Trombocitemia Essencial

Descrição Geral

Definição

A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela produção excessiva de plaquetas e um aumento da tendência trombótica e hemorrágica. Outros nomes são trombocitose essencial e trombocitose primária.

Epidemiologia

• Incidência: 1–2,5 casos por 100.000 nos Estados Unidos
• A incidência aumenta com a idade (idade média ao diagnóstico: 60 anos)
• Rácio mulheres: homens de 2:1

Etiologia

• Proliferação de megacariócitos na medula óssea devido à presença de 1 de 3 mutações desencadeantes envolvendo:
  • Janus quinase 2 (JAK2): 50%–60% dos doentes
  • Calreticulina (CALR): 25% dos doentes
  • Oncogene do vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL): 5%–10% dos doentes
• Condições predisponentes em doentes com as mutações acima:
  • Idade
  • Inflamação crónica

Fisiopatologia

Hematopoiesis Hematopoiesis The development and formation of various types of blood cells. Hematopoiesis can take place in the bone marrow (medullary) or outside the bone marrow (extramedullary hematopoiesis). Bone Marrow: Composition and Hematopoiesis

A hematopoiese começa com uma célula estaminal hematopoiética, que é estimulada a dividir-se e diferenciar por estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiético).

• Células estaminais linfoides: dão origem a linfócitos
• Célula estaminais mieloides: eventualmente diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mieloides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF GM-CSF An acidic glycoprotein of mw 23 kda with internal disulfide bonds. The protein is produced in response to a number of inflammatory mediators by mesenchymal cells present in the hemopoietic environment and at peripheral sites of inflammation. GM-CSF is able to stimulate the production of neutrophilic granulocytes, macrophages, and mixed granulocyte-macrophage colonies from bone marrow cells and can stimulate the formation of eosinophil colonies from fetal liver progenitor cells. GM-CSF can also stimulate some functional activities in mature granulocytes and macrophages. White Myeloid Cells: Histology) → diferenciação de progenitores mieloides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → diferenciação em eritrócitos

Produção de plaquetas:

• O fígado e os rins produzem trombopoietina, que regula a produção de plaquetas.
• A trombopoietina liga-se ao recetor celular de trombopoietina (TPO-R) (codificado pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MPL) em células estaminais → JAK2 ativado para transdução de sinal
• Resulta em divisão celular hematopoiética e maturação de megacariócitos → plaquetas

Mutações driver

• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2:
  • Afeta o JAK2:
    • Uma tirosina cinase não recetora (codificada pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2) localizada no citoplasma e envolvida na transdução de sinal (transdutor de sinal JAK em vias ativadoras da transcrição (STAT))
    • Medeia a resposta celular a fatores de crescimento e citocinas
    • Permite que sinais extracelulares ativem genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure
    • Mutação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum: valina para fenilalanina no codão 617: JAK2 V617F
  • Efeito:
    • Mutação de ganho de mutação → ativação constitutiva de JAK-STAT resultando em proliferação celular independente de citocinas
    • Leva à ativação do TPO-R → ↑ recetividade à trombopoietina → superprodução de megacariócitos
• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CALR:
  • Afeta a calreticulina, uma proteína de ligação ao Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)²⁺ envolvida na proliferação, diferenciação e apoptose celular
  • Efeito:
    • O CALR mutado interage diretamente com o TPO-R, causando a sua ativação constitutiva
    • ↑ Plaquetas, mesmo sem trombopoietina
• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MPL:
  • O TPO-R é codificado pelo MPL.
  • Mutação pontual de ganho de função
  • Efeito: ativação constitutiva do recetor de trombopoietina

Trombose na trombocitemia essencial

Aumento da incidência devido a:

• ↑ Quimiotaxia de plaquetas em resposta a sinais de procoagulação
• Formação de trombos a partir de plaquetas deformadas e anormalmente grandes
• ↑ Níveis de marcadores solúveis de ativação plaquetária (ou seja, P-selectina)
• Ativação concomitante de leucócitos e células endoteliais → agregação plaquetária

Diátese hemorrágica na trombocitemia essencial

O aumento da diátese hemorrágica na TE é devido a:

