Lesão e Morte Celular

Descrição Geral

Definições

• Homeostasia:
  • Estado estável
  • A célula está em funcionamento ótimo, cumprindo as exigências fisiológicas.
• Adaptação celular: alterações reversíveis nas estruturas ou funções celulares em resposta a mudanças no ambiente da célula

Lesão celular

• As células não se conseguem adaptar, ou a resposta adaptativa máxima a estímulos fisiológicos ou patológicos foi excedida.
• Ocorre com estímulos danosos, perda de nutrientes críticos ou mutações
• Fatores que influenciam a lesão celular:
  • Natureza, duração e gravidade da lesão
  • Tipo e adaptabilidade da célula
  • Mecanismos de lesão simultâneos estimulados pela etiologia
• Tipos de lesão celular:
  • Lesão reversível
  • Lesão irreversível (leva à morte celular)
• Mecanismos de lesão celular (podem ocorrer em simultâneo):
  • Danos mitocondriais
  • Homeostasia anormal do cálcio
  • Danos no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
  • Danos nas membranas
  • Stress do retículo endoplasmático (RE)
  • Stress oxidativo

Morte celular

• Estado em que a célula deixa de exercer funções
• Faz parte da embriogénese, do desenvolvimento de órgãos e da manutenção da homeostasia, em que as células danificadas e desnecessárias são removidas.
• Efeito de uma lesão irreversível, quando a célula não consegue superar os danos
• Vias:
  • Apoptose
  • Necrose

Etiologia e Tipos de Lesão Celular

Estímulos danosos

• Agentes físicos:
  • Trauma mecânico
  • Mudanças de temperatura e de pressão atmosférica
  • Radiação
  • Choques elétricos
• Agentes químicos e fármacos:
  • Substâncias que provocam desequilíbrios eletrolíticos (por exemplo, glicose)
  • Venenos (por exemplo, cianeto, arsénico)
  • Poluentes ambientais
  • Riscos industriais (e.g., amianto)
  • Fármacos (efeitos tóxicos)
• Privação de oxigénio:
  • Isquemia
  • Descompensação cardiorrespiratória
  • ↓ capacidade de transporte de oxigénio no sangue ( anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types)
• Infeções: vírus, bactérias, parasitas, outros agentes biológicos
• Reações imunes:
  • Reações imunes a agentes externos
  • Doenças autoimunes
• Anomalias genéticas:
  • Malformações congénitas
  • Função proteica deficiente devido a defeitos enzimáticos
  • Proteínas com enovelamento anormal
• Deficiências e excessos nutricionais:
  • Deficiências nutricionais (deficiência de vitaminas)
  • Excessos nutricionais (obesidade, dislipidemia)

Tipos de lesão celular

• Lesão celular reversível:
  • Efeito de danos ligeiros ou transitórios
  • A eliminação dos estímulos patológicos ou a restauração do suprimento crítico permitem que a célula retorne ao estado basal.
  • Características:
    • Edema celular devido ao influxo de água (manifestação mais precoce de lesão celular)
    • Alteração hidrópica ou degeneração vacuolar: pequenos vacúolos claros dentro do citoplasma (devido a um RE distendido)
    • Alterações da membrana plasmática (vesiculação (blebbing), embotamento (blunting), perda de microvilosidades)
    • Edema mitocondrial e aparecimento de densidades amorfas
    • ↑ figuras de mielina (fosfolípidos de membranas danificados) no citosol
    • Alterações no núcleo (elementos granulares e fibrilares desagregados)
    • Alteração lipídica por acumulação de vacúolos lipídicos (em órgãos envolvidos no metabolismo dos lípidos)
• Lesão irreversível:
  • “Ponto de não retorno”: a célula não pode ser recuperada → morte da célula
  • O estímulo danoso é grave e/ou persistente.
  • Características:
    • Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda da produção de fosforilação oxidativa e trifosfato de adenosina (ATP))
    • Danos significativos na função da membrana

Lesão Celular por Danos Mitocondriais

Mitocôndria

• Local principal de síntese do trifosfato de adenosina ou ATP
• ATP:
  • Energia necessária nos processos sintéticos e degradativos
  • Fontes:
    • Da fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina
    • Da via glicolítica (anaeróbica)
• Sujeitos aos estímulos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prejudiciais

