Medicação para a Hipertensão Pulmonar

Descrição Geral

Hipertensão Pulmonar (HP)

A hipertensão pulmonar (HP) é definida como uma pressão arterial pulmonar elevada.

• Pressão arterial pulmonar elevada consistente com a HP: ≥ 20 mmHg em repouso
• Pressão arterial pulmonar normal: 8–20 mmHg
• Classificações da OMS:
  • Grupo 1: hipertensão arterial pulmonar (HAP)
  • Grupo 2: HP devida a doença cardíaca esquerda
  • Grupo 3: HP devida a doenças pulmonares e/ou hipoxia
  • Grupo 4: HP crónica tromboembólica
  • Grupo 5: HP com mecanismos pouco claros e/ou multifatoriais

Opções terapêuticas gerais

• Oxigénio a longo prazo:
  • Visa a manutenção de saturação de oxigénio＞92%
  • Ajuda a diminuir o ritmo da progressão
• Anticoagulação a longo prazo:
  • Se a patologia resulta de embolia pulmonar ( EP EP Ectopic pregnancy refers to the implantation of a fertilized egg (embryo) outside the uterine cavity. The main cause is disruption of the normal anatomy of the fallopian tube. Ectopic Pregnancy) crónica
  • Ajuda a prevenir a progressão de outras causas
• Farmacoterapia (que geralmente atua por relaxamento do músculo liso vascular → vasodilatação → queda na pressão arterial pulmonar):
  • Estimulantes de óxido nítrico– cGMP cGMP Guanosine cyclic 3. Phosphodiesterase Inhibitors (estimulante da guanilato ciclase solúvel (sGC), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5))
  • Agonistas dos recetores de prostaciclina
  • Antagonistas dos recetores da endotelina
  • Bloqueadores de canais de cálcio (BCC)
• Cirurgia:
  • Tromboembolectomia para doença tromboembólica crónica
  • Muito eficaz
• A HP grave tem uma sobrevivência muito baixa (＜5 anos).

Inibidores da Fosfodiesterase-5 (PDE-5)

Química

• Mimetiza o anel purínico do cGMP cGMP Guanosine cyclic 3. Phosphodiesterase Inhibitors
• Fármacos:
  • Sildenafil Sildenafil A phosphodiesterase type-5 inhibitor; vasodilator agent and urological agent that is used in the treatment of erectile dysfunction and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors
  • Tadalafil Tadalafil A carboline derivative and phosphodiesterase 5 inhibitor that is used primarily to treat erectile dysfunction; benign prostatic hyperplasia and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors

Mecanismo de ação

• A PDE-5 é uma enzima que regula o tónus muscular suave nos vasos sanguíneos ao degradar o cGMP cGMP Guanosine cyclic 3. Phosphodiesterase Inhibitors.
• Os inibidores da PDE-5 são inibidores tanto competitivos quanto seletivos da PDE-5, que causam:
  • ↓ Hidrólise do cGMP cGMP Guanosine cyclic 3. Phosphodiesterase Inhibitors
  • ↑ cGMPc intracelular → ↓ cálcio + efeito antiproliferativo + efeito anticoagulante
  • Efeitos resultantes: relaxamento dos vasos sanguíneos → ↑ fluxo sanguíneo pulmonar → ↓ pressão arterial pulmonar

Farmacocinética

• Absorção:
  • Absorção oral rápida
  • Deve ser tomado com o estômago vazio
  • Refeições gordurosas podem atrasar a absorção.
• Distribuição:
  • Atinge o pico numa hora
  • Altamente ligado a proteínas
• Metabolismo:
  • Tadalafil Tadalafil A carboline derivative and phosphodiesterase 5 inhibitor that is used primarily to treat erectile dysfunction; benign prostatic hyperplasia and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors com uma meia-vida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa que o sildenafil Sildenafil A phosphodiesterase type-5 inhibitor; vasodilator agent and urological agent that is used in the treatment of erectile dysfunction and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors
  • Metabolismo hepático pelo sistema citocromo P450 (CYP3A)
  • Metabolitos ativos
• Excreção: Principalmente pelas fezes

