Anticoagulantes

Os anticoagulantes são fármacos que atrasam ou interrompem a cascata de coagulação. As principais classes de anticoagulantes disponíveis incluem as heparinas, os antagonistas dependentes da vitamina K (por exemplo, varfarina), os inibidores diretos da trombina e os inibidores do fator Xa. Os anticoagulantes são usados no tratamento e prevenção de doenças trombóticas e embólicas, incluindo o acidente vascular cerebral isquémico cardioembólico, a síndrome coronária aguda e o tromboembolismo venoso, entre outras condições. Os doentes com fibrilhação auricular ou trombofilias podem necessitar de anticoagulação por tempo indefinido ou vitalícia. Assim, tanto a via de administração, como as interações medicamentosas, a farmacocinética e a disponibilidade dos fatores de reversão devem ser considerados ao selecionar uma terapêutica anticoagulante.

Last updated: Dec 15, 2025

Editorial responsibility: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os anticoagulantes são uma categoria de fármacos que inibem a cascata de coagulação.

Indicações gerais

Os anticoagulantes estão indicados para o tratamento e profilaxia de eventos trombóticos, incluindo:

  • Tromboembolismo venoso (TEV)
  • Trombose arterial
    • EAM
    • Acidente vascular cerebral
  • Fibrilhação auricular ( FA FA Inhaled Anesthetics)
  • Após substituição de uma válvula cardíaca
  • Trombofilias

Classificação

Existem várias classes primárias de anticoagulantes:

  • Heparinas:
    • Heparina não fracionada
    • Heparinas de baixo peso molecular (HBPMs)
  • Antagonistas da vitamina K
  • Inibidores diretos da trombina
  • Inibidores do fator Xa:
    • Inibidores diretos do fator Xa
    • Inibidores indiretos do fator Xa

Fisiologia: Visão geral da cascata de coagulação

A cascata de coagulação consiste numa série de reações que culminam num forte coágulo de fibrina com ligações cruzadas. Esta cascata é também conhecida como hemostase secundária.

Fatores de coagulação :

Diversos fatores de coagulação sofrem uma ativação sequencial ao longo de 1 de 2 vias:

  • Via extrínseca:
    • Principalmente responsável pelo início da cascata
    • Envolve o fator tecidual e o fator VII
    • Avaliada pelo PT
  • Via intrínseca:
    • Principalmente envolvida na amplificação da cascata
    • Envolve os fatores XII, XI, IX e VIII
    • Avaliada pelo aPTT

Via comum:

  • As vias extrínseca e intrínseca unem-se quando o fator X é ativado em fator Xa, no início da via comum.
  • Envolve os fatores X, V, II (protrombina) e I (fibrinogénio)
  • Complexo de protrombinase:
    • Complexo multienzimático pró-coagulante que envolve o fator Xa (a protease Protease Enzyme of the human immunodeficiency virus that is required for post-translational cleavage of gag and gag-pol precursor polyproteins into functional products needed for viral assembly. HIV protease is an aspartic protease encoded by the amino terminus of the pol gene. HIV Infection and AIDS), o fator Va VA Ventilation: Mechanics of Breathing (o cofator) e a protrombina (o substrato)
    • Ativação da protrombina (fator II) → trombina (fator IIa)
  • A trombina converte o fibrinogénio → fibrina, capaz de formar um coágulo estável.
Visão geral da cascata de coagulação

Visão geral da cascata de coagulação
a: forma ativa
PF3 : fator plaquetário 3 (fosfolípidos)

Imagem de Lecturio.

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Heparinas

As heparinas naturais são um grupo de polissacarídeos grandes, de produção endógena e de tamanhos variados que não são completamente compreendidos. As heparinas têm efeitos anticoagulantes, anti-inflamatórios e possivelmente antiangiogénicos.