Consequências dos danos mitocondriais

• Esgotamento de trifosfato de adenosina (ATP): forma-se o poro de transição de permeabilidade mitocondrial → perda do potencial de membrana e fosforilação oxidativa → redução do ATP
• O esgotamento do ATP leva a:
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema celular: bomba de sódio (ATPase Na⁺/ K⁺) da membrana plasmática falha → sódio entra na célula → acumulação de água
  • Redução da atividade das enzimas citosólicas: ↑ glicogenólise e glicólise para compensar a perda de ATP → glicogénio esgota-se → ↑ ácido lático e fosfatos inorgânicos → ↓ pH pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance intracelular → enzimas com deficiência
  • Redução da síntese protéica: destacamento de ribossomas
• Fosforilação oxidativa deficiente: São criadas espécies reativas de oxigénio (radicais livres), causando danos em lípidos/proteinas/ácidos nucleicos.
• Apoptose/morte celular: perda de proteínas apoptóticas (por exemplo, citocromo c) resulta em lesões dos organelos

Lesão Celular por Homeostasia Anormal do Cálcio

Homeostasia do cálcio

• Cálcio (Ca²⁺) intracelular: normalmente baixo (sequestrado nas mitocôndrias e no RE)
• Estímulos nocivos comuns:
  • Privação de oxigénio/isquemia
  • Toxinas

Consequências das alterações da homeostasia do cálcio

• Libertação do Ca²⁺ a partir de locais de armazenamento intracelulares e ↑ do fluxo de Ca²⁺ através da membrana plasmática
• ↑ Cálcio → abertura do poro de transição da permeabilidade mitocondrial ( mPTP MPTP Parkinson’s Disease) → esgotamento do ATP
• O aumento do Ca²⁺ ativa as enzimas, que levam a lesões celulares:
  • Fosfolipases → danos na membrana
  • Proteases Proteases Proteins and Peptides → degradação da membrana e proteínas citoesqueléticas
  • Endonucleases → DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure e fragmentação da cromatina
  • ATPases → depleção de ATP

Lesão Celular por Danos no DNA e nas Membranas

Danos no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure

• Estímulos nocivos comuns:
  • Radiação
  • Fármacos quimioterápicos
  • ROS
• Pode fazer parte do envelhecimento

Consequências do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure danificado

• Ativa a via do p53: contém o ciclo celular na fase G1, ativando mecanismos de reparação
• Ocorre a apoptose :
  • Se a reparação não conseguir corrigir os danos
  • Para proteger o tecido envolvido (a célula morre em vez de persistir com um DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure alterado, que tem potencial de transformação maligna)

Danos nas membranas

• Membrana normal: feita de lipídios, sendo os fosfolípidos a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome abundante
• Estímulos nocivos comuns:
  • Infeção bacteriana (toxinas)
  • Proteínas virais
  • Lise mediada por complemento
  • Agentes físicos/químicos
  • Isquemia
• Outros mecanismos sobrepõem-se e causam danos nas membranas:
  • Radicais livres de oxigénio → peroxidação lipídica → perda de fosfolípidos
  • Danos mitocondriais → redução do ATP → redução da síntese de fosfolípidos
  • Fosfolipases dependentes de cálcio → quebra de fosfolípidos → perda de membrana
  • Proteases Proteases Proteins and Peptides dependentes do cálcio → danos nos filamentos do citoesqueleto → aumento do edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema e ruptura celular

Consequências dos danos da membrana

• ↑ Permeabilidade da membrana plasmática → influxo de fluidos e iões + perda do equilíbrio osmótico celular
• Lesões nas membranas lisossómicas → As enzimas lisossómicas afetam os organelos citoplasmáticos