Indicações

• HAP (grupo 1 da OMS)
• Outras indicações:
  • Disfunção erétil (DE)
  • Hiperplasia benigna da próstata (HBP)

Efeitos farmacológicos adversos

• SNC:
  • Cefaleias
  • Parestesia
  • Tonturas
  • Insónias
  • Distúrbios visuais ( sildenafil Sildenafil A phosphodiesterase type-5 inhibitor; vasodilator agent and urological agent that is used in the treatment of erectile dysfunction and primary pulmonary hypertension. Phosphodiesterase Inhibitors: visão de cor azul)
• Respiratórios:
  • Epistáxis
  • Rinite
• Cardiovasculares:
  • Rubor Rubor Inflammation
  • Hipotensão
  • Síncope
  • Taquicardia
• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Dispepsia
• Musculoesqueléticos:
  • Mialgias
  • Dor nas costas
• Genitourinários: priapismo

Precauções

• Cuidado com indivíduos que possam estar predispostos ao priapismo:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types falciforme
  • Mieloma múltiplo ( MM MM Multiple myeloma (MM) is a malignant condition of plasma cells (activated B lymphocytes) primarily seen in the elderly. Monoclonal proliferation of plasma cells results in cytokine-driven osteoclastic activity and excessive secretion of IgG antibodies. Multiple Myeloma)
  • Leucemia
• Cuidado com quem tem:
  • Historial de hemorragias
  • Doenças cardiovasculares
  • Deficiência hepática e renal

Contraindicações

• Hipersensibilidade aos inibidores da PDE-5 ou a qualquer componente do medicamento
• Uso simultâneo de nitratos (por exemplo, nitroglicerina)
• Uso com o riociguat Riociguat Pulmonary Hypertension Drugs, um estimulante de guanilato (↑ hipotensão)
• Uso com inibidores de protease Protease Enzyme of the human immunodeficiency virus that is required for post-translational cleavage of gag and gag-pol precursor polyproteins into functional products needed for viral assembly. HIV protease is an aspartic protease encoded by the amino terminus of the pol gene. HIV Infection and AIDS (↑ concentração de inibidores da PDE-5)
• Episódios anteriores de neuropatia ótica isquémica anterior não arterítica (NAION pela sigla em inglês)

Interações farmacológicas

• Um aumento do risco de hipotensão está associado a:
  • Álcool etílico
  • Bloqueadores alfa-1
  • Nitroprussiato
  • Fármacos para baixar a tensão arterial
  • Ver outros medicamentos nas contraindicações
• Indutores CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↑ concentração de inibidores da PDE-5
• Inibidores do CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↓ concentração de inibidores da PDE-5
• Sumo de toranja: ↑ concentração de inibidores da PDE-5

Estimulador de Guanilato Ciclase Solúvel (sGC) (Riociguat)

Química

• 1.º medicamento da classe
• Estimulador direto da sGC

Mecanismo de ação

• sGC:
  • O mediador intracelular do óxido nítrico
  • Localizado na componente do músculo liso da parede do vaso sanguíneo
• O riociguat Riociguat Pulmonary Hypertension Drugs estimula diretamente a sGC, levando a:
  • ↑ Biossíntese de cGMP cGMP Guanosine cyclic 3. Phosphodiesterase Inhibitors
  • ↓ Cálcio intracelular → muda a contratilidade actina-meosina → vasodilatação
• Riociguat Riociguat Pulmonary Hypertension Drugs atua independentemente do NO.