Tabela: Heparinas
HNF HBPM
Agentes HNF
  • Enoxaparina ( Lovenox Lovenox Low-molecular-weight fragment of heparin, having a 4-enopyranosuronate sodium structure at the non-reducing end of the chain. It is prepared by depolymerization of the benzylic ester of porcine mucosal heparin. Therapeutically, it is used as an antithrombotic agent. Anticoagulants®)
  • Dalteparina ( Fragmin Fragmin A low-molecular-weight fragment of heparin, prepared by nitrous acid depolymerization of porcine mucosal heparin. The mean molecular weight is 4000-6000 daltons. It is used therapeutically as an antithrombotic agent. Anticoagulants®)
Mecanismo de ação Liga-se e potencia a antitrombina
  • A heparina induz uma mudança conformacional na antitrombina, que ↑ a sua atividade 1.000‒4.000 vezes
  • A antitrombina inativa:
    • Fator Xa
    • Trombina (Fator IIa)
  • A inativação da trombina requer moléculas de heparina maiores → a HNF tem ↑↑ efeitos de inativação da trombina em comparação com as HBPMs
Efeitos fisiológicos Inativação do Fator Xa e da trombina Inativação do fator Xa e, num grau bastante menor, da trombina
Absorção Administrada IV (raramente SC):
  • A absorção IV é imediata
  • A absorção SC é variável: pico de atividade em 2‒4 horas
  • Administrada SC
  • Pico de atividade em 3‒5 horas
  • ↑ Biodisponibilidade em comparação com a HNF
Distribuição V d = ~ 35 mL/kg V d = 4,3 L
Metabolismo
  • Fígado
  • Sistema reticuloendotelial
Fígado
Eliminação
  • Excreção renal
  • A função renal não afeta a eliminação, exceto em doses extremamente elevadas.
  • A semivida é curta e dose-dependente (média de 1 a 2 horas).
Monitorização
  • aPTT
  • Atividade anti-fator Xa
  • Tempo de coagulação ativado
  • Níveis de Fator Xa
  • Nota: o aPTT não é fiável
Agente de reversão Sulfato de protamina Sulfato de protamina
Complicações Menor risco de HITT HITT Anticoagulants e de osteoporose do que com a HNF
Contraindicações específicas
Notas
  • Altamente ácida → será neutralizada por uma base (por exemplo, sulfato de protamina)
  • Mistura de moléculas grandes com tamanhos variados
  • Isolada a partir de intestinos de suínos ou bovinos
  • Ao contrário dos inibidores diretos da trombina, não afeta a trombina já dentro de coágulos
  • Efeitos muito previsíveis → raramente é necessária monitorização
  • Derivada da HNF
HNF: heparina não fracionada
HBPM: heparina de baixo peso molecular
HITT: trombocitopenia e trombose induzidas pela heparina