Lesão Celular por Stress do RE

Retículo endoplasmático

• Local de síntese e enovelamento de proteínas, síntese lipídica e armazenamento de cálcio livre
• Chaperones Chaperones A family of cellular proteins that mediate the correct assembly or disassembly of polypeptides and their associated ligands. Although they take part in the assembly process, molecular chaperones are not components of the final structures. Cell Injury and Death: controlo do enovelamento de proteínas
• Proteínas com enovelamento incorreto: geralmente processadas por proteólise
• Resposta a proteínas com enovelamento incorreto:
  • Vias de transdução de sinal que detetam proteínas com enovelamento errado
  • ↑ Chaperones Chaperones A family of cellular proteins that mediate the correct assembly or disassembly of polypeptides and their associated ligands. Although they take part in the assembly process, molecular chaperones are not components of the final structures. Cell Injury and Death, ↓ tradução de proteínas, e ↑ degradação de proteínas com enovelamento errado
• Estímulos danosos:
  • Anomalias/mutações genéticas
  • Isquemia/hipoxia
  • Infeções virais

Consequências do stress do RE

• Stress do RE: A necessidade de enovelamento de proteínas excede a sua capacidade.
• Proteínas não reparadas acumulam-se → apoptose
• Doenças e proteínas com enovelamento errado associadas:
  • Fibrose quística: regulador de condutância de fibrose quística transmembranar (CFTR)
  • Défice de α1-antitripsina: α1- antitripsina
  • Doença de Alzheimer: peptídeo Aβ
  • Hipercolesterolemia familiar: recetor LDL
  • Doença de Creutzfeldt-Jacob: prião

Lesão Celular por Stress Oxidativo

Radicais livres

• Espécies moleculares com um único eletrão não emparelhado na órbita externa
• Altamente reativos: atacam moléculas adjacentes (proteínas, hidratos de carbono, ácidos nucleicos)
• ROS: um radical livre derivado do oxigénio
• Os principais radicais livres:
  • Anião superóxido (O₂^–)
  • Peróxido de hidrogénio (H₂O₂)
  • Radical hidroxil (^•OH): ROS mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome reativo
  • Peroxinitrito (ONOO⁻)
• Estímulos danosos:
  • Lesão por isquemia-reperfusão
  • Lesão química e por radiação
  • Envelhecimento
  • Fagocitose de microorganismos

Stress oxidativo

• Acumulação de ROS → stress oxidativo:
  • Pelo aumento da produção de radicais livres
  • Pelo diminuição da reciclagem de ROS
• Os seguintes geram radicais livres:
  • Reações de redução-oxidação:
    • O O₂ é reduzido com a transferência de eletrões para o H₂ para formar moléculas de água.
    • Intermediários parcialmente reduzidos → radicais livres
  • Exposição a radiação ionizante e aos raios ultravioletas
  • Os neutrófilos polimorfonucleares produzem radicais livres durante a resposta inflamatória.
  • Metabolismo de produtos químicos exógenos (por exemplo, tetracloreto de carbono)
  • Reações com metais de transição (por exemplo, ferro ou cobre)
  • Reação de óxido nítrico (com superóxido) em macrófagos, produzindo peroxinitrito (ONOO⁻), um radical livre

Consequências do stress oxidativo

• Lesão da membrana por peroxidação lipídica:
  • Os ROS atacam os ácidos gordos insaturados da membrana.
  • Os hidroperóxidos lipídicos são produzidos → ↓ função das membranas
• Danos ou fragmentação do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
• Modificação oxidativa de proteínas: ↑ a ligação cruzada de proteínas leva ao ↑ da degradação e à ↓ de atividade

Antioxidantes

• Defesa contra os radicais livres (scavengers de ROS)
• Eliminam imediatamente os ROS produzidos durante a respiração mitocondrial e a geração de energia
• Uma baixa quantidade de radicais livres pode estar presente, mas é incapaz de induzir danos.
• Mecanismo não enzimático:
  • Vitaminas A, C, E
  • Glutationa
  • Ferritina
  • Transferrina
  • Ceruloplasmina
• Mecanismo enzimático:
  • Glutationa peroxidase: catalisa a decomposição dos radicais hidroxilo
  • Superóxido dismutase (SOD): converte superóxido em peróxido de hidrogénio (H₂O₂)
  • Catalase Catalase An oxidoreductase that catalyzes the conversion of hydrogen peroxide to water and oxygen. It is present in many animal cells. A deficiency of this enzyme results in acatalasia. Nocardia/Nocardiosis: decompõe H₂O₂

