Doença de Crohn

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

• Incidência: distribuição bimodal
  • 15–25 anos (média ligeiramente mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovem do que na colite ulcerosa [CU])
  • O pico menor ocorre entre os 50 e os 70 anos de idade
• Os homens e as mulheres são igualmente afetados
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum entre brancos e judeus da Europa Oriental (Ashkenazi)
• Em 2017, existiam 6.8 milhões de casos de doença inflamatória intestinal (DII) em todo o mundo.
• A prevalência da doença de Crohn (DC) é de aproximadamente 200 por 100,000 adultos
• A incidência de DC é de aproximadamente 3 a 20 por 100,000 adultos por ano

Fatores de risco

• Fumar (ao contrário da CU)
• Genética:
  • HLA-B27 (codifica genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure para o complexo principal de histocompatibilidade [MHC, pela sigla em inglês])
  • NOD2 (afeta a capacidade do corpo de reconhecer e atacar agentes patogénicos luminais)
• História familiar de DII
  • A taxa de concordância em gémeos é de 55%
  • 15% dos doentes com DC têm um familiar de primeiro grau afetado
• Diminuição da atividade física
• Diminuição da ingestão de fibras
• Aumento da ingestão de gordura na dieta

Fisiopatologia

A fisiopatologia exata é desconhecida, mas provavelmente associada a uma combinação de desregulação do epitélio intestinal e do sistema imunológico.

1. Mutações do NOD2 gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics → defeitos na lâmina própria e na barreira epitelial do trato gastrointestinal (GI) → mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome agentes patogénicos penetram no trato GI → recrutamento e ativação de células citotóxicas
2. Ativação de células mediadas por Th1 Th1 A subset of helper-inducer T-lymphocytes which synthesize and secrete interleukin-2; interferon-gamma; and interleukin-12. Due to their ability to kill antigen-presenting cells and their lymphokine-mediated effector activity, th1 cells are associated with vigorous delayed-type hypersensitivity reactions. T cells: Types and Functions na parede GI → libertação de citocinas pró-inflamatórias → inflamação intestinal
3. Falha da regulação negativa da resposta imune após uma infeção ou crise inicial → inflamação crónica → granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis
4. Danos nos tecidos intestinais, incluindo edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema, ulcerações, erosões e necrose
5. Como a inflamação é transmural, pode levar à perfuração intestinal e fístulas.
6. Episódios crónicos e repetitivos → cicatrizes, fibrose e obstrução da parede intestinal

Localização e padrão de inflamação:

• Pode incluir qualquer parte do trato GI
• O local mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum é o íleo terminal e o cólon proximal.
• Associado a lesões de padrão irregular (“skip”)
• O reto é frequentemente poupado.

Apresentação Clínica

A apresentação típica da doença de Crohn é uma doença recorrente que inclui:

• Manifestações gastrointestinais:
  • Diarreia crónica e intermitente que geralmente não é sanguinolenta
  • Dor abdominal em cólica (pode ser difusa ou localizada no quadrante inferior direito)
  • Odinofagia ou disfagia (secundária ao envolvimento esofágico)
  • Flatulência e distensão abdominal
  • Incontinência fecal
  • Sinais de má absorção, com défices de vitamina B ₁₂ e D e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types ferropénica
• Manifestações gerais:
  • Febre baixa
  • Sinais de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types: fadiga, palidez, dispneia, palpitações
  • Perda de apetite
  • Perda de peso
  • Falha no crescimento ou atraso no crescimento em crianças
• Manifestações extraintestinais:
  • Úlceras aftosas
  • Formação de cálculos biliares (secundária à diminuição da reabsorção de ácidos biliares)
  • Cálculos renais (geralmente de oxalato de cálcio)
  • Pioderma gangrenoso: pápulas vermelhas dolorosas rapidamente progressivas → pústulas → úlceras profundas com necrose central
  • Eritema nodoso: nódulos vermelhos e dolorosos que geralmente aparecem nas canelas
  • Inflamação ocular (uveíte, irite, episclerite)
  • Artrite periférica, espondilite anquilosante ou osteoporose
  • Baquetamento das pontas dos dedos
  • Colangite esclerosante primária (muito mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na CU do que na DC)

A reativação da DC em período assintomático pode ser desencadeada por stress físico ou psicológico, alterações bruscas ou drásticas na dieta e tabagismo.

