Histiocitose de Células de Langerhans

Descrição Geral

Definição

A histiocitose de células de Langerhans ( HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia) é uma doença neoplásica idiopática rara das células dendríticas (células de Langerhans), que estão envolvidas na apresentação do antigénio às células T.

Epidemiologia

• Doença histiocítica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
• Estimativa da incidência:
  • Crianças (< 15 anos):
    • 5-8 casos por milhão por ano
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em crianças dos 1-3 anos
  • Adultos: 1-2 casos por milhão por ano
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em homens do que nas mulheres
• A incidência é maior nas populações leucodérmicas.
• O tabagismo intenso aumenta o risco de HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pulmonar isolada.

Classificação

A Histiocyte Society e a OMS têm ambas classificações para as doenças histiocíticas.

• A classificação da Histiocyte Society inclui tanto as doenças malignas como as benignas.
• A classificação da OMS aborda apenas as doenças malignas.

Classificação da Histiocyte Society

A Histiocyte Society divide as perturbações histiocíticas em 5 categorias, com base no seguinte:

• Características clínicas
• Características histológicas
• Características imunofenotípicas
• Características moleculares

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

A HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia é causada por mutações somáticas de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure que regulam a via de sinalização MAPK/ERK, como por exemplo:

• BRAF
• MAP2K1
• RAS RAS Renal artery stenosis (RAS) is the narrowing of one or both renal arteries, usually caused by atherosclerotic disease or by fibromuscular dysplasia. If the stenosis is severe enough, the stenosis causes decreased renal blood flow, which activates the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and leads to renovascular hypertension (RVH). Renal Artery Stenosis
• ARAF

Fisiopatologia

• Mutações genéticas → ativação da via MAPK → expansão clonal dos precursores mieloides
• As células dendríticas proliferam e acumulam-se devido à estimulação imunitária contínua.
• As células dendríticas com proliferação anormal, depois infiltram-se em ≥ 1 órgão → manifestações clínicas

Apresentação clínica

Sítios envolvidos

A HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pode apresentar-se como uma doença de sistema único ou multissistema.

HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia de sistema único:

• Os sintomas sistémicos estão frequentemente ausentes.
• Os órgãos afetados podem apresentar-se com um envolvimento unifocal Unifocal Retinoblastoma ou multifocal Multifocal Retinoblastoma.
• Muitas vezes afeta:
  • Osso
  • Pele
  • Pulmões
  • Hipófise
  • SNC
  • Gânglios linfáticos

Multisistema HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia:

• Envolve ≥ 2 órgãos
• A combinação de órgãos envolvidos varia, mas pode incluir:
  • Osso
  • Pele
  • Hipotalâmico-hipófise
  • Gânglios linfáticos
  • Pulmões
  • SNC
  • Fígado
  • Baço
  • Mucosa oral
• Em crianças < 3 anos, a HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia é frequentemente uma doença multissistémica.

HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pulmonar

• Doença pulmonar histiocítica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
• Anteriormente conhecida como granuloma eosinofílico
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em adultos
• Associada ao tabagismo (90% dos doentes são ex-fumadores ou fumadores atuais)
• Os sintomas constitucionais (e.g., febre, perda de peso) são observados em 20% dos casos.

LCH não-pulmonar

Os sinais e sintomas dependem do número e da localização dos locais envolvidos.