Morte Celular por Apoptose

Morte celular programada (apoptose)

• As enzimas ativadas degradam o DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure e as proteínas das células que estão destinadas a morrer
• Características:
  • ↓ Tamanho da célula, citoplasma eosinofílico
  • Condensação de cromatina (agregados de cromatina periféricos)
  • Vacuolizações citoplasmáticas e corpos apoptóticos
  • Fagocitose de células apoptóticas por macrófagos

Apoptose em diferentes condições

• Situações fisiológicas:
  • Desenvolvimento fetal:
    • As células morrem após o seu propósito ter sido cumprido.
    • Remoção de células supranumerárias durante o desenvolvimento
  • Involução dos tecidos com supressão hormonal:
    • Descamação endometrial no ciclo menstrual
    • Regressão do peito lactante (desmame)
  • Remoção de linfócitos autorreativos (podem causar doença autoimune)
  • Remoção de neutrófilos numa resposta inflamatória
  • Controlo da proliferação celular, mantendo um número constante de populações celulares (linfócitos imaturos na medula óssea)
• Situações patológicas:
  • Danos no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure: a apoptose impede a sobrevivência de células com mutações no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure (efeito protetor).
  • Remoção de proteínas com enovelamento incorreto
  • Obstrução ductal (por exemplo, rim, glândula parótida): A atrofia ocorre por apoptose.
  • Infeções (particularmente doenças virais): Linfócitos T citotóxicos induzem a apoptose para eliminar as células infetadas.

Mecanismos de apoptose

Caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death:

• Cisteíno proteases Proteases Proteins and Peptides de ácido aspártico
• Existem na forma inativa, necessitando de clivagem enzimática para serem ativadas
• Caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death ativas: um marcador para as células em apoptose
• Fases da apoptose:
  • Iniciação: ativação de caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death → cascata de outras caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death
    • Via intrínseca
    • Via extrínseca
  • Execução: caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death terminais → fragmentação celular

Via intrínseca (iniciação):

• Via mitocondrial
• Nas células viáveis, os fatores de crescimento e os sinais de sobrevivência reduzem o extravazamento mitocondrial do citocromo c através da produção de proteínas anti-apoptóticas (membros principais):
  • BCL2
  • BCL-XL
  • MCL-1
• Nas células danificadas, a perda de sinais de sobrevivência, os danos no DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure, a desorganização proteica:
  • Permitem a libertação de citocromo c das mitocôndrias através da produção de proteínas pró-apoptóticas (membros principais):
    • BAX
    • BAK
  • Ativam iniciadores de apoptose (proteínas somente BH3): BAD, BIM, BID, Puma, Noxa
• Eventos:
  • Aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa → libertação do citocromo c no citoplasma
  • O citocromo c inicia a apoptose.
  • No citoplasma, o citocromo c liga-se ao fator ativador-1 da apoptose ( APAF-1 APAF-1 Cell Injury and Death), formando uma estrutura, o apoptossoma.
  • O apoptosoma leva à autoclivagem e à ativação da caspase-9, a iniciadora caspase.
  • Caspase-9 ativada → cascata de caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death executoras

Via extrínseca (iniciação):

• Via iniciada pelo recetor de morte
• Os recetores de morte da membrana plasmática iniciam esta via.
• Recetores de morte:
  • Membros da família do fator de necrose tumoral ( TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF)) com domínio de morte citoplasmática (fornecem os sinais apoptóticos)
  • Os recetores de morte mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome conhecidos:
    • Recetor TNF TNF Tumor necrosis factor (TNF) is a major cytokine, released primarily by macrophages in response to stimuli. The presence of microbial products and dead cells and injury are among the stimulating factors. This protein belongs to the TNF superfamily, a group of ligands and receptors performing functions in inflammatory response, morphogenesis, and cell proliferation. Tumor Necrosis Factor (TNF) tipo 1 ( TNFR1 TNFR1 A tumor necrosis factor receptor subtype that has specificity for tumor necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha. It is constitutively expressed in most tissues and is a key mediator of tumor necrosis factor signaling in the vast majority of cells. The activated receptor signals via a conserved death domain that associates with specific tnf receptor-associated factors in the cytoplasm. Tumor Necrosis Factor (TNF))
    • Fas (CD95)
• Eventos:
  • FasL (Fas ligando em células T e linfócitos T citotóxicos) liga-se ao Fas → é dado um sinal de apoptose à célula.
  • 3 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome moléculas Fas combinam-se para formar a proteína, domínio da morte Fas-associada (FADD).
  • O FADD liga a pro-caspase-8.
  • Caspase-8 (ou caspase-10) é ativada → estimula caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death executoras

