Agentes de Quimioterapia Antimetabolitos

Descrição Geral

Cinética do ciclo celular

• O ciclo celular é um processo de crescimento e maturação celular com várias fases.
• Diferentes fases e eventos associados:
  • Fase G1: crescimento celular em preparação para replicação de DNA
  • Fase S: replicação de DNA
  • Fase G2: maior crescimento celular (por exemplo, replicação de organelos) em preparação para a mitose
  • Fase M: o DNA duplicado é separado e distribuído por 2 células filhas idênticas

Quimioterapia

• O objetivo da quimioterapia é parar o crescimento celular ou destruir as células cancerígenas.
• Hipótese de “log-kill”: A dose de quimioterapia mata a mesma fração de células tumorais, independentemente do tamanho do tumor.
• Os agentes de quimioterapia antimetabolitos são fármacos específicos do ciclo celular (atuam numa fase específica do ciclo celular):
  • Eficazes contra células que se dividem a uma taxa elevada (movendo-se através do ciclo celular)
  • Análogos para as unidades de DNA e RNA que, quando incorporados, interrompem a síntese de DNA e RNA.
  • Têm como alvo a fase S do ciclo celular → inibem a síntese normal de DNA e RNA

Classificação de antimetabolitos

Os subtipos dos agentes de quimioterapia antimetabolitos são:

• Antifolatos (antagonistas do ácido fólico):
  • Metotrexato
  • Pemetrexed
  • Pralatrexato
• Análogos de pirimidina:
  • Fluoropirimidinas:
    • 5-Fluorouracilo
    • Capecitabina
  • Análogos do desoxinucleósidos (desoxicitidina):
    • Citarabina
    • Gemcitabina
• Análogos de purinas:
  • Tiopurinas:
    • 6-Mercaptopurina
    • 6-Tioguanina
  • Fludarabina
  • Cladribina
  • Pentostatina
• Inibidores da ribonucleótido redutase: hidroxiureia

Resistência a fármacos

• A resistência primária é a ausência de resposta na 1.ª exposição por alguns cancros devido à instabilidade genómica.
• Resistência adquirida:
  • ↑ Expressão do MDR1 (gene de multirresistência a fármacos), codificando uma glicoproteína P na superfície celular, o que causa um fluxo para o exterior do fármaco
  • ↑ Capacidade de reparar o DNA
  • ↑ Atividade das enzimas celulares tumorais, que inativar os fármacos anticancerígenos
  • Mudança na sensibilidade da enzima alvo ao fármaco
  • ↓ Conversão de pró-fármacos por enzimas de células tumorais
  • Expressão de glutationa ou proteínas associadas à glutationa, que se conjugam a alguns fármacos

Antifolatos

Agentes antifolatos

• Agentes quimioterápicos antimetabolitos que bloqueiam a atividade do ácido fólico para inibir a divisão celular.
• O folato ou ácido fólico é essencial no fornecimento de grupos metilo para precursores de DNA e RNA.
• Os fármacos desta classe inibem a dihidrofolato redutase, em geral:
  • Metotrexato
  • Pemetrexed
  • Pralatrexato
  • Proguanilo (antimalárico)
  • Trimetoprim (antibiótico/antibacteriano)

Metotrexato (MTX)