Complicações

As complicações dependem dos sistemas de órgãos envolvidos, mas podem incluir:

• Pneumotórax
• Doença vascular pulmonar
• Disfunção pulmonar crónica
• Fratura óssea patológica
• Cirrose hepática
• Perfuração intestinal
• Hemorragia GI
• Doenças malignas secundárias, como a leucemia linfoblástica aguda
• Cegueira (raro)

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

Os estudos laboratoriais demonstram geralmente resultados consistentes com os sistemas de órgãos envolvidos e ajudam a excluir outros diagnósticos (a lista não é exaustiva):

• Análises gerais:
  • Hemograma completo (com diferencial) → avaliar o envolvimento da medula óssea:
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
    • Trombocitopenia
    • Leucopenia
  • Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) → coagulopatia (particularmente se envolvimento hepático)
  • Eletrólitos → pode demonstrar perturbações relacionadas com doenças endócrinas
  • Testes Testes Gonadal Hormones de função renal → avaliar se envolvimento renal
  • Painel hepatobiliar → ↑ se envolvimento hepatobiliar
• A avaliação endócrina detalhada pode incluir:
  • Hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês), T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones livre
  • Prolactina e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)
  • Cortisol Cortisol Glucocorticoids sérico, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, pela sigla em inglês)
  • Osmolalidade do soro e da urina
  • Hormona folículo-estimulante ( FSH FSH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Follicle-stimulating hormone stimulates gametogenesis and the supporting cells such as the ovarian granulosa cells, the testicular sertoli cells, and leydig cells. Fsh consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle, pela sigla em inglês) e hormona luteinizante ( LH LH A major gonadotropin secreted by the adenohypophysis. Luteinizing hormone regulates steroid production by the interstitial cells of the testis and the ovary. The preovulatory luteinizing hormone surge in females induces ovulation, and subsequent luteinization of the follicle. Luteinizing hormone consists of two noncovalently linked subunits, alpha and beta. Within a species, the alpha subunit is common in the three pituitary glycoprotein hormones (TSH, LH, and FSH), but the beta subunit is unique and confers its biological specificity. Menstrual Cycle, pela sigla em inglês)
  • Testosterona (homens)
  • Estrogénio (mulheres)

Imagiologia e estudos auxiliares adicionais

• Radiografia de base na apresentação inicial:
  • Radiografia torácica → imagem inicial se sintomas pulmonares:
    • Nódulos mal definidos ou espiculados
    • Padrão reticulonodular bilateral difuso (zonas médias e superiores)
    • Quistos da zona superior ou favos de mel
    • Volume pulmonar conservado
    • Poupa dos ângulos costofrénicos
  • Radiografia do osso/articulação afetada: as lesões são tipicamente osteolíticas (aspeto “perfurado”).
• PET-TC de corpo inteiro com fluorodesoxiglicose (FDG):
  • A HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia é ávida por FDG, pelo que a PET-TC deteta o envolvimento de órgãos.
  • Superior à radiografia, TC ou RMN na deteção de lesões ósseas HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia
  • Realizada em doentes com ≥ 2 anos
  • Recomendada para estadiamento
• Outros estudos dependem dos locais de envolvimento:
  • RMN cerebral com contraste de gadolínio:
    • Se envolvimento do SNC
    • Deteta massas intra-cranianas
    • Útil na avaliação da glândula hipofisária
  • TC:
    • Pode avaliar o trato GI, fígado, baço, mediastino e envolvimento pulmonar
    • Na HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pulmonar, observam-se opacidades e quistos reticulonodulares (zonas médias e superiores).
  • Testes Testes Gonadal Hormones de função pulmonar:
    • Avaliar o envolvimento pulmonar
    • Pode ser normal na doença precoce
    • Pode mostrar redução da capacidade difusão se anomalias obstrutivas, restritivas ou mistas
  • Ecografia: pode ser usada na avaliação do fígado/tiroide