Fase de execução:

• Ambas as vias convergem na fase de execução.
• Eventos:
  • Começa com a ativação sequencial de caspases Caspases A family of intracellular cysteine endopeptidases that play a role in regulating inflammation and apoptosis. They specifically cleave peptides at a cysteine amino acid that follows an aspartic acid residue. Caspases are activated by proteolytic cleavage of a precursor form to yield large and small subunits that form the enzyme. Since the cleavage site within precursors matches the specificity of caspases, sequential activation of precursors by activated caspases can occur. Cell Injury and Death executoras.
  • O inibidor de desoxirribonuclease (DNase) é clivado → DNase ativa → proteólise e fragmentação nuclear
  • As proteínas do citoesqueleto decompõem-se.
  • Fragmentos celulares → formam-se vacúolos citoplasmáticos → tornam-se corpos apoptóticos
  • Os corpos apoptóticos são comidos por fagócitos.
• Eferocitose:
  • Fagocitose de células apoptóticas
  • Depuração rápida com produção de citocinas pró-inflamatórias reduzida → reações inflamatórias limitadas mesmo com apoptose substancial

Correlação clínica

• Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores de tumores:
  • Previnem a proliferação descontrolada de células e levam as células à apoptose.
  • Inativação → neoplasia maligna
• Linfoma folicular:
  • Associado a translocações cromosómicas que envolvem o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics BCL2
  • Há sobre-expressão de BCL2
  • Aumento dos mecanismos anti-apoptóticos → expansão de células malignas

Morte Celular por Necrose

Processo de necrose

• Morte descontrolada da célula após lesão irreversível:
  • A membrana celular sofre uma perturbação; as enzimas lisossómicas entram e digerem a célula.
  • O conteúdo celular é libertado e circula para o espaço extracelular.
  • Os conteúdos circulantes provocam uma reação inflamatória e recrutam leucócitos para o local da necrose.
• Correlação clínica (os testes Testes Gonadal Hormones para lesão tecido-específica representam conteúdos intracelulares circulantes):
  • Troponina: a partir de células musculares cardíacas danificadas
  • Fosfatase alcalina: a partir do epitélio do canal biliar
  • Transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis: dos hepatócitos

Alterações celulares

• Alterações citoplasmáticas:
  • Citoplasma eosinofílico: devido às proteínas citoplasmáticas desnaturadas (que se ligam ao corante eosina)
  • Citoplasma vacuolizado: as enzimas digerem os organelos, deixando um aspeto “comido por traças”.
  • Figuras de mielina: grandes precipitados de fosfolípidos (da membrana danificada), que são fagocitosos ou degradados em ácidos gordos.
• Alterações nucleares (1 de 3 padrões):
  • Cariólise: basofilia reduzida devido à perda de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure (efeito da DNAse)
  • Picnocitose: retração nuclear e aumento da basofilia (condensação da cromatina numa massa basofílica densa)
  • Cariorrexis: fragmentação do núcleo

Padrões de necrose

Necrose coagulativa:

• Contornos celulares e arquitetura dos tecidos mantidos por vários dias
• As lesões também desnaturam enzimas, por isso a proteólise inicial é bloqueada.
• Eventualmente, as enzimas leucocitárias decompõem as células mortas.
• Muitas vezes na isquemia ou na lesão hipóxica
• Enfarte: área localizada de necrose coagulativa
• Visto no enfarte do miocárdio e renal