Antagonistas Dependentes da Vitamina K: Varfarina

Tabela: Antagonistas dependentes da vitamina K: Varfarina ( Coumadin Coumadin An anticoagulant that acts by inhibiting the synthesis of vitamin k-dependent coagulation factors. Warfarin is indicated for the prophylaxis and/or treatment of venous thrombosis and its extension, pulmonary embolism, and atrial fibrillation with embolization. It is also used as an adjunct in the prophylaxis of systemic embolism after myocardial infarction. Warfarin is also used as a rodenticide. Anticoagulants®)
Mecanismo de ação
  • Inibe competitivamente a epóxido redutase da vitamina K → esgota as reservas “ativas” de vitamina K necessárias para a formação dos fatores dependentes de vitamina K:
    • Fatores pró-coagulantes II, VII, IX, X
    • Proteínas anticoagulantes C e S
  • Nota: Como as proteínas C e S têm uma semivida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome curta do que os fatores pró-coagulantes, os doentes desenvolvem um estado de hipercoagulação transitório durante vários dias após o início do tratamento com varfarina.
    • Os doentes necessitam geralmente da coadministração de um anticoagulante adicional até alcançarem um INR terapêutico.
Absorção
  • Totalmente absorvida por via oral
  • Pico de atividade aproximadamente às 4 horas
Metabolismo Metabolizada no fígado:
  • Principalmente via CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants
  • Vias minor: CYP2C8 CYP2C8 A liver microsomal cytochrome p450 hydroxylase that oxidizes a broad spectrum of substrates including steroids, fatty acids, and xenobiotics. Examples of pharmaceutical substrates for cyp2c8 include; paclitaxol; torsemide; and; amodiaquine. Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers), 2C18, 2C19, 1A2 e 3A4
Distribuição
  • Vd = 0,14 L/kg
  • Ligação a proteínas: 99%
Eliminação
  • Excreção renal como metabolitos
  • Semivida: 20‒60 horas (altamente variável)
Monitorização
  • A janela terapêutica é estreita e os níveis são facilmente afetados
  • Os doentes devem ser monitorizados semanalmente com base no:
    • PT
    • INR
      • ↑ INR → ↑ risco de hemorragia
      • ↓ INR → ↑ risco de trombose
Agente de reversão/antídoto Vitamina K (leva várias horas a ter efeito)
Interações A varfarina tem inúmeras interações medicamentosas, fitoterápicas e dietéticas:
  • Indutores da CYP450 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifampicina) → ↑ a sua eliminação → ↓ INR
  • Inibidores da CYP450 (por exemplo, amiodarona, inibidores seletivos da recaptação de serotonina) → ↓ a sua eliminação → ↑ INR
  • Antibióticos de largo espetro: matam a flora intestinal normal que biossintetiza vitamina K → deficiência de vitamina K → ↑ INR
Contraindicações específicas Gravidez (a varfarina é teratogénica)
Complicações
  • Necrose da pele por trombose local paradoxal (muitas vezes relacionada com a deficiência de proteína C ou S)
  • Ateroembolia ou microembolia de colesterol → síndrome do “blue toe”
Notas Os doentes com variantes da CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants têm atividade enzimática → requerem dose

Vitamin K cycle

Ciclo da vitamina K:
O epóxido de vitamina K (1) é inativo e convertido na sua forma ativa e reduzida, a vitamina K hidroquinona (2), pela vitamina K epóxido redutase (VKOR; 3). A vitamina K hidroquinona é um cofator na carboxilação de resíduos específicos de glutamato nas proteínas dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX, X, proteína C e S), um processo necessário para as ativar. A reação de carboxilação é catalisada pela gama-glutamil carboxilase (4). A vitamina K hidroquinona é oxidada para a forma de epóxido quando atua como cofator, mas é depois reciclada de novo para a forma de hidroquinona pela VKOR. A varfarina inibe a VKOR (5), de modo que a vitamina K não pode ser reciclada da sua forma oxidada para a forma reduzida. Assim, as proteínas dependentes da vitamina K não podem ser ativadas.

Imagem por Lecturio.

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Inibidores Diretos da Trombina

Tabela: Inibidores diretos da trombina
Agentes orais (DOAC) Agentes parentéricos
Agentes Dabigatrano ( Pradaxa Pradaxa A thrombin inhibitor which acts by binding and blocking thrombogenic activity and the prevention of thrombus formation. It is used to reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Anticoagulants®)
Mecanismo de ação Liga-se e inibe funcionalmente a trombina tanto no soro como nos coágulos
Absorção
  • Administrado como um pró-fármaco de etexilato
  • Hidrolisado ao seu estado ativo
  • Biodisponibilidade: 3%‒7%
  • Pico de atividade em 1‒2 horas
Início de ação: imediato
Distribuição
  • Vd = 50‒70 L
  • Ligação a proteínas: 35%
Bivalirudina:
  • Vd = 240 mL/kg
  • Ligação de proteínas: 0%
Argatroban Argatroban Anticoagulants:
  • Vd = 174 mL/kg
  • Ligação a proteínas: 54%
Metabolismo Fígado
Eliminação
  • Excreção renal
  • Semivida: 12‒17 horas
  • Bivalirudina:
    • Excreção renal
    • Semivida: 25 minutos
  • Argatroban Argatroban Anticoagulants:
    • Excreção fecal
    • Semivida: aproximadamente 45 minutos
Monitorização aPTT TCA
Antídoto Idarucizumab Idarucizumab Anticoagulants ( Praxbind Praxbind Anticoagulants®) Nenhum
Contraindicações específicas Nenhuma (além das contraindicações gerais listadas acima)
Notas Frequentemente utilizado como alternativa nos doentes com história de HITT HITT Anticoagulants
DOAC: anticoagulante oral direto
ACT: tempo de coagulação ativada
HITT: trombocitopenia e trombose induzidas por heparina