• Análogo do ácido fólico
• Mecanismo de ação:
  • Liga-se à dihidrofolato redutase (DHFR) → inibe a formação de tetrahidrofolato (FH₄) → ↓ síntese de DNA
  • A folilglutamato sintetase (FPGS) adiciona resíduos de glutamil à molécula, tornando-a incapaz de atravessar membranas celulares.
  • Este mecanismo de retenção de iões permite a retenção prolongada de MTX na célula.
• Mecanismo de resistência:
  • DHFR alterado (ligação fraca ao MTX)
  • Transporte de MTX para as células reduzido
  • ↓ Poliglutamação
• Farmacocinética:
  • Absorção: via oral, intratecal, IV, IM
  • Distribuição: 50% ligado a proteínas plasmáticas
  • Metabolismo e excreção: 90% inalterado e excretado na urina (renal)
• Indicações:
  • Usos em oncologia:
    • Cancro da mama
    • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
    • Cancro da cabeça e do pescoço
    • Linfoma cutâneo de células T
    • Neoplasia trofoblástica gestacional
    • Linfoma Não Hodgkin
    • Osteossarcoma
  • Não neoplásticas:
    • Artrite reumatoide
    • Psoríase
    • Artrite idiopática juvenil
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão: anemia, neutropenia e trombocitopenia
  • Hepatotoxicidade: ↑ enzimas hepáticas
  • Imunossupressão
  • Gastrointestinal: estomatite, diarreia, náuseas, vómitos
  • Nefrotoxicidade: nefropatia por cristais e toxicidade tubular direta
  • Neurotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar: pneumonite intersticial
  • Dermatológicos: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica (NET)
• Precauções:
  • Usar o agente modulador de quimioterapia L-leucovorina, um análogo do folato.
  • Contrariar os efeitos antifolato (resgatar as células da toxicidade)
  • Iniciar dentro de 24-36 horas após início do metotrexato
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
  • Gravidez (já que o fármaco causa defeitos no tubo neural e outros defeitos congénitos devido a folato ↓)
• Interações medicamentosas:
  • Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
  • Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
  • Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Pemetrexed

• Mecanismo de ação:
  • Inibe a DHFR e a timidilato sintase para ↓ timidina
  • Também inibe as seguintes enzimas:
    • Glicinamida ribonucleótido formil transferase (GARFT), aminoimidazola carboxamida ribonucleótido formil transferase (AICARFT)
    • Resultada numa ↓ síntese de nucleótidos → ↓ síntese de proteínas
• Farmacocinética:
  • Absorção: via de administração IV
  • Distribuição: 80% ligado a proteínas
  • Metabolismo e excreção: metabolismo residual e excretado até 90% de forma inalterada na urina (renal)
• Indicações (rotuladas):
  • Mesotelioma
  • Cancro do pulmão de não pequenas células
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Erupções cutâneas
  • Nefrotoxicidade
  • Toxicidade pulmonar
  • GI: náuseas, vómitos, diarreia, estomatite
• Precauções: ácido fólico profilático e vitamina B₁₂ para ↓ toxicidade hematológica e GI
• Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
  • Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
  • Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Pralatrexato

• Mecanismo de ação:
  • Inibe a DHFR
  • Entra seletivamente nas células ao expressar ↓ portador de folato reduzido (RFC-1)
  • Também poliglutamado pela FPGS
• Farmacocinética:
  • Absorção: via de administração IV
  • Distribuição: 67% ligado a proteínas
  • Metabolismo e excreção: minimamente metabolizados, com cerca de 34% excretados de forma inalterada na urina
• Indicação: linfoma periférico de células T (reincidente ou refratário)
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão: anemia, leucopenia, trombocitopenia
  • GI: náuseas, dor abdominal, diarreia, estomatite
  • Fadiga
  • Edema
• Contraindicações: hipersensibilidade a qualquer fármaco antifolato
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Salicilatos e AINEs: ↑ níveis de fármaco
  • Vacinas inativadas: Os antifolatos geralmente reduzem os efeitos terapêuticos das vacinas inativadas.
  • Vacinas vivas (evitar): Os antifolatos aumentam os efeitos tóxicos das vacinas vivas.