Necrose de liquefação:

• Necrose coliquativa
• O tecido é digerido e dissolvido num líquido viscoso.
• Visto nas infeções bacterianas e fúngicas, que estimulam os leucócitos e a libertação de enzimas hidrolíticas
• Pus: material necrótico de cor amarelo-acastanhada
• Mecanismo de necrose utilizado por defeito pelas células hipóxicas do sistema nervoso central
• Necrose coagulativa e de liquefação: não se excluem mutuamente
• Os miócitos cardíacos danificados sofrem necrose coagulativa; à medida que os leucócitos se instalam e as enzimas são libertadas, ocorre a necrose de liquefação.

Necrose caseosa:

• Caseosa: “tipo queijo”.
• Células fragmentadas e detritos rodeados por um bordo inflamatório: granuloma
• Visto na tuberculose e em algumas infeções fúngicas
• O ácido micólico da parede celular micobacteriana induz a formação de granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis.

Necrose gorda:

• Alteração no tecido adiposo devido a traumatismo ou a libertação enzimática
• Libertação de lipases Lipases An enzyme of the hydrolase class that catalyzes the reaction of triacylglycerol and water to yield diacylglycerol and a fatty acid anion. It is produced by glands on the tongue and by the pancreas and initiates the digestion of dietary fats. Lipid Metabolism pancreáticas no parênquima pancreático e no peritoneu → destruição de adipócitos
• Os ácidos gordos libertados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas branco-calcárias (saponificação de gordura).
• Visto na pancreatite aguda, na necrose gorda da mama

Necrose fibrinoide:

• Alterações microscópicas
• Deposição de complexos imunes nas paredes dos vasos
• Fibrinoide: fibrina combinada com complexos imunes depositados nas paredes dos vasos (cor-de-rosa homogéneo na coloração de hematoxilina e eosina)

Necrose gangrenosa:

• Não é um padrão de necrose, mas uma descrição clínica usada quando um membro necrotiza devido a isquemia.
• Indica necrose coagulativa de múltiplas camadas de tecido (gangrena seca)
• Com sobreposição de infeção bacteriana, ocorre necrose de liquefação devido a enzimas de bactérias e leucócitos (gangrena húmida).

Calcificação distrófica:

• Células necróticas: eliminadas por digestão enzimática e fagocitose
• As células necróticas reabsorvidas de forma inadequada tornam-se um nidus de deposição de cálcio e minerais.

Outros Mecanismos Celulares

Necroptose

• Necrose programada
• Morte celular independente da caspase
• Semelhante à necrose em morfologia, com morte celular de tipo apoptótico
• Correlação clínica:
  • Fisiológica: placa de crescimento em mamíferos
  • Patológica: esteatohepatite, doença de Parkinson

Piroptose

• Apoptose acompanhada por citocina IL-1 (interleucina-1: citocina indutora de febre)
• A via de apoptose liberta mediadores inflamatórios.
• Correlação clínica: morte de células infetadas por microorganismos

Ferroptose

• Via de morte celular dependente do ferro, caracterizada pela peroxidação lipídica
• Resulta na perda da permeabilidade da membrana (ruptura da membrana mitocondrial)
• Ocorre com excesso de ferro ou de ROS, com os quais as defesas dependentes da glutationa não conseguem lidar.
• Correlação clínica: cancro, doenças neurodegenerativas e acidente vascular cerebral

Autofagia

• “Auto”: self; “fagia”: comer → a célula “come” o seu conteúdo
• Mecanismo de sobrevivência, como em células atróficas em estado de privação de nutrientes
• Aciona a morte celular, se não for capaz de lidar com o stress.
• Mecanismo:
  • Nucleação e formação de um fagóforo, uma membrana de isolamento derivada do RE ou da mitocôndria ou da membrana plasmática
  • Os organelos são sequestradas pelo fagóforo e forma-se uma vesícula, autofagosoma.
  • O autofagosoma funde-se com um lisossoma (autofagolisossoma), resultando na degradação do conteúdo.
• Correlação clínica:
  • Neoplasias
  • Doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer)
  • Doenças infeciosas
  • Doenças inflamatórias intestinais