Patologia

• Exame de medula óssea (especialmente se hemograma anormal)
• Biópsia da lesão/ tumor Tumor Inflammation recomendada em todos os casos:
  • Exemplos:
    • Lesão óssea osteolítica
    • Lesão cutânea
    • Lavado broncoalveolar
    • Biópsia pulmonar
  • As características histopatológicas variam consoante o local da biópsia, mostrando:
    • Células de Langerhans (núcleos dobrados ou ranhurados, com citoplasma moderadamente abundante)
    • Células inflamatórias circundantes (e.g., eosinófilos)
    • Graus variáveis de fibrose
    • Atipia citológica em células neoplásicas
  • Imunohistoquímica → pode ser positiva para:
    • CD1a
    • CD207 (langerina)
    • S100 S100 A family of highly acidic calcium-binding proteins found in large concentration in the brain and believed to be glial in origin. They are also found in other organs in the body. They have in common the ef-hand motif (ef hand motifs) found on a number of calcium binding proteins. The name of this family derives from the property of being soluble in a 100% saturated ammonium sulfate solution. Acoustic Neuroma
  • Genética:
    • Teste de mutação BRAF V600E (positivo em > 50%)
    • Considerar a sequenciação de nova geração para a via de sinalização MAPK-ERK

Tratamento e Prognóstico

A escolha do tratamento da HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia baseia-se no tipo de HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia, apresentação clínica, órgãos envolvidos, grau de envolvimento e função dos órgãos. O tratamento é normalmente orientado por um oncologista (e eventualmente por outros especialistas).

Tratamento da HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pulmonar

• Tratamento de suporte:
  • Cessação tabágica
  • Avaliação regular Regular Insulin da função pulmonar
  • Broncodilatadores inalados e/ou glicocorticoides se limitação reversível do fluxo de ar AR Aortic regurgitation (AR) is a cardiac condition characterized by the backflow of blood from the aorta to the left ventricle during diastole. Aortic regurgitation is associated with an abnormal aortic valve and/or aortic root stemming from multiple causes, commonly rheumatic heart disease as well as congenital and degenerative valvular disorders. Aortic Regurgitation
  • Reabilitação pulmonar em doentes com dispneia de esforço
  • Vacinação contra a gripe sazonal e pneumocócica
• Função pulmonar ligeiramente comprometida/ sintomas ligeiros: observação
• HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pulmonar sintomática/progressiva:
  • Glicocorticoides sistémicos
  • Opções de quimioterapia:
    • Cladribina
    • Citarabina

Tratamento da HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia não pulmonar

Abordagem:

• Fatores que afetam o tratamento:
  • Envolvimento do SNC
  • Outros órgãos envolvidos
  • Doença de sistema único ou multissistémica
  • Envolvimento unifocal Unifocal Retinoblastoma ou multifocal Multifocal Retinoblastoma
  • Presença e grau dos sintomas
• Princípios gerais:
  • Unifocal Unifocal Retinoblastoma, sistema único, sem envolvimento de órgãos críticos (SNC, coração, fígado, baço, medula óssea):
    • Terapêutica local
    • Observação
  • Multifocal Multifocal Retinoblastoma, multissistémico ou unifocal Unifocal Retinoblastoma com envolvimento de órgãos críticos:
    • Terapêutica sistémica
    • Se assintomático ou sem disfunção de órgãos, pode ser considerada a observação.

Envolvimento multissistémico em crianças:

• Vimblastina
• Prednisona

Envolvimento multissistémico em adultos:

• Opções de quimioterapia:
  • Citarabina
  • Cladribina
• Terapêutica orientada para mutações genéticas conhecidas:
  • Inibidores de BRAF (e.g., vemurafenibe ou dabrafenibe)
  • Inibidores MEK (e.g., cobimetinibe)

Envolvimento de um único sistema:

• Lesão óssea única (sem envolvimento do SNC):
  • Curetagem
  • Radioterapia:
    • Se lesão recorrente ou persistente
    • Não utilizado em crianças
  • A terapêutica com bisfosfonatos pode reduzir a dor.
• Lesões ósseas múltiplas:
  • Terapêutica sistémica (quimioterapia e terapêuticas alvo semelhantes às utilizadas se envolvimento de múltiplos sistemas)
  • Tratamentos adjuvantes:
    • Tratamento cirúrgico
    • Radioterapia
• Pele:
  • A HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia apenas cutânea pode regredir espontaneamente ou progredir para HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia multissistémica.
  • Doentes assintomáticos: observação
  • Sintomático ou com extenso envolvimento cutâneo:
    • Corticosteroides tópicos ou iperite
    • Metotrexato, que pode ser combinado com outros agentes imunossupressores (e.g., prednisolona, 6-mercaptopurina, hidroxiureia)
    • Lenalidomida
    • Talidomida