Comparação de agentes antifolato

Análogos de Pirimidina

Antimetabolitos pirimidínicos

• Agentes quimioterápicos citotóxicos que inibem a síntese de DNA através dos efeitos dos análogos precursores que entram nas células tumorais.
• Contexto:
  • 4 bases que são precursoras:
    • 2 pirimidinas: citosina e timina (em RNA: uracilo em vez de timina)
    • 2 purinas: guanina e adenina
  • As purinas e as pirimidinas podem ser sintetizadas de novo, mas alguns precursores são captados pelas células na corrente sanguínea:
    • Algumas bases (uracilo) entram nas células, por isso os análogos (5-fluorouracilo, capecitabina) podem ser substitutos para estas bases.
    • Outras bases (citosina, timina) são transportadas para as células como desoxinucleósidos (como a desoxicitidina).
    • Como tal, os análogos deoxicitidina (citarabina, gemcitabina) podem competir com a desoxicitidina e entrar nas células.
• Estes antimetabolitos pirimidínicos são transportados para as células tumorais e tornam-se ativados intracelularmente.

5-Fluorouracilo (5-FU)

• Piririmidina fluorada/fluoropirimidina
• Mecanismo de ação:
  • O 5-FU é ativado a fluorouridina monofosfato (F-UMP), que inibe o crescimento celular através da substituição do uracilo no RNA.
  • Também convertido a 5-fluorodesoxiuridina monofosfato (5-FdUMP) → 5-FdUMP liga-se à timidilato sintetase (TS)
  • Inibição da TS → a desoxiuridina monofosfato (dUMP) não pode ser convertida em desoxitimidina monofosfato (dTMP) → ↓ síntese de DNA e de proteínas
• Mecanismo de resistência:
  • ↓ Atividade de ativação de enzimas pelo 5-FU
  • Amplificação ou mutação da TS
• Farmacocinética:
  • Absorção: administrada via IV (má absorção oral)
  • Distribuição: bem distribuída, inclusive no LCR
  • Metabolismo: hepático
  • Excreção: renal
• Indicações (rotuladas):
  • Cancro da mama
  • Cancro colorretal
  • Cancro do estômago
  • Cancro do pâncreas
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Toxicidade cardiovascular: angina, arritmia, insuficiência cardíaca
  • Neurotoxicidade: dor de cabeça, confusão, desorientação
  • Erupção cutânea, SSJ, NET
  • Síndrome da mão-pé (inchaço doloroso e eritematoso das mãos e dos pés)
  • Encefalopatia hiperamonémica
  • Estomatite, anorexia, diarreia
• Precauções: deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
  • A enzima é importante na desintoxicação.
  • A deficiência levará a um aumento do risco de toxicidade.
• Contraindicações: hipersensibilidade a 5-FU
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
  • Varfarina: ↑ risco de hemorragia

Capecitabina

• Pró-fármaco do 5-FU
• Mecanismo de ação: pró-fármaco do 5-FU que é hidrolisado a 5-FU
• Farmacocinética:
  • Absorção: reduzida pelos alimentos
  • Distribuição: cerca de 35% ligado à albumina
  • Metabolismo: metabolismo hepático e no tecido
  • Excreção: renal
• Indicações (rotuladas):
  • Cancro da mama (metastático)
  • Cancro colorretal
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Toxicidade GI:
    • Mucosite
    • Náuseas, vómitos
    • Diarreia: pode limitar a dosagem devido à gravidade
  • Cardiotoxicidade: isquemia, arritmia, insuficiência cardíaca
  • Síndrome de mão-pé
  • Hepatotoxicidade (↑ bilirrubina)
  • Neurotoxicidade:
    • Cefaleias
    • Encefalopatia
    • Ataxia
    • Neuropatia
• Precauções: deficiência de dihidropirimidina desidrogenase:
  • A enzima é importante na desintoxicação.
  • A deficiência levará a um aumento do risco de toxicidade.
• Contraindicações: hipersensibilidade à capecitabina
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
  • Varfarina: ↑ risco de hemorragia