• Trombocitemia grave (ou seja, contagem de plaquetas > 1000 × 10⁹/L) → ↑ metaloproteinases plaquetárias → ↑ proteases Proteases Proteins and Peptides causando proteólise
• A proteólise de grandes multímeros do fator de von Willebrand (VWF, pela sigla em inglês) leva à deficiência funcional de VWF → síndrome de von Willebrand tipo 2 adquirida

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas

• Assintomático (60%): diagnóstico incidental
• Perda de peso, febre
• Gota
• Prurido (não é encontrado frequentemente, ao contrário da policitemia vera)
• Vasomotor:
  • Dor de cabeça, tonturas, síncope, dor no peito
  • Eritromelalgia: congestão vermelha e quente e sensação de queimadura nos dedos das mãos e pés devido à trombose microvascular
  • Livedo reticular: descoloração arroxeada, reticulada e mosqueada da pele
  • Problemas visuais transitórios: escotoma cintilante, amaurose fugaz, enxaqueca oftálmica
• Esplenomegalia

Complicações

• Trombose:
  • Trombose venosa profunda (TVP), frequentemente a envolver locais anatómicos incomuns:
    • Veia porta
    • Sistema venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari)
    • Veia esplénica
    • Veia mesentérica
    • Artéria ou veia retiniana
  • Eventos cerebrovasculares, ataques isquémicos transitórios
  • Embolia pulmonar
  • SCA
  • Doença vascular periférica (levando a gangrena)
  • Tromboflebite superficial
• Hemorragia:
  • Hemorragia GI ou geniturinária
  • Contusões, equimoses
  • Hemorragia gengival
  • Sangramento excessivo após trauma/cirurgia
• Perda gestacional recorrente no primeiro trimestre

Diagnóstico

História médica

• Eventos trombóticos prévios
• Doenças inflamatórias crónicas
• Doenças autoimunes
• História familiar de trombose ou outros distúrbios hematológicos
• História da esplenectomia

Critérios da OMS (2016)

O diagnóstico requer todos os 4 critérios major ou os 3 primeiros critérios major e 1 critério minor.

• Critérios major:
  • Contagem de plaquetas ≥ 450 × 10⁹/L
  • Biópsia de medula óssea: proliferação de megacariócitos grandes e com características morfológicas maduras, sem eritropoiese ou granulopoiese significativa
  • Não se enquadra nos critérios de outros distúrbios mieloproliferativos (ou seja, policitemia vera, LMC)
  • Presença da mutação JAK2, CALR ou MPL
• Critério minor: presença de outro marcador clonal ou exclusão de trombocitose reativa

Achados laboratoriais

• Hemograma:
  • ↑↑ Plaquetas (≥ 450 × 10⁹/L)
  • ↑ Tempo de hemorragia
  • Hb Hb The oxygen-carrying proteins of erythrocytes. They are found in all vertebrates and some invertebrates. The number of globin subunits in the hemoglobin quaternary structure differs between species. Structures range from monomeric to a variety of multimeric arrangements. Gas Exchange normal
  • Leucócitos normais
• Bioquímica (tudo devido ao aumento da renovação celular):
  • ↑ Potássio
  • ↑ Ácido úrico
  • ↑ Fosfato
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Aumento de plaquetas
  • Anisocitose de plaquetas
• Biópsia de medula óssea:
  • Hiperplasia megacariocítica
  • Megacariócitos gigantes
  • Núcleos lobulados e/ou hiperlobulados
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • Rastreio de mutações genéticas: JAK2 ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum) , CALR, MPL
  • Fortalece o diagnóstico e também fornece informações sobre complicações (a mutação CALR tem menor risco de trombose do que a mutação JAK2)

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas com a seguinte classificação da OMS:

Outros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
• Neoplasia mieloproliferativa, inclassificável