Farmacocinética

• Absorção:
  • Boa absorção oral
• Distribuição:
  • Biodisponibilidade: 94%
  • Meia-vida: 12 horas
  • Ligação a proteínas: 95%
• Metabolismo:
  • Enzimas do citocromo hepático P450
• Excreção:
  • Fezes e urina

Indicações

• Hipertensão pulmonar tromboembólica crónica (HPTC)
• HAP (grupo 1 da OMS)

Efeitos farmacológicos adversos

• Toxicidade embrio-fetal
• Cardiovasculares:
  • Palpitações
  • Hipotensão
• SNC:
  • Cefaleias
  • Tonturas
• Gastrointestinais:
  • Dispepsia
  • Náuseas
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Distensão abdominal
• Ouvidos, nariz e garganta:
  • Congestão nasal
  • Hemoptise
  • Epistáxis
• Hemorragias

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao riociguat Riociguat Pulmonary Hypertension Drugs ou a qualquer um dos seus componentes
• Gravidez
• Administração concorrente com NÃO dadores (por exemplo, nitrito de amil)
• Utilização com inibidores da PDE-5

Interações farmacológicas

• ↑ Risco de hipotensão com outros anti-hipertensivos
• Indutores CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↑ concentração de inibidores da PDE-5
• Inibidores do CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↓ concentração de inibidores da PDE-5
• Antiácidos ↓ concentração de riociguat Riociguat Pulmonary Hypertension Drugs
• Tabagismo ↓ concentração no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products em 50%

Análogos dos Recetores de Prostaciclina

Química

• Análogos de prostaciclina sintéticos
• Fármacos:
  • Epoprostenol Epoprostenol A prostaglandin that is a powerful vasodilator and inhibits platelet aggregation. It is biosynthesized enzymatically from prostaglandin endoperoxides in human vascular tissue. The sodium salt has been also used to treat primary pulmonary hypertension. Hemostasis
  • Treprostinil Treprostinil Pulmonary Hypertension Drugs
  • Iloprost Iloprost An eicosanoid, derived from the cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism. It is a stable and synthetic analog of epoprostenol, but with a longer half-life than the parent compound. Its actions are similar to prostacyclin. Iloprost produces vasodilation and inhibits platelet aggregation. Pulmonary Hypertension Drugs
  • Selexipag Selexipag Pulmonary Hypertension Drugs

Mecanismo de ação

• A prostaciclina liga-se ao recetor de prostaglandina I2 ( PGI2 PGI2 A prostaglandin that is a powerful vasodilator and inhibits platelet aggregation. It is biosynthesized enzymatically from prostaglandin endoperoxides in human vascular tissue. The sodium salt has been also used to treat primary pulmonary hypertension. Eicosanoids) (chamado IP) na membrana plasmática das células do músculo liso das artérias pulmonares.
• Envolve a via dependente de cAMP cAMP An adenine nucleotide containing one phosphate group which is esterified to both the 3′- and 5′-positions of the sugar moiety. It is a second messenger and a key intracellular regulator, functioning as a mediator of activity for a number of hormones, including epinephrine, glucagon, and acth. Phosphodiesterase Inhibitors:
  • Faz com que a adenilato ciclase (AC) converta ATP em cAMP cAMP An adenine nucleotide containing one phosphate group which is esterified to both the 3′- and 5′-positions of the sugar moiety. It is a second messenger and a key intracellular regulator, functioning as a mediator of activity for a number of hormones, including epinephrine, glucagon, and acth. Phosphodiesterase Inhibitors
  • O cAMP cAMP An adenine nucleotide containing one phosphate group which is esterified to both the 3′- and 5′-positions of the sugar moiety. It is a second messenger and a key intracellular regulator, functioning as a mediator of activity for a number of hormones, including epinephrine, glucagon, and acth. Phosphodiesterase Inhibitors ativa a proteína cinase A (PKA), o que leva a processos que:
    • ↓ Cálcio ao ativar os canais de potássio (hiperpolarização e repolarização da membrana)
    • Inibe a cinase da cadeia leve da miosina → relaxamento do músculo liso → vasodilatação
    • Também exerce um efeito antiproliferativo
• O selexipag Selexipag Pulmonary Hypertension Drugs difere dos outros análogos da prostaciclina já que atua como um agonista seletivo de recetores IP.