Citarabina

• A citarabina (também chamada citosina arabinosida (ara-C)) é uma base de citosina combinada com um açúcar de arabinose, em vez de desoxirribose.
• Análogo desoxicitidina
• Mecanismo de ação:
  • Na célula, citarabina → ara-citidina monofosfato (ara-CMP) pela desoxicitidina quinase (dCK) → ara-citidina trifosfato (ara-CTP)
  • Ara-CTP compete com o deoxy-CTP para ser incorporado no DNA pela DNA polimerase.
  • Quando o ara-CTP é incorporado, ocorre a terminação do alongamento da cadeia de DNA.
  • O ciclo celular não continua → DNA rompe → morte celular
• Mecanismo de resistência:
  • Perda de dCK
  • Aumento da expressão de citidina desaminase (CDA; converte ara-C no metabolito não tóxico ara-uridina)
• Farmacocinética:
  • Absorção:
    • Administração via IV
    • Com ↑ CDA no trato GI, a absorção oral é fraca.
  • Distribuição: entra facilmente nas células, atravessa a barreira hematoencefálica
  • Metabolismo e excreção:
    • Metabolizado no fígado
    • Excretado principalmente renalmente (90% como metabolito uracilo arabinosídeo)
• Indicações:
  • Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA)
  • LMA
  • LMC
  • Leucemia meníngea
• Efeitos adversos:
  • Principal efeito tóxico: mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia)
  • Outros:
    • GI: mucosite, náuseas, diarreia, dor abdominal, pancreatite
    • Hepatotoxicidade: ↑ transaminases
    • Tonturas, dores de cabeça, neurotoxicidade
    • Cardiotoxicidade: angina, pericardite
    • Hiperuricemia
    • Síndrome de citarabina (6–12 horas após a administração): febre, mialgia, dor óssea, erupção cutânea, conjuntivite, mal-estar
• Precauções: ajuste da dose em insuficiência hepática e renal
• Contraindicações: hipersensibilidade à citarabina
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Gemcitabina

• Análogo difluoro de desoxicitidina
• Mecanismo de ação:
  • A gemcitabina é fosforilada pela dCK em gemcitabina monofosfato → gemcitabina difosfato → gemcitabina trifosfato
  • A gemcitabina difosfato inibe a ribonucleótido redutase (que converte os ribonucleótidos em desoxirribonucleótidos) → ↓ síntese de DNA
  • A gemcitabina trifosfato (estruturalmente semelhante ao trifosfato de desoxitidina) é incorporada no DNA.
  • Incorporação no DNA → inibição da DNA polimerase → cessação da síntese de DNA → morte celular
• Farmacocinética:
  • Absorção: administração via IV
  • Distribuição: amplamente distribuída, ligação a proteínas residual
  • Metabolismo: metabolizada intracelularmente (em difosfatos e trifosfatos) por cinases
  • Excreção: renal (> 92%)
• Indicações (rotuladas):
  • Cancro do pulmão de não pequenas células
  • Cancro do pâncreas
  • Cancro da mama
  • Cancro do ovário
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Síndrome de transudação capilar (hiperpermeabilidade capilar súbita potencialmente letal → edema, hipotensão, ↓ albumina)
  • GI: mucosite, náuseas, diarreia, dores abdominais
  • Hepatotoxicidade: ↑ transaminases
  • Síndrome hemolítica urémica
  • Toxicidade pulmonar
• Precauções: descontinuar se ocorrer toxicidade renal ou hepática grave
• Contraindicações: hipersensibilidade à gemcitabina
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
  • A coadministração com anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia.