Inibidores do Fator Xa

Tabela: Inibidores do Fator Xa
Inibidores diretos do fator Xa ( DOACs DOACs Anticoagulants) Inibidores indiretos do fator Xa
Agentes
  • Fondaparinux Fondaparinux Synthetic pentasaccharide that mediates the interaction of heparin with antithrombins and inhibits factor Xa; it is used for prevention of venous thromboembolism after surgery. Anticoagulants ( Arixtra Arixtra Synthetic pentasaccharide that mediates the interaction of heparin with antithrombins and inhibits factor Xa; it is used for prevention of venous thromboembolism after surgery. Anticoagulants®)
  • Nota: As heparinas podem ser consideradas inibidores indiretos do fator Xa.
Mecanismo de ação Ligam-se diretamente e inibem o fator Xa
  • Ligam-se à antitrombina ( tal TAL Renal Sodium and Water Regulation como a heparina) → inativam o fator Xa → inibem a formação de trombina
  • Não inibem a trombina (demasiado pequenos)
Absorção
  • Oral
  • Absorvido rapidamente
  • SC
  • Biodisponibilidade de aproximadamente 100%
  • Tempo até ao pico: 2‒3 horas
Distribuição Rivaroxabano:
  • Vd = ~ 50 L
  • Ligação a proteínas: ~ 95%
Apixabano:
  • Vc = ~ 21 L
  • Ligação a proteínas: ~ 87%
  • V d = 7‒11 L
  • Ligação a proteínas: ~ 95% (à antitrombina)
Metabolismo Metabolizados principalmente no fígado pela CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) Eliminados inalterados
Eliminação
  • Excreção renal e fecal/ bile Bile An emulsifying agent produced in the liver and secreted into the duodenum. Its composition includes bile acids and salts; cholesterol; and electrolytes. It aids digestion of fats in the duodenum. Gallbladder and Biliary Tract: Anatomy
  • Semivida:
    • Rivaroxabano: 5‒9 horas
    • Apixabano: aproximadamente 12 horas
  • Excreção renal
  • Semivida: 17‒21 horas, prolongada se insuficiência renal
Monitorização
  • Geralmente não é necessária
  • Atividade anti-Xa calibrada especificamente para o medicamento
  • Geralmente não é necessária
  • Atividade anti-Xa calibrada especificamente para o fondaparinux Fondaparinux Synthetic pentasaccharide that mediates the interaction of heparin with antithrombins and inhibits factor Xa; it is used for prevention of venous thromboembolism after surgery. Anticoagulants
Antídoto Andexanet alfa Andexanet Alfa Anticoagulants Nenhum
Contraindicações específicas Nenhuma (além das contraindicações gerais listadas acima) Trombocitopenia associada a um teste de anticorpos antiplaquetários positivo
Notas Pentassacarídeo sintético com um local funcional semelhante à heparina.
DOAC: anticoagulante oral direto

Reversão e Cessação da Anticoagulação

Considerações

Fatores a ter em conta antes de reverter um anticoagulante:

  • Indicação para a anticoagulação (avaliar o risco de hemorragia versus risco de trombose)
  • Tipo de anticoagulante, dose e horário da última dose
  • Motivos da reversão:
    • Sobredosagem acidental ou intencional
    • Procedimento/cirurgia emergente versus eletivo
    • Evento de hemorragia aguda

Procedimentos e cirurgias eletivos

  • Determinar se a interrupção do anticoagulante é necessária:
    • Estimar o risco de hemorragia e tromboembólico
    • Se possível, evitar reverter a anticoagulação durante a fase inicial imediatamente após um evento trombótico.
    • O procedimento pode ser adiado se o risco tromboembólico for transitório?
  • Determinar o momento apropriado da interrupção da anticoagulação:
    • Quando descontinuar o anticoagulante?
    • Por quanto tempo deve ser interrompido?
    • Determinar se é necessária terapêutica de ponte previamente ou após o procedimento:
      • Exemplo: Doentes de alto risco a fazer varfarina podem iniciar HBPM enquanto supendem a varfarina, pois a HBPM pode ser interrompida mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome próximo do procedimento.
  • Considerar a colocação de um filtro da veia cava inferior.
  • Existem várias recomendações e protocolos com base, especificamente, no:
    • Anticoagulante
    • Procedimento
    • Risco trombótico do doente
Tabela: Recomendações gerais para a suspensão da anticoagulação previamente a procedimentos invasivos
Fármaco Tempo antes do procedimento para suspensão do anticoagulante
Varfarina 5 dias
Heparina 4 horas
HBPM
  • 12 horas se dose profilática
  • 24 horas se dose terapêutica
DOACs DOACs Anticoagulants: Dabigatrano, rivaroxabano, apixabano, edoxabano
  • 24 horas nos doentes de baixo risco
  • 48 horas nos doentes de alto risco
DOAC: anticoagulante oral direto
HBPM: heparina de baixo peso molecular

Hemorragia durante o uso de anticoagulantes

  • Suspender o anticoagulante.
  • Tratamento de suporte incluindo a transfusão de hemoderivados e medidas de hemostase local
  • A hemodiálise tem pouca utilidade na reversão de anticoagulantes.
  • Utilizar os agentes de reversão para possibilitar a ocorrência da coagulação.
Tabela: Agentes de reversão
Fármaco Agente de reversão
Varfarina
  • Vitamina K
  • CCP
Heparina e HBPMs Sulfato de protamina
Dabigatrano Idarucizumab Idarucizumab Anticoagulants ( Praxbind Praxbind Anticoagulants®)
Argatroban Argatroban Anticoagulants, bivalirudina Nenhum
Apixabano, rivaroxabano Andexanet alfa Andexanet Alfa Anticoagulants
Fondaparinux Fondaparinux Synthetic pentasaccharide that mediates the interaction of heparin with antithrombins and inhibits factor Xa; it is used for prevention of venous thromboembolism after surgery. Anticoagulants Nenhum, considerar fator VII recombinante ativado
HBPM: heparina de baixo peso molecular
CCP: concentrado de complexo de protrombina

Relevância Clínica

Alguma das aplicações terapêuticas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns dos anticoagulantes incluem:

  • Trombose venosa profunda (TVP): formação de um coágulo nas veias profundas, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comummente na barriga da perna. Os doentes com TVP podem apresentar dor, rubor Rubor Inflammation e edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema distal ao trombo. A TVP proximal tem maior probabilidade de causar uma embolia pulmonar ( EP EP Ectopic pregnancy refers to the implantation of a fertilized egg (embryo) outside the uterine cavity. The main cause is disruption of the normal anatomy of the fallopian tube. Ectopic Pregnancy), sendo geralmente considerada mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave. A ecografia pode ser usada para visualizar o trombo. A anticoagulação é a principal forma de tratamento.
  • Tromboembolismo pulmonar (TEP): condição potencialmente fatal que ocorre como resultado de uma obstrução vascular do tronco da artéria pulmonar ou dos seus ramos, devido a um trombo. Os TEPs geralmente resultam de uma TVP na perna; assim, os doentes podem apresentar edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema unilateral dos membros inferiores e/ou dor na barriga da perna, além de dispneia e/ou dor torácica. O diagnóstico é feito, habitualmente, com uma TC de tórax. O tratamento visa estabilizar os doentes instáveis. A anticoagulação está indicada nos doentes com uma embolia pulmonar trombótica.
  • Fibrilhação auricular: é uma taquiarritmia supraventricular e o tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de arritmia. A fibrilhação auricular é causada por contrações auriculares rápidas e descontroladas e respetivas respostas ventriculares descoordenadas. O diagnóstico é confirmado com um ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG) que mostrará um batimento cardíaco “irregularmente irregular” sem ondas P distinguíveis e com complexos QRS estreitos. A fibrilhação auricular aumenta o risco de eventos tromboembólicos e a anticoagulação está frequentemente indicada. O tratamento baseia-se principalmente no controlo da frequência e do ritmo ventricular, que pode ser alcançado através de terapêutica farmacológica e/ou cardioversão.
  • Enfarte agudo do miocárdio: isquemia do tecido miocárdico devido a uma obstrução completa ou constrição drástica de uma artéria coronária. O enfarte do miocárdio é geralmente acompanhado por uma elevação das enzimas cardíacas, alterações típicas no ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG) e dor torácica. O tratamento depende do momento da apresentação e dos recursos disponíveis, mas a maioria dos doentes recebe inicialmente terapêutica anticoagulante, antiplaquetária e fármacos que diminuem a necessidade cardíaca de oxigénio.
  • Acidente vascular cerebral isquémico tromboembólico: isquemia cerebral resultante de uma obstrução trombótica ou embólica do fluxo sanguíneo. Os AVCs trombóticos são causados por coágulos nos vasos grandes ou pequenos do cérebro. Os AVCs embólicos devem-se a coágulos que se desprendem de outros locais e acabam por se alojar no cérebro; estes coágulos surgem geralmente de fontes cardíacas ou carotídeas. Os doentes apresentam défices neurológicos e o diagnóstico é feito através de uma tomografia computadorizada. A abordagem é complexa, mas o tratamento inicial envolve habitualmente a utilização de anticoagulantes.
  • Trombofilias/estados de hipercoagulabilidade: grupo de doenças hematológicas definidas por um risco aumentado de formação de coágulos (isto é, trombose) devido a um aumento dos pró-coagulantes, diminuição dos anticoagulantes ou diminuição da fibrinólise. Existem causas hereditárias e adquiridas de trombofilias, sendo o fator V de Leiden a causa hereditária mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum. Clinicamente, os estados de hipercoagulabilidade apresentam eventos trombóticos, que podem causar oclusão do vaso e levar a danos nos órgãos. Os distúrbios trombóticos podem ser fatais se não forem tratados. O tratamento envolve geralmente anticoagulantes.

Referências

  1. Zehnder, J. L. (2017). Drugs used in disorders of coagulation. In B. G. Katzung (Ed.), Basic & clinical pharmacology (14th ed.). McGraw-Hill Education.
  2. Kahn, S.R., Lim, W., Dunn, A.S., et al. (2021). Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. In American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Ed., 141:e195S–e226S).
  3. Barnes, G.D., Ageno, W., Ansell, J., Kaatz, S. (2015). Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 13(6), 1154-1156.
  4. Eikelboom, J.W., Connolly, S.J., Bosch, J., et al. (2017). COMPASS investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med, 377(14), 1319–1330.
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  7. Hull, R.D, Garcia, D., Vazquez, S.R. (2025). Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved on August 4, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/warfarin-and-other-vkas-dosing-and-adverse-effects 
  8. Leung, L.K. (2025). Direct oral anticoagulants (DOACs) and parenteral direct-acting anticoagulants: Dosing and adverse effects. UpToDate. Retrieved on August 4, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/direct-oral-anticoagulants-doacs-and-parenteral-direct-acting-anticoagulants-dosing-and-adverse-effects 
  9. Fondaparinux: Drug Information. (2025). UpToDate. Retrieved on August 4, 2025, from https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information

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