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Fatores considerados no tratamento de doentes com TE:
  • Presença e gravidade dos sintomas
  • Presença de eventos trombóticos
  • Comorbilidades ( diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus e outros fatores aumentam o risco cardiovascular)
  • O risco de desenvolver mielofibrose pós-TE e leucemia mieloide aguda é menor do que o risco de desenvolver trombose.
• Objetivos:
  • ↓ Risco de trombose e hemorragia
  • ↓ Sintomas associados
• Opções terapêuticas:
  • Aspirina:
    • 40-100 mg uma ou duas vezes ao dia
    • Rastreio de VWF adquirido em doentes com plaquetas > 1 milhão/µL (não se pode dar aspirina se existir VWF devido ao ↑ risco de hemorragia).
  • Hidroxiureia:
    • Agente citorredutor de escolha
    • O objetivo é manter a contagem de plaquetas em 100.000–400.000/µL.
    • Teratogénico
  • Anagrelide:
    • ↓ Contagem e agregação de plaquetas
    • Possível toxicidade cardíaca
  • Interferão peguilado-ɑ:
    • Agente imunomodulador antiproliferativo
    • Pode ser administrado a gestantes

Estratificação de risco

• A escolha do tratamento é baseada na estratificação do risco de trombose.
• O uso de aspirina ou terapêutica citorredutora não cura a TE, mas pode diminuir o risco de complicações.

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Mielofibrose primária (MFP): neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e fígado. A mielofibrose primária está ligada às mesmas mutações somáticas que a TE. Os achados clínicos são fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types. O esfregaço de sangue periférico mostra leucoeritroblastose e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes Testes Gonadal Hormones moleculares. Ao contrário da TE, a MFP está associada a fibrose obliterativa da medula óssea. O tratamento inclui transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e os fármacos ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy e fedratinib.
• PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por sobreprodução de hemácias, distinguindo-a da TE. Além disso, os leucócitos e as plaquetas também estão aumentados, o que diferencia a PV PV Polycythemia vera (PV) is a chronic myeloproliferative neoplasm characterized by the overproduction of rbcs. In addition, the wbc and platelet counts are also increased, which differentiate pv from erythrocytosis seen with chronic hypoxia and other chronic conditions. Polycythemia Vera da eritrocitose observada na hipóxia crónica e noutras condições. Da mesma forma que a TE, esta doença tem uma base genética associada à mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e terapêuticas mielossupressoras.
• LMC: proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, com diferenciação praticamente normal. A leucemia mieloide crónica tem o cromossoma Filadélfia, que contém o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1. O efeito é a ativação constitutiva da tirosina cinase levando à produção descontrolada de granulócitos. Os doentes podem apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. Os exames complementares de diagnóstico mostram leucócitos elevados, aumento de células imaturas no esfregaço de sangue periférico e cromossomas Filadélfia em técnicas citogenéticas. O tratamento inclui inibidores da tirosina cinase (TKIs, pela sigla em inglês), transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e agentes paliativos.

Outros distúrbios que se assemelham à trombocitemia essencial

• Trombocitemia secundária: a trombocitemia reativa é de longe a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente de trombocitose encontrada na prática clínica de rotina. Este distúrbio pode dever-se a infeção crónica, malignidade, défice de ferro, ao facto de ter sido submetido a esplenectomia (ou em casos de asplenia Asplenia Asplenia is the absence of splenic tissue or function and can stem from several factors ranging from congenital to iatrogenic. There is a distinction between anatomic asplenia, which is due to the surgical removal of the spleen, and functional asplenia, which is due to a condition that leads to splenic atrophy, infarct, congestion, or infiltrative disease. Asplenia funcional, após perda de sangue) e a condições autoimunes e inflamatórias crónicas. A história médica, a ausência de mutações específicas associadas à TE e a biópsia de medula óssea sem hipercelularidade e aglomerados de megacariócitos ajudam a diferenciar esta condição da TE.
• Síndrome mielodisplásica: grupo de doenças malignas de células estaminais caracterizadas por hipercelularidade da medula óssea, mas com defeitos na maturação. Achados característicos são as células blásticas (< 20%), citopenias no sangue periférico e displasia. Existe um risco de 30% de transformação em LMA. Os doentes são idosos (> 60 anos de idade), apresentam fadiga e sintomas de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia (predispondo a infeções) ou trombocitopenia (hemorragia).