Comparação de análogos de pirimidina

Analógicos de Purina

Análogos de adenina ou guanina

• Estes antimetabolitos interferem ou competem com os nucleósidos trifosfatos na síntese de DNA e/ou RNA.
• Geralmente possuem excelente atividade contra leucemias e linfomas
• Fármacos nesta classe de medicamentos:
  • Tiopurinas (inibem a síntese de novo de purinas):
    • 6-Mercaptopurina (6-MP): agente antineoplástico e imunossupressor
    • 6-Tioguanina
    • Azatioprina (imunossupressor): sofre redução não enzimática a 6-MP
  • Fludarabina
  • Cladribina

6-Mercaptopurina

• Mecanismo de ação:
  • Metabolizada pela hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRTase) a um metabolito tioinosina monofosfato (TIMP).
  • TIMP:
    • Ganha a competição com derivados de purina
    • Como a TIMP é um substrato pobre para a guanilil cinase, acumula-se na célula e inibe as enzimas na síntese de purinas.
    • Metabolizada à sua forma trifosfato → incorporado no DNA e no RNA
• Mecanismo de resistência:
  • Falta de HGPRT
  • ↑ Atividade da fosfatase alcalina
• Farmacocinética:
  • Absorção:
    • Absorção oral reduzida por alimentos e antibióticos.
    • Absorção oral melhorada pelo MTX.
    • Meia-vida por via IV: cerca de 1 hora
  • Distribuição: má distribuição no SNC
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático pela xantina oxidase
    • Metilação pela tiopurina metiltransferase (TPMT), em que um grupo metilo é ligado ao anel de tiopurina
  • Excreção: renal
• Indicação: LLA
• Efeitos adversos:
  • Supressão de medula óssea
  • Hepatotoxicidade
  • Imunossupressão
  • Fotossensibilidade
  • Malignidade secundária
  • Síndrome de ativação de macrófagos ou linfohistiocitose hemofagocítica (↑ risco em perturbações autoimunes)
• Precauções:
  • As doses orais de 6-MP devem ser reduzidas ao receber o inibidor de xantina oxidase alopurinol, que pode ↑ 6-MP.
  • Considerar testagem para a deficiência de TPMT e nudix hidrolase 15 (nucleótido difosfatase (NUDT15)): ↑ risco de toxicidade grave
• Contraindicações: hipersensibilidade à 6-MP
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas
  • Alopurinol: ↑ 6-MP
  • MTX: ↑ 6-MP
  • ↓ Efeito da varfarina

6-Tioguanina

• Mecanismo de ação:
  • Análogo de guanina
  • Incorpora-se no DNA e no RNA → inibe a síntese de nucleótidos de purina
• Farmacodinâmica:
  • Absorção: cerca de 30% (variável)
  • Distribuição: não atinge níveis significativos no LCR
  • Metabolismo: hepático pela TPMT
  • Excreção: renal
• Indicação: LMA
• Efeitos adversos:
  • Supressão de medula óssea
  • Hepatotoxicidade
  • Malignidade secundária
  • Síndrome de lise tumoral
  • Fotossensibilidade
• Precauções: considerar testagem para deficiência de TPMT e de NUDT15: ↑ risco de toxicidade grave
• Contraindicações: hipersensibilidade a 6-tioguanina
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Fludarabina

• Mecanismo de ação:
  • Desfosforilada no plasma → entra nas células → refosforilada no trifosfato ativo
  • Inibe a DNA polimerase, a ribonucleótido redutase, a DNA primase e a DNA ligase I
  • Quando incorporada no DNA → terminação da cadeia
  • Quando incorporada no RNA → inibição do processamento e tradução de RNA
• Farmacocinética:
  • Absorção: oral e IV
  • Distribuição: pico de concentração no plasma dentro de 1,5 horas (com administração oral)
  • Metabolismo: desfosforilada no plasma ao seu metabolito ativo, que entra nas células
  • Excreção: renal
• Indicações: LLC
• Efeitos adversos:
  • Supressão de medula óssea
  • Autoimunidade
  • Neurotoxicidade (confusão, agitação, coma, convulsões)
  • Edema
  • Infeções
  • Diarreia, náuseas, vómitos
  • Síndrome de lise tumoral
• Precauções: ajuste da dose em insuficiência renal
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade à fludarabina
  • Coadministração com pentostatina → toxicidade pulmonar grave
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Pentostatina: toxicidade pulmonar
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Cladribina