Diagnóstico

O diagnóstico de doença de Crohn deve ser suspeitado se um doente apresentar os sintomas acima mencionados de dor abdominal, diarreia crónica intermitente, fadiga e perda de peso. A avaliação inicial inclui o seguinte:

Exames laboratoriais

• O hemograma completo mostrará anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, leucocitose e trombocitose.
• Painel metabólico completo para verificar se a diarreia crónica causou desequilíbrio eletrolítico
• Défice de ferro e de vitamina B
• ↑ VS e PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR)

Análise de fezes

• Pode ser usada para excluir outras causas de diarreia inflamatória (e.g., infeção)
• Estudos da toxina Clostridioides difficile em casos de uso recente de antibióticos
• Pode mostrar vestígios de sangue nas fezes

Tomografia computadorizada (TC) abdominal, ressonância magnética (RMN) ou radiografia com deglutição de bário

• Útil para avaliar a extensão e gravidade da doença, bem como quaisquer complicações, se presentes (e.g., perfuração, fístulas, abcesso, estenose)
• Sinais de inflamação intestinal: espessamento da parede com realce da mucosa, distorção e hiperintensidade
• Úlceras mucosas que dão uma aparência de “pedregulho”
• O estreitamento do lúmen pode ser visto como o “sinal do cordão”
• As ansas intestinais parecem estar amplamente separadas devido à proliferação adipocitária, conhecida como “gordura rastejante”
• Pseudodivertículos: áreas de dilatação após um local de contração localizada devido a uma úlcera

Colonoscopia com biópsia

• Achados macroscópicos:
  • Lesões irregulares em qualquer porção do trato GI, geralmente poupando o reto
  • Úlceras, fissuras e fístulas (aparência em pedras de calçada)
• Achados microscópicos:
  • Granulomas Granulomas A relatively small nodular inflammatory lesion containing grouped mononuclear phagocytes, caused by infectious and noninfectious agents. Sarcoidosis não caseosos
  • Agregados linfoides da lâmina própria
  • Inflamação transmural

Tratamento

As terapêuticas médicas para a doença de Crohn dependem da gravidade da doença. Os dois principais objetivos terapêuticos são controlar uma exacerbação sintomática aguda e prevenir exacerbações recorrentes.

Em geral, o tratamento consiste no seguinte:

• Medidas gerais:
  • Cessação tabágica
  • Vitamina B ₁₂ e D na doença grave ou antes da resseção ileal
  • Evitar alimentos com lactose
  • Agentes antidiarreicos (e.g., loperamida, agentes de ligação aos ácidos biliares)
• Terapêutica médica dirigida:
  • Antibióticos
    • Metronidazol ou ciprofloxacina
    • Usados em complicações como abcessos e fístulas
  • Corticoides
    • Usados em exacerbações, na doença aguda
    • A duração é limitada devido a complicações do seu uso a longo prazo
  • Imunomoduladores
    • Azatioprina ou 6-mercaptopurina ( 6-MP 6-MP An antimetabolite antineoplastic agent with immunosuppressant properties. It interferes with nucleic acid synthesis by inhibiting purine metabolism and is used, usually in combination with other drugs, in the treatment of or in remission maintenance programs for leukemia. Antimetabolite Chemotherapy)
    • Usados após a terapêutica de indução com corticosteroides para permitir a redução gradual e a suspensão dos corticosteroides
    • Também usados em combinação com agentes anti-TNF para induzir a remissão e reduzir a probabilidade de falência do tratamento
  • Terapêuticas com anti-TNF
    • Infliximab Infliximab A chimeric monoclonal antibody to tnf-alpha that is used in the treatment of rheumatoid arthritis; ankylosing spondylitis; psoriatic arthritis and Crohn’s disease. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) ou adalimumab Adalimumab A humanized monoclonal antibody that binds specifically to tnf-alpha and blocks its interaction with endogenous tnf receptors to modulate inflammation. It is used in the treatment of rheumatoid arthritis; psoriatic arthritis; Crohn’s disease and ulcerative colitis. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)
    • Frequentemente combinado com imunomoduladores para uma melhor eficácia
    • Para indução e manutenção da remissão em doenças moderadas a graves
  • Terapia anti-inflamatória:
    • 5-ASA (mesalamina)
    • Benefício limitado na doença de Crohn ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficaz na colite ulcerosa)
• Intervenção cirúrgica:
  • Resseção intestinal, reservada para falências do tratamento médico
  • Também pode ser necessária em caso de complicações como fístulas, perfuração ou obstrução
• Preventiva: colonoscopia para rastreio de cancro colorretal (maior risco em doentes com CU)
  • 8 – 10 anos após o diagnóstico inicial
  • A cada 1–2 anos após