Prognóstico

• O curso clínico e o prognóstico dos doentes com HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia são variáveis:
  • Associado a um bom prognóstico:
    • Doença unifocal Unifocal Retinoblastoma ou doença de sistema único
    • Envolvimento nodular único ou doença cutânea isolada
    • Ausência de lesões após 1 ano de seguimento
    • HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia pulmonar (em não fumador)
  • Associado a pior prognóstico:
    • Doenças multifocais ou doentes de alto risco
    • HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia com mutações BRAF (maior probabilidade de recaída)
    • Envolvimento de órgãos de alto risco (e.g., SNC, medula óssea, fígado, baço)
• A HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia crónica focal pode progredir para doença multifocal Multifocal Retinoblastoma ou disseminada.

Diagnóstico diferencial

• Mieloma múltiplo: doença maligna na qual os plasmócitos proliferam anormalmente na medula óssea, causando o desvio das linhas celulares hematopoiéticas. A apresentação clínica pode incluir dor óssea, fraturas patológicas e sinais de insuficiência renal. As lesões ósseas osteolíticas podem ser visualizadas por imagem. As características de diagnóstico distintivas incluem a presença de proteína monoclonal no soro e na urina, a histologia (e.g., plasmócitos com citoplasma basofílico abundante) e o perfil imunofenotípico. O tratamento inclui corticosteroides, quimioterapia e/ou agentes imunomoduladores.
• Doença de Erdheim-Chester (DEC): frequentemente uma doença do adulto, a DEC é uma doença histiocítica multissistémica. Os infiltrados xantogranulomatosos afetam ≥ 1 sistema orgânico (e.g., pele, pulmão, osso, cérebro, glândula hipofisária, retroperitoneu, sistema cardiovascular). Observa-se osteosclerose nos ossos longos e o diagnóstico é confirmado pelas características patológicas, como histiócitos espumosos e células gigantes de Touton (histiócitos multinucleados) num fundo de fibrose (sem expressão de CD1a).
• Sarcoma de células de Langerhans: neoplasia de alto grau que se apresenta com envolvimento de um único órgão ou de múltiplos sistemas. A apresentação clínica é semelhante à da HCL HCL Hairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic, B-cell leukemia characterized by the accumulation of small mature B lymphocytes that have “hair-like projections” visible on microscopy. The abnormal cells accumulate in the peripheral blood, bone marrow (causing fibrosis), and red pulp of the spleen, leading to cytopenias. Hairy Cell Leukemia, mas pode ser distinguida pela análise citológica. O sarcoma de células de Langerhans é caracterizado por citologia maligna (atipias celulares e mitoses atípicas).
• Xantogranuloma juvenil: forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de xantogranuloma não-HCL. O xantogranuloma juvenil afeta predominantemente as crianças e apresenta-se clinicamente com lesões cutâneas solitárias ou múltiplas. A dermoscopia ajuda no diagnóstico. A doença pode resolver-se espontaneamente ou pode exigir excisões cutâneas curativas.
• Doença de Rosai-Dorfman: proliferação anormal e acumulação de histiócitos nos gânglios linfáticos, com rara ocorrência de envolvimento extranodal. Os indivíduos podem apresentar linfadenopatia (cervical), febre, palidez, perda de peso, mal-estar e rinite crónica. O diagnóstico envolve o exame histopatológico (negativo para CD1a e CD207). A remissão espontânea pode ocorrer. Os tratamentos incluem terapêutica de suporte, administração de corticosteroides, alfa-interferão ou quimioterapia.