• Mecanismo de ação:
  • Análogo nucleósido de purina
  • Pró-fármaco que é convertido em cladribina adenosina trifosfato (Cd-ATP).
  • Incorpora-se no DNA → A cadeia de DNA quebra → inibição da síntese e da reparação de DNA
• Farmacocinética:
  • Absorção:
    • Administrado por via oral e IV
    • Administração oral atrasada por alimentos
  • Distribuição:
    • 20% ligado a proteínas
    • Penetra no LCR
  • Metabolismo: pró-fármaco (cinases intracelulares fosforilam o fármaco)
  • Excreção: renal
• Indicações (rotuladas):
  • Leucemia de células cabeludas
  • LMA
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Distúrbios GI
  • Hepatotoxicidade
  • Malignidade secundária
  • Infeções oportunistas
  • Síndrome de lise tumoral
  • Toxicidade renal
  • Neurotoxicidade
• Precauções: ajuste da dose em insuficiência renal e hepática
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade à cladribina
  • Gravidez (teratogénica)
• Interações medicamentosas:
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Pentostatina

• 2′-desoxicoformicina
• Analógico do intermediário na reação da adenosina desaminase (ADA)
• Mecanismo de ação:
  • Inibe a ADA → adenosina não desaminada a inosina
  • Efeitos: ↑ adenosina intracelular e nucleótidos desoxiadenosina → bloqueiam a síntese de DNA
• Farmacodinâmica:
  • Absorção: administração via IV
  • Distribuição: cerca de 4% ligado a proteínas
  • Metabolismo e excreção: eliminados pelos rins
• Indicação: leucemia de células cabeludas
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Neurotoxicidade
  • Hepatotoxicidade
  • Toxicidade dermatológica (erupções cutâneas graves)
  • Toxicidade pulmonar
  • Toxicidade renal
  • Infeções agravantes
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade à pentostatina
  • Coadministração com fludarabina → toxicidade pulmonar grave
• Considerações sobre a gravidez: com base na ação do fármaco e em estudos com animais, pode causar danos fetais
• Interações medicamentosas:
  • Fludarabina: toxicidade pulmonar
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Comparação de análogos de purina

Hidroxiureia

• Também conhecida como hidroxicarbamida
• Análogo hidroxilado da ureia
• Usado para tratar tumores sólidos e doenças mieloproliferativas
• Mecanismo de ação:
  • Inibição da enzima ribonucleótido redutase (RR)
  • A RR medeia a conversão de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos (precursores de DNA)
  • ↓ Produção de desoxirribonucleótidos → ↓ Síntese de DNA e replicação do ciclo celular
  • Efeito citotóxico específico da fase S nas células
• Farmacocinética:
  • Absorção: administração oral, absorvida rapidamente
  • Distribuição: ampla distribuição (incluindo o cérebro)
  • Metabolismo: fígado (60%), trato GI
  • Excreção: renal
• Indicações (rotuladas):
  • LMC
  • Indicação não cancerígena: anemia falciforme
• Efeitos adversos:
  • Mielossupressão
  • Malignidade secundária
  • Toxicidade cutânea vasculítica (ulcerações e gangrena)
  • Toxicidade pulmonar
  • Anemia hemolítica
  • Macrocitose
  • Infeções bacterianas e virais
  • Mucosite, náusea
• Contraindicações:
  • Hipersensibilidade à hidroxiureia
  • Mielossupressão grave
  • Gravidez (potencialmente teratogénica)
• Interações medicamentosas:
  • Fármacos antirretrovirais (didanosina e estavudina): pancreatite, neuropatia periférica, hepatotoxicidade
  • Vacinas inativadas: ↓ eficácia das vacinas
  • Vacinas vivas: ↑ efeitos tóxicos das vacinas

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos