Anticoagulantes

Os anticoagulantes são fármacos que atrasam ou interrompem a cascata de coagulação. As principais classes de anticoagulantes disponíveis incluem as heparinas, os antagonistas dependentes da vitamina K (por exemplo, varfarina), os inibidores diretos da trombina e os inibidores do fator Xa. Os anticoagulantes são usados no tratamento e prevenção de doenças trombóticas e embólicas, incluindo o acidente vascular cerebral isquémico cardioembólico, a síndrome coronária aguda e o tromboembolismo venoso, entre outras condições. Os doentes com fibrilhação auricular ou trombofilias podem necessitar de anticoagulação por tempo indefinido ou vitalícia. Assim, tanto a via de administração, como as interações medicamentosas, a farmacocinética e a disponibilidade dos fatores de reversão devem ser considerados ao selecionar uma terapêutica anticoagulante.

Última atualização: Jun 27, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os anticoagulantes são uma categoria de fármacos que inibem a cascata de coagulação.

Indicações gerais

Os anticoagulantes estão indicados para o tratamento e profilaxia de eventos trombóticos, incluindo:

  • Tromboembolismo venoso (TEV)
  • Trombose arterial
    • EAM
    • Acidente vascular cerebral
  • Fibrilhação auricular (FA)
  • Após substituição de uma válvula cardíaca
  • Trombofilias

Classificação

Existem várias classes primárias de anticoagulantes:

  • Heparinas:
    • Heparina não fracionada
    • Heparinas de baixo peso molecular (HBPMs)
  • Antagonistas da vitamina K
  • Inibidores diretos da trombina
  • Inibidores do fator Xa:
    • Inibidores diretos do fator Xa
    • Inibidores indiretos do fator Xa

Fisiologia: Visão geral da cascata de coagulação

A cascata de coagulação consiste numa série de reações que culminam num forte coágulo de fibrina com ligações cruzadas. Esta cascata é também conhecida como hemostase secundária.

Fatores de coagulação :

Diversos fatores de coagulação sofrem uma ativação sequencial ao longo de 1 de 2 vias:

  • Via extrínseca:
    • Principalmente responsável pelo início da cascata
    • Envolve o fator tecidual e o fator VII
    • Avaliada pelo PT
  • Via intrínseca:
    • Principalmente envolvida na amplificação da cascata
    • Envolve os fatores XII, XI, IX e VIII
    • Avaliada pelo aPTT

Via comum:

  • As vias extrínseca e intrínseca unem-se quando o fator X é ativado em fator Xa, no início da via comum.
  • Envolve os fatores X, V, II (protrombina) e I (fibrinogénio)
  • Complexo de protrombinase:
    • Complexo multienzimático pró-coagulante que envolve o fator Xa (a protease), o fator Va (o cofator) e a protrombina (o substrato)
    • Ativação da protrombina (fator II) → trombina (fator IIa)
  • A trombina converte o fibrinogénio → fibrina, capaz de formar um coágulo estável.
Visão geral da cascata de coagulação

Visão geral da cascata de coagulação
a: forma ativa
PF3 : fator plaquetário 3 (fosfolípidos)

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Heparinas

As heparinas naturais são um grupo de polissacarídeos grandes, de produção endógena e de tamanhos variados que não são completamente compreendidos. As heparinas têm efeitos anticoagulantes, anti-inflamatórios e possivelmente antiangiogénicos.

Tabela: Heparinas
HNF HBPM
Agentes HNF
  • Enoxaparina (Lovenox®)
  • Dalteparina (Fragmin®)
Mecanismo de ação Liga-se e potencia a antitrombina
  • A heparina induz uma mudança conformacional na antitrombina, que ↑ a sua atividade 1.000‒4.000 vezes
  • A antitrombina inativa:
    • Fator Xa
    • Trombina (Fator IIa)
  • A inativação da trombina requer moléculas de heparina maiores → a HNF tem ↑↑ efeitos de inativação da trombina em comparação com as HBPMs
Efeitos fisiológicos Inativação do Fator Xa e da trombina Inativação do fator Xa e, num grau bastante menor, da trombina
Absorção Administrada IV (raramente SC):
  • A absorção IV é imediata
  • A absorção SC é variável: pico de atividade em 2‒4 horas
  • Administrada SC
  • Pico de atividade em 3‒5 horas
  • ↑ Biodisponibilidade em comparação com a HNF
Distribuição V d = ~ 35 mL/kg V d = 4,3 L
Metabolismo
  • Fígado
  • Sistema reticuloendotelial
Fígado
Eliminação
  • Excreção renal
  • A função renal não afeta a eliminação, exceto em doses extremamente elevadas.
  • A semivida é curta e dose-dependente (média de 1 a 2 horas).
  • Excreção renal
  • A eliminação pode estar ↓ em doentes com doença renal
  • Semivida mais longa que a HNF: Enoxaparina: 4,5‒7 horas
Monitorização
  • aPTT
  • Atividade anti-fator Xa
  • Tempo de coagulação ativado
  • Níveis de Fator Xa
  • Nota: o aPTT não é fiável
Agente de reversão Sulfato de protamina Sulfato de protamina
Complicações
  • Trombocitopenia transitória
  • HITT
  • Osteoporose com o uso crónico
Menor risco de HITT e de osteoporose do que com a HNF
Contraindicações específicas
  • Alergia a componentes bovinos ou suínos
  • História de HITT
Notas
  • Altamente ácida → será neutralizada por uma base (por exemplo, sulfato de protamina)
  • Mistura de moléculas grandes com tamanhos variados
  • Isolada a partir de intestinos de suínos ou bovinos
  • Ao contrário dos inibidores diretos da trombina, não afeta a trombina já dentro de coágulos
  • Efeitos muito previsíveis → raramente é necessária monitorização
  • Derivada da HNF
HNF: heparina não fracionada
HBPM: heparina de baixo peso molecular
HITT: trombocitopenia e trombose induzidas pela heparina