Comparação de análogos da prostaciclina

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Contraindicações específicas de fármacos:
  • Epoprostenol Epoprostenol A prostaglandin that is a powerful vasodilator and inhibits platelet aggregation. It is biosynthesized enzymatically from prostaglandin endoperoxides in human vascular tissue. The sodium salt has been also used to treat primary pulmonary hypertension. Hemostasis:
    • Uso crónico em pessoas com insuficiência cardíaca devido a disfunção ventricular esquerda grave
    • Em indivíduos que desenvolveram edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema pulmonar durante a iniciação
  • Treprostinil Treprostinil Pulmonary Hypertension Drugs: A forma oral é contraindicada em insuficiência hepática grave.
  • Selexipag Selexipag Pulmonary Hypertension Drugs: O uso de inibidores fortes de CYP2C8 CYP2C8 A liver microsomal cytochrome p450 hydroxylase that oxidizes a broad spectrum of substrates including steroids, fatty acids, and xenobiotics. Examples of pharmaceutical substrates for cyp2c8 include; paclitaxol; torsemide; and; amodiaquine. Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) com o selexipag Selexipag Pulmonary Hypertension Drugs é contraindicado.

Interações farmacológicas

• Epoprostenol Epoprostenol A prostaglandin that is a powerful vasodilator and inhibits platelet aggregation. It is biosynthesized enzymatically from prostaglandin endoperoxides in human vascular tissue. The sodium salt has been also used to treat primary pulmonary hypertension. Hemostasis, treprostinil Treprostinil Pulmonary Hypertension Drugs e iloprost Iloprost An eicosanoid, derived from the cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism. It is a stable and synthetic analog of epoprostenol, but with a longer half-life than the parent compound. Its actions are similar to prostacyclin. Iloprost produces vasodilation and inhibits platelet aggregation. Pulmonary Hypertension Drugs aumentam a ação de fármacos com propriedades antiplaquetárias.
• Anti-hipertensivos podem potencializar e ↓ a tensão arterial

Antagonistas dos Recetores da Endotelina

Química

• Derivados de pirimidina
• Fármacos:
  • Bosentano
  • Macitentano
  • Ambrisentano

Mecanismo de ação

• Antagonista competitivo dos recetores de endotelina (recetor de endotelina A (ET-A) e recetor de endotelina B (ET-B)) no:
  • Endotélio
  • Músculo liso vascular
• Causa vasodilatação e relaxamento do músculo liso
• O ambrisentano é um antagonista seletivo do recetor ET-A, o que contrasta com o bosentano e o macitentano, antagonistas de ambos os recetores.

Comparação dos antagonistas dos recetores de endotelina

Contraindicações

• Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
• Gravidez (toxicidade embrio-fetal)
• Amamentação
• Doença hepática grave
• Específicas de fármacos:
  • Ambrisentano: contraindicado em fibrose pulmonar idiopática (FPI)
  • Bosentano:
    • Uso com ciclosporina (↑ níveis de bosentano)
    • Uso com glibenclamida (que ↑ efeitos hepatotóxicos)

Interações farmacológicas

• Inibidores de CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↑ concentrações de fármacos
• Indutores do CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↓ concentrações de fármacos
• Ciclosporina: pode ↑ concentração de ambrisentano

Bloqueadores de Canais de Cálcio (BCC)

Química

• BCC tipo L
• Fármacos:
  • Nifedipina
  • Amlodipina
  • Diltiazem Diltiazem A benzothiazepine derivative with vasodilating action due to its antagonism of the actions of calcium ion on membrane functions. Class 4 Antiarrhythmic Drugs (Calcium Channel Blockers)
  • Verapamil Verapamil A calcium channel blocker that is a class IV anti-arrhythmia agent. Pulmonary Hypertension Drugs