Complicações

• Obstrução do intestino delgado ou cólon:
  • Ocorre devido à inflamação transmural, estreitamento do lúmen e formação de estenose
  • Apresenta-se com distensão pós-prandial, dor abdominal em cólica e ruídos intestinais timpânicos
• Perfuração intestinal: geralmente causada pela realização de uma colonoscopia durante uma exacerbação aguda
• Fístula:
  • Ocorre secundariamente à inflamação transmural e perfuração da parede intestinal
  • Os sintomas variam de acordo com os órgãos envolvidos. As fístulas podem formar-se entre:
    • Ansas do intestino (eneteroentérico)
    • Intestino e bexiga (enterovesical); associada a infeções recorrentes do trato urinário (ITU) e pneumatúria
    • Intestino e pele (enterocutâneo)
    • Intestino e vagina Vagina The vagina is the female genital canal, extending from the vulva externally to the cervix uteri internally. The structures have sexual, reproductive, and urinary functions and a rich blood supply, mainly arising from the internal iliac artery. Vagina, Vulva, and Pelvic Floor: Anatomy (enterovaginal)
• Flegmão/abcesso:
  • Pode penetrar através da parede intestinal resultando em abcesso intra-abdominal ou retroperitoneal Retroperitoneal Peritoneum: Anatomy
  • Associado a febre, calafrios, massa abdominal dolorosa e leucocitose
• Hemorragia GI:
  • Pode ocorrer agudamente durante uma exacerbação ou de forma crónica
  • Pode levar a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
• Doença perianal:
  • Mariscas
  • Fissuras e fístulas anais
  • Abcessos perianais
• Aumento do risco de cancro colorretal

Diagnóstico Diferencial

As condições seguintes são diagnósticos diferenciais da doença de Crohn:

• Colite infeciosa: apresenta-se com febre de início agudo e diarreia. Agentes patogénicos entéricos etiológicos comuns incluem Shigella Shigella Shigella is a genus of gram-negative, non-lactose-fermenting facultative intracellular bacilli. Infection spreads most commonly via person-to-person contact or through contaminated food and water. Humans are the only known reservoir. Shigella, Salmonella Salmonella Salmonellae are gram-negative bacilli of the family Enterobacteriaceae. Salmonellae are flagellated, non-lactose-fermenting, and hydrogen sulfide-producing microbes. Salmonella enterica, the most common disease-causing species in humans, is further classified based on serotype as typhoidal (S. typhi and paratyphi) and nontyphoidal (S. enteritidis and typhimurium). Salmonella, Campylobacter Campylobacter Campylobacter (“curved bacteria”) is a genus of thermophilic, S-shaped, gram-negative bacilli. There are many species of Campylobacter, with C. jejuni and C. coli most commonly implicated in human disease. Campylobacter, Escherichia coli O157 Escherichia coli O157 A verocytotoxin-producing serogroup belonging to the o subfamily of Escherichia coli which has been shown to cause severe food-borne disease. A strain from this serogroup, serotype h7, which produces shiga toxins, has been linked to human disease outbreaks resulting from contamination of foods by E. coli o157 from bovine origin. Diarrheagenic E. coli:H7, Yersinia Yersinia Yersinia is a genus of bacteria characterized as gram-negative bacilli that are facultative anaerobic with bipolar staining. There are 2 enteropathogenic species that cause yersiniosis, Y. enterocolitica and Y. pseudotuberculosis. Infections are manifested as pseudoappendicitis or mesenteric lymphadenitis, and enterocolitis. Yersinia spp./Yersiniosis e C. difficile. Essas infeções podem ser autolimitadas ou requererem tratamento antibiótico e podem ser confirmadas com cultura de fezes e reação em cadeia da polimerase ( PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR), pela sigla em inglês).
• Doença celíaca: apresenta-se com dor abdominal e diarreia após o consumo de glúten. Associada a anticorpos IgA IgA Represents 15-20% of the human serum immunoglobulins, mostly as the 4-chain polymer in humans or dimer in other mammals. Secretory iga is the main immunoglobulin in secretions. Immunoglobulins: Types and Functions antitransglutaminase tecidual. O diagnóstico é confirmado com biópsia intestinal demonstrando atrofia das vilosidades, hiperplasia das criptas e linfocitose intraepitelial.
• Síndrome do intestino irritável (SII) : apresenta-se com dor abdominal recorrente; no entanto, requer 2 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome dos seguintes: dor abdominal que melhora com a defecação, alteração na frequência das fezes ou alteração na consistência das fezes (predominantemente diarreia, predominantemente obstipação ou mista). O diagnóstico é clínico e a condição não está associada a alterações estruturais.
• Intolerância à lactose: apresenta-se com dor abdominal e diarreia; no entanto, os sintomas também incluem flatulência e estão associados ao consumo de leite ou produtos que contenham leite. A intolerância secundária à lactose está frequentemente presente em doentes com doença de Crohn.
• Colite ulcerosa: apresenta-se com diarreia sanguinolenta. A endoscopia e a biópsia mostram lesões cólicas contínuas, inflamação da mucosa e submucosa, ulcerações e abcessos crípticos. A perda de haustras também é visível.
  Uma das formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficazes de aprender sobre a doença de Crohn é compará-la e contrastá-la com a colite ulcerosa, a outra forma de DII. A tabela abaixo fornece uma comparação.