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Antagonistas Dependentes da Vitamina K: Varfarina

Tabela: Antagonistas dependentes da vitamina K: Varfarina (Coumadin®)
Mecanismo de ação
  • Inibe competitivamente a epóxido redutase da vitamina K → esgota as reservas “ativas” de vitamina K necessárias para a formação dos fatores dependentes de vitamina K:
    • Fatores pró-coagulantes II, VII, IX, X
    • Proteínas anticoagulantes C e S
  • Nota: Como as proteínas C e S têm uma semivida mais curta do que os fatores pró-coagulantes, os doentes desenvolvem um estado de hipercoagulação transitório durante vários dias após o início do tratamento com varfarina.
    • Os doentes necessitam geralmente da coadministração de um anticoagulante adicional até alcançarem um INR terapêutico.
Absorção
  • Totalmente absorvida por via oral
  • Pico de atividade aproximadamente às 4 horas
Metabolismo Metabolizada no fígado:
  • Principalmente via CYP2C9
  • Vias minor: CYP2C8, 2C18, 2C19, 1A2 e 3A4
Distribuição
  • Vd = 0,14 L/kg
  • Ligação a proteínas: 99%
Eliminação
  • Excreção renal como metabolitos
  • Semivida: 20‒60 horas (altamente variável)
Monitorização
  • A janela terapêutica é estreita e os níveis são facilmente afetados
  • Os doentes devem ser monitorizados semanalmente com base no:
    • PT
    • INR
      • ↑ INR → ↑ risco de hemorragia
      • ↓ INR → ↑ risco de trombose
Agente de reversão/antídoto Vitamina K (leva várias horas a ter efeito)
Interações A varfarina tem inúmeras interações medicamentosas, fitoterápicas e dietéticas:
  • Indutores da CYP450 (por exemplo, carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, rifampicina) → ↑ a sua eliminação → ↓ INR
  • Inibidores da CYP450 (por exemplo, amiodarona, inibidores seletivos da recaptação de serotonina) → ↓ a sua eliminação → ↑ INR
  • Antibióticos de largo espetro: matam a flora intestinal normal que biossintetiza vitamina K → deficiência de vitamina K → ↑ INR
Contraindicações específicas Gravidez (a varfarina é teratogénica)
Complicações
  • Necrose da pele por trombose local paradoxal (muitas vezes relacionada com a deficiência de proteína C ou S)
  • Ateroembolia ou microembolia de colesterol → síndrome do “blue toe”
Notas Os doentes com variantes da CYP2C9 têm atividade enzimática → requerem dose

Inibidores Diretos da Trombina

Tabela: Inibidores diretos da trombina
Agentes orais (DOAC) Agentes parentéricos
Agentes Dabigatrano (Pradaxa®)
  • Bivalirudina (Angiomax®)
  • Argatrobano (Argatra®)
  • Lepirudina (descontinuado)
Mecanismo de ação Liga-se e inibe funcionalmente a trombina tanto no soro como nos coágulos
Absorção
  • Administrado como um pró-fármaco de etexilato
  • Hidrolisado ao seu estado ativo
  • Biodisponibilidade: 3%‒7%
  • Pico de atividade em 1‒2 horas
Início de ação: imediato
Distribuição
  • Vd = 50‒70 L
  • Ligação a proteínas: 35%
Bivalirudina:
  • Vd = 240 mL/kg
  • Ligação de proteínas: 0%
Argatroban:
  • Vd = 174 mL/kg
  • Ligação a proteínas: 54%
Metabolismo Fígado
  • Bivalirudina: rim, fígado e outros locais (clivagem proteolítica)
  • Argatroban: fígado
Eliminação
  • Excreção renal
  • Semivida: 12‒17 horas
  • Bivalirudina:
    • Excreção renal
    • Semivida: 25 minutos
  • Argatroban:
    • Excreção fecal
    • Semivida: aproximadamente 45 minutos
Monitorização aPTT TCA
Antídoto Idarucizumab (Praxbind®) Nenhum
Contraindicações específicas Nenhuma (além das contraindicações gerais listadas acima)
Notas Frequentemente utilizado como alternativa nos doentes com história de HITT
DOAC: anticoagulante oral direto
ACT: tempo de coagulação ativada
HITT: trombocitopenia e trombose induzidas por heparina

Inibidores do Fator Xa

Tabela: Inibidores do Fator Xa
Inibidores diretos do fator Xa (DOACs) Inibidores indiretos do fator Xa
Agentes
  • Rivaroxabano (Xeralto®)
  • Apixabano (Eliquis®)
  • Edoxabano (Lixiana®, Savaysa®)
  • Fondaparinux (Arixtra®)
  • Nota: As heparinas podem ser consideradas inibidores indiretos do fator Xa.
Mecanismo de ação Ligam-se diretamente e inibem o fator Xa
  • Ligam-se à antitrombina (tal como a heparina) → inativam o fator Xa → inibem a formação de trombina
  • Não inibem a trombina (demasiado pequenos)
Absorção
  • Oral
  • Absorvido rapidamente
  • SC
  • Biodisponibilidade de aproximadamente 100%
  • Tempo até ao pico: 2‒3 horas
Distribuição Rivaroxabano:
  • Vd = ~ 50 L
  • Ligação a proteínas: ~ 95%
Apixabano:
  • Vc = ~ 21 L
  • Ligação a proteínas: ~ 87%
  • V d = 7‒11 L
  • Ligação a proteínas: ~ 95% (à antitrombina)
Metabolismo Metabolizados principalmente no fígado pela CYP3A4 Eliminados inalterados
Eliminação
  • Excreção renal e fecal/bile
  • Semivida:
    • Rivaroxabano: 5‒9 horas
    • Apixabano: aproximadamente 12 horas
  • Excreção renal
  • Semivida: 17‒21 horas, prolongada se insuficiência renal
Monitorização
  • Geralmente não é necessária
  • Atividade anti-Xa calibrada especificamente para o medicamento
  • Geralmente não é necessária
  • Atividade anti-Xa calibrada especificamente para o fondaparinux
Antídoto Andexanet alfa Nenhum
Contraindicações específicas Nenhuma (além das contraindicações gerais listadas acima) Trombocitopenia associada a um teste de anticorpos antiplaquetários positivo
Notas Pentassacarídeo sintético com um local funcional semelhante à heparina.
DOAC: anticoagulante oral direto

Reversão e Cessação da Anticoagulação

Considerações

Fatores a ter em conta antes de reverter um anticoagulante:

  • Indicação para a anticoagulação (avaliar o risco de hemorragia versus risco de trombose)
  • Tipo de anticoagulante, dose e horário da última dose
  • Motivos da reversão:
    • Sobredosagem acidental ou intencional
    • Procedimento/cirurgia emergente versus eletivo
    • Evento de hemorragia aguda

Procedimentos e cirurgias eletivos

  • Determinar se a interrupção do anticoagulante é necessária:
    • Estimar o risco de hemorragia e tromboembólico
    • Se possível, evitar reverter a anticoagulação durante a fase inicial imediatamente após um evento trombótico.
    • O procedimento pode ser adiado se o risco tromboembólico for transitório?
  • Determinar o momento apropriado da interrupção da anticoagulação:
    • Quando descontinuar o anticoagulante?
    • Por quanto tempo deve ser interrompido?
    • Determinar se é necessária terapêutica de ponte previamente ou após o procedimento:
      • Exemplo: Doentes de alto risco a fazer varfarina podem iniciar HBPM enquanto supendem a varfarina, pois a HBPM pode ser interrompida mais próximo do procedimento.
  • Considerar a colocação de um filtro da veia cava inferior.
  • Existem várias recomendações e protocolos com base, especificamente, no:
    • Anticoagulante
    • Procedimento
    • Risco trombótico do doente
Tabela: Recomendações gerais para a suspensão da anticoagulação previamente a procedimentos invasivos
Fármaco Tempo antes do procedimento para suspensão do anticoagulante
Varfarina 5 dias
Heparina 4 horas
HBPM
  • 12 horas se dose profilática
  • 24 horas se dose terapêutica
DOACs: Dabigatrano, rivaroxabano, apixabano, edoxabano
  • 24 horas nos doentes de baixo risco
  • 48 horas nos doentes de alto risco
DOAC: anticoagulante oral direto
HBPM: heparina de baixo peso molecular

Hemorragia durante o uso de anticoagulantes

  • Suspender o anticoagulante.
  • Tratamento de suporte incluindo a transfusão de hemoderivados e medidas de hemostase local
  • A hemodiálise tem pouca utilidade na reversão de anticoagulantes.
  • Utilizar os agentes de reversão para possibilitar a ocorrência da coagulação.
Tabela: Agentes de reversão
Fármaco Agente de reversão
Varfarina
  • Vitamina K
  • CCP
Heparina e HBPMs Sulfato de protamina
Dabigatrano Idarucizumab (Praxbind®)
Argatroban, bivalirudina Nenhum
Apixabano, rivaroxabano Andexanet alfa
Fondaparinux Nenhum, considerar fator VII recombinante ativado
HBPM: heparina de baixo peso molecular
CCP: concentrado de complexo de protrombina

Relevância Clínica

Alguma das aplicações terapêuticas mais comuns dos anticoagulantes incluem:

  • Trombose venosa profunda (TVP): formação de um coágulo nas veias profundas, mais comummente na barriga da perna. Os doentes com TVP podem apresentar dor, rubor e edema distal ao trombo. A TVP proximal tem maior probabilidade de causar uma embolia pulmonar (EP), sendo geralmente considerada mais grave. A ecografia pode ser usada para visualizar o trombo. A anticoagulação é a principal forma de tratamento.
  • Tromboembolismo pulmonar (TEP): condição potencialmente fatal que ocorre como resultado de uma obstrução vascular do tronco da artéria pulmonar ou dos seus ramos, devido a um trombo. Os TEPs geralmente resultam de uma TVP na perna; assim, os doentes podem apresentar edema unilateral dos membros inferiores e/ou dor na barriga da perna, além de dispneia e/ou dor torácica. O diagnóstico é feito, habitualmente, com uma TC de tórax. O tratamento visa estabilizar os doentes instáveis. A anticoagulação está indicada nos doentes com uma embolia pulmonar trombótica.
  • Fibrilhação auricular: é uma taquiarritmia supraventricular e o tipo mais comum de arritmia. A fibrilhação auricular é causada por contrações auriculares rápidas e descontroladas e respetivas respostas ventriculares descoordenadas. O diagnóstico é confirmado com um ECG que mostrará um batimento cardíaco “irregularmente irregular” sem ondas P distinguíveis e com complexos QRS estreitos. A fibrilhação auricular aumenta o risco de eventos tromboembólicos e a anticoagulação está frequentemente indicada. O tratamento baseia-se principalmente no controlo da frequência e do ritmo ventricular, que pode ser alcançado através de terapêutica farmacológica e/ou cardioversão.
  • Enfarte agudo do miocárdio: isquemia do tecido miocárdico devido a uma obstrução completa ou constrição drástica de uma artéria coronária. O enfarte do miocárdio é geralmente acompanhado por uma elevação das enzimas cardíacas, alterações típicas no ECG e dor torácica. O tratamento depende do momento da apresentação e dos recursos disponíveis, mas a maioria dos doentes recebe inicialmente terapêutica anticoagulante, antiplaquetária e fármacos que diminuem a necessidade cardíaca de oxigénio.
  • Acidente vascular cerebral isquémico tromboembólico: isquemia cerebral resultante de uma obstrução trombótica ou embólica do fluxo sanguíneo. Os AVCs trombóticos são causados por coágulos nos vasos grandes ou pequenos do cérebro. Os AVCs embólicos devem-se a coágulos que se desprendem de outros locais e acabam por se alojar no cérebro; estes coágulos surgem geralmente de fontes cardíacas ou carotídeas. Os doentes apresentam défices neurológicos e o diagnóstico é feito através de uma tomografia computadorizada. A abordagem é complexa, mas o tratamento inicial envolve habitualmente a utilização de anticoagulantes.
  • Trombofilias/estados de hipercoagulabilidade: grupo de doenças hematológicas definidas por um risco aumentado de formação de coágulos (isto é, trombose) devido a um aumento dos pró-coagulantes, diminuição dos anticoagulantes ou diminuição da fibrinólise. Existem causas hereditárias e adquiridas de trombofilias, sendo o fator V de Leiden a causa hereditária mais comum. Clinicamente, os estados de hipercoagulabilidade apresentam eventos trombóticos, que podem causar oclusão do vaso e levar a danos nos órgãos. Os distúrbios trombóticos podem ser fatais se não forem tratados. O tratamento envolve geralmente anticoagulantes.

Referências

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  9. Fondaparinux: Drug Information. (2021). UpToDate. Retrieved May 11, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information

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