Classes de BCC

• Dihidropiridinas:
  • Ligam-se de forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome seletiva aos canais de cálcio do músculo liso vascular (vasodilatador)
  • Pode levar a taquicardia reflexa
  • Exemplo: amlodipina
• Não dihidropiridinas:
  • Afeta a contratilidade e a condução do coração; menor efeito na vasodilatação
  • Não resultam em taquicardia reflexa
  • Benzotiazepina:
    • Atua principalmente no miocárdio (depressor miocárdico)
    • Atua como um depressor cardíaco e um vasodilatador
    • Exemplo: diltiazem Diltiazem A benzothiazepine derivative with vasodilating action due to its antagonism of the actions of calcium ion on membrane functions. Class 4 Antiarrhythmic Drugs (Calcium Channel Blockers)
  • Fenilalquilamina:
    • Atua sobre miócitos cardíacos (forte depressor do miocárdio)
    • Exemplo: verapamil Verapamil A calcium channel blocker that is a class IV anti-arrhythmia agent. Pulmonary Hypertension Drugs

Mecanismo de ação

• Os BCC ligam-se os canais de cálcio tipo L em miócitos cardíacos, tecidos nodais cardíacos e células do músculo liso vascular, levando a:
  • Canais tipo L fechados
  • ↓ Entrada de cálcio
• Relaxamento do músculo liso → vasodilatação sistémica
• ↓ Pós-carga cardíaca leva a ↓ pressão arterial (eficaz em hipertensão)
• ↓ Contratilidade do miocárdio (efeito inotrópico negativo)
• ↓ Velocidade de condução do nódulo atrioventricular (AV) (efeito dromotrópico negativo)
• ↓ Automaticidade (efeito cronotrópico negativo)
• ↓ Resistência vascular periférica

Farmacocinética

• Vias de administração: oral, intravenoso
• Distribuição: ligação a proteínas: 80%
• Metabolismo: metabolismo hepático de 1.ª passagem, principalmente pelo CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
• Excreção: renal e fezes

Indicações

• HP:
  • Certos casos de HAP (grupo 1 da OMS) são submetidos a testes Testes Gonadal Hormones de vasorreatividade aguda para determinar a probabilidade de uma resposta aos BCC.
  • Nos resultados positivos, prossegue-se com a terapia de BCC.
  • Nos resultados negativos, evita-se BBC(hipotensão, morte).
• Outras indicações:
  • Hipertensão arterial
  • Angina estável
  • Vasoespasmo coronário
  • Fenómeno de Raynaud
  • Taquiarritmias supraventriculares
  • Profilaxia de enxaquecas e cefaleias
  • Hiperperistaltismo esofágico

Efeitos adversos

• Dihidropiridinas:
  • Cefaleia (vasodilatação cerebral)
  • Taquicardia reflexa (especialmente com nifedipina de curta duração)
  • Hipotensão
  • Rubor Rubor Inflammation
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periférico (dependente da dose; geralmente com amlodipina)
  • Hiperplasia gengival
• Não dihidropiridinas:
  • Obstipação (dependente da dose)
  • Fadiga
  • Bradicardia
  • Bloqueio do nódulo AV
  • Agravamento do débito cardíaco
  • Hiperplasia gengival

Contraindicações

• Hipotensão
• Hipersensibilidade aos BCC
• Síndrome coronária aguda:
  • Evitar a nifedipina ou dihidropiridinas de ação curta.
  • As dihidropiridinas de ação curta causam taquicardia reflexa e agravam a isquemia miocárdica.
• Usar com precaução em doenças hepáticas.

Interações farmacológicas

• Inibidores de CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers): ↑ concentrações de fármacos
• Indutores de CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) (por exemplo, rifampicina, carbamazepina): ↓ concentrações de fármacos