initiates the digestion of dietary fats. Malabsorption and Maldigestion. As enzimas podem causar uma síndrome de necrose gordurosa metastática devido à libertação de lipase Lipase An enzyme of the hydrolase class that catalyzes the reaction of triacylglycerol and water to yield diacylglycerol and a fatty acid anion. It is produced by glands on the tongue and by the pancreas and initiates the digestion of dietary fats. Malabsorption and Maldigestion na circulação. Estas malignidades podem ocorrer em crianças, e o prognóstico é melhor do que com PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer.
• Pancreatoblastoma: tumor Tumor Inflammation maligno raro primário de glândula exócrina observado principalmente em crianças. A histologia mostra múltiplas linhas de diferenciação (acinares, ductais, mesenquimais, neuroendócrinas) e ninhos escamoides misturados com células acinares. O prognóstico é relativamente bom.
• Tumores neuroendócrinos pancreáticos ( PanNETs PanNETs Pancreatic neuroendocrine tumors (PanNETs) arise from the endocrine pancreas (islet cells) and represent 2%-5% of primary pancreatic neoplasms; the other 95%-98% of pancreatic neoplasms are from the exocrine pancreas. The majority of PanNETs are nonfunctional (50%-75%), while others that are functional may be benign or malignant. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs), tumores de células das ilhotas): surgem do pâncreas endócrino. Os tumores neuroendócrinos pancreáticos correspondem a 2% de todas as neoplasias pancreáticas e assemelham-se a tumores neuroendócrinos em outras partes do trato alimentar. Os tumores podem ser únicos ou múltiplos, e benignos ou malignos, podem produzir hormonas pancreáticas (por exemplo, insulina, glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions, gastrina, outros) ou ser não funcionais.
• Icterícia obstrutiva dolorosa: geralmente relacionada com cálculos biliares com infeção do ducto biliar e febre, enquanto que a icterícia obstrutiva indolor tende a estar relacionada com um tumor Tumor Inflammation na cabeça do pâncreas, pelo menos no início do seu curso.
• Pancreatite crónica: pode apresentar sintomas semelhantes ao PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer, embora o PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer possa estar associado à pancreatite. Os achados clínico-radiológicos auxiliam no diagnóstico, mas a EUS com biópsia por agulha grossa pode ser necessária.
• Metástases para o pâncreas: podem apresentar características clínicas e radiográficas semelhantes às do cancro pancreático. As metástases geralmente são múltiplas em todo o corpo, e o local primário é geralmente conhecido ou deve-se a cancro de pulmão primário. Se o diagnóstico for incerto, pode ser necessária uma EUS com biópsia.
• Quisto congénito: quisto unilocular de paredes finas devido ao desenvolvimento anómalo do ducto pancreático. Os tamanhos variam de microscópico a 5 cm. Os quistos congénitos são revestidos com epitélio cúbico ou achatado e preenchidos com líquido seroso claro. Os quistos podem ser esporádicos ou parte de condições hereditárias, como doença renal policística autossómica dominante (PKD, pela sigla em inglês) e doença de Von Hippel-Lindau (VHL).
• Quisto pancreático neoplásico: quisto revestido por epitélio preenchido com líquido seroso ou mucinoso e que pode mimetizar o PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer. Trinta por cento dos quistos mucinosos estão associados ao PDAC PDAC Exocrine Pancreatic Cancer. O diagnóstico é feito por ecografia endoscópica com punção aspirativa por